Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма

Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к новому производному пиридина или его фармакологически приемлемому сложному эфиру либо к фармакологически приемлемой соли указанного производного или сложного эфира, которое(ый,ая) обладает гипогликемическим действием или лечит и/или предотвращает нарушение углеводного или липидного обмена или проявление заболевания, опосредованного γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR)γ.

Настоящее изобретение относится также к терапевтическому средству и/или профилактическому средству для лечения или предотвращения сахарного диабета (в частности сахарного диабета II типа), гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, кахексии, псориаза, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гипертензии, панкреатита, синдрома поликистоза яичников, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гестационного сахарного диабета, воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии, метаболического синдрома и т.п., указанное средство обладает действием, улучшающим углеводный или липидный обмен, улучшающим инсулинорезистентность, противовоспалительным действием или действием ингибирования роста раковых клеток, причем указанное терапевтическое средство и/или профилактическое средство включает новое производное пиридина или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного производного или сложного эфира в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

В последние годы во всем мире возросло число пациентов с метаболическим синдромом, таким как сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия или атеросклеротическое заболевание, вследствие таких причин, как изменения стилей жизни. У пациентов с метаболическим синдромом в несколько раз повышен риск заболевания коронарной артерии, инфаркта головного мозга и внутримозгового кровоизлияния, и такие пациенты дополнительно подвержены хроническим осложнениям, таким как нефропатия, заболевание нервной системы и ретинопатия. Увеличение числа пациентов с осложнениями стало главной причиной возрастания расходов на медицину (Непатентный документ 1).

Недавние исследования показали, что лиганды, действующие на PPARγ, могут применяться для предотвращения или положительной динамики патологии, называемой метаболическим синдромом, такой как сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия, атеросклеротическое заболевание или инсулинорезистентность (Непатентный документ 2). Лиганды, действующие на PPARγ, ингибируют продуцирование воспалительных цитокинов (Непатентные документы 3 и 4) и вызывают апоптоз для ингибирования роста раковых клеток (Непатентный документ 5). Следовательно, лиганды также могут применяться для предотвращения или облегчения воспалительного заболевания или рака. Конкретные примеры лигандов, активирующих PPARγ, включают пиоглитазон (Непатентный документ 6) и росиглитазон (Непатентный документ 7), относящиеся к группе тиазолидиндионовых лекарственных средств и уже применяемые в медицине для лечения сахарного диабета II типа. Указанные тиазолидиндионовые лекарственные средства обладают побочными действиями, такими как задержка жидкости в организме, повышение массы тела и повышенные риски болезни сердца. Следовательно, было желательно разработать более безопасные фармацевтические препараты (Патентный документ 1). В настоящее время проводятся исследования и разрабатываются фармацевтические препараты для предотвращения или облегчения инсулинорезистентности, заболеваний, вызванных воспалением и т.п., или метаболического синдрома посредством изыскания лигандов, активирующих или ингибирующих PPARα, PPARγ или PPARδ (Непатентный документ 8).

В Патентном документе 2 описываются соединения, содержащие алкоксигруппу, (замещенную) феноксигруппу, пиридилоксигруппу и т.п., присоединенную в 6-положение бензимидазольной группы, в качестве производных, обладающих таким же «скелетом», что и соединения настоящего изобретения, и описывается применение указанных соединений в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета, гипергликемии и т.п. Однако в примерах синтеза указанного документа единственная пиридилоксигруппа в положении 6 бензимидазольной группы представляет собой незамещенную 3-пиридилоксигруппу. С другой стороны, в соединениях согласно настоящему изобретению пиридилоксигруппа, содержащая от 1 до 3 заместителей, присоединена в положение 6 бензимидазольной группы.

Патентный документ 1: WO 2004/014308.

Патентный документ 2: WO 2008/126732.

Непатентный документ 1: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56 (2004).

Непатентный документ 2: Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435 (2002).

Непатентный документ 3: Nature, 391, 79-82 (1998).

Непатентный документ 4: Nature, 391, 82-86 (1998).

Непатентный документ 5: Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405 (2000).

Непатентный документ 6: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 39, 1440-1445 (1991).

Непатентный документ 7: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184 (1994).

Непатентный документ 8: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 38, 71-80 (2003).

Описание изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования для разработки терапевтических средств и/или профилактических средств для лечения и/или предотвращения нарушений углеводного или липидного обмена или заболеваний, которые опосредуются γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом. Таким образом, авторы настоящего изобретения установили, что производные пиридина специфической химической структуры обладают превосходным гипогликемическим действием или обладают действием, улучшающим углеводный или липидный обмен, действием, улучшающим инсулинорезистентность, или действием, улучшающим так называемый метаболический синдром, например вызывают положительную динамику при артериосклерозе, гипертензии, сердечно-сосудистом расстройстве или осложнениях, вызванных указанными заболеваниями, либо при патологиях, вызванных различными воспалениями. Авторами настоящего изобретения также установлено, что данные соединения являются лигандами, воздействующими на γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) γ, и, следовательно, обладают ингибиторным действием на рост раковых клеток. Эти выводы легли в основу настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение предоставляет новые производные пиридина или их фармакологически приемлемые сложные эфиры либо фармакологически приемлемые соли указанных производных или сложных эфиров, которые применимы в качестве терапевтических средств или профилактических средств для лечения или предотвращения метаболического синдрома, в частности таких заболеваний, как сахарный диабет (в частности, сахарный диабет II типа), гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (IGT), инсулинорезистентности, нарушения нормального условия содержания глюкозы натощак (IFG), гипертензии, жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия или заболевание нервной системы), артериосклероз, гестационный сахарный диабет (GDM) или синдром поликистоза яичников (PCOS), воспалительного заболевания (такого как остеоартрит, боль или воспалительный энтерит), акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания (такого как системная красная волчанка, хронический ревматизм, синдром Шёгрена, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, хронический лимфоматозный тиреоидит (тиреоидит Хашимото), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, идиопатическая болезнь Аддисона, мужское бесплодие, синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, злокачественная миастения, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, болезнь Бехчета или синдром CREST), панкреатита, кахексии, рака (такого как рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак печени), лейкоза, саркомы (такой как липосаркома), остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии, синдром сухого глаза и т.п.

Установлено также, что преимущественно данные соединения являются высоко безопасными.

Средства решения указанных проблем

Настоящее изобретение относится к

(1) Соединению, представленному общей формулой (I):

[формула 1]

[где

R представляет собой пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А,

группа заместителей A представляет собой группу, включающую атом галогена, C₁-C₆ алкильную группу и C₁-C₆ алкоксигруппу, и Me представляет собой метильную группу]

или его фармакологически приемлемому сложному эфиру либо к фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира.

Предпочтительными являются следующие варианты осуществления изобретения:

(2) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1), где группа заместителей А представляет собой группу, включающую атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу;

(3) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 2-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(4) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 2-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(5) Соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно (1) или (2), где R представляет собой 4-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А;

(6) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемый сложный эфир указанного соединения либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира;

(7) Соединение, которое представляет собой:

3-({6-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-{{6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемая соль указанного соединения;

(8) 3-({6-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил}окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(6-метокси-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,5-дихлорпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(3,6-дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил|метокси)бензойная кислота,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота или

3-({6-[(5-этилпиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(9) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-{{6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемый сложный эфир указанного соединения либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира;

(10) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

или фармакологически приемлемую соль указанного соединения;

(11) Соединение, которое представляет собой

3-({6-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5,6-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(3-этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({1-метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту,

3-({6-[(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту или

3-({6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойную кислоту;

(12) 3-({6-[(3-Этилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(13) 3-({6-[(5,6-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(14) 3-({6-[(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(15) 3-({6-[(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(16) 3-({6-[(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(17) 3-({6-[(3-Фтор-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(18) 3-({6-[(3,5-Диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(19) 3-({6-[(5-Этил-3-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(20) 3-({6-[(3-Этил-5-метилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(21) 3-({6-[(3,6-Дифторпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(22) 3-({6-[(4-Метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)окси]-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(23) 3-({1-Метил-6-[(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(24) 3-({6-[(2-Метоксипиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(25) 3-({6-[(2-Метокси-6-метилпиридин-4-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(26) 3-({6-[(6-Метоксипиридин-3-ил)окси]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота;

(27) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира по любому из п.п. (1)-(26) в качестве активного ингредиента;

(28) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для снижения содержания глюкозы в крови;

(29) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета;

(30) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета II типа;

(31) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(32) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для улучшения углеводного или липидного обмена, для улучшения инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток;

(33) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного метаболическим синдромом;

(34) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, которое опосредуется γ-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(35) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция активирует γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) γ и улучшает инсулинорезистентность, для лечения, облегчения или ослабления симптомов;

(36) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального содержания глюкозы в крови натощак, гипертензии, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичника;

(37) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии;

(38) Фармацевтическая композиция согласно (27), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, рака, лейкоза, саркомы или синдрома сухого глаза;

(39) Активатор/модулятор γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, включающий в себя соединение или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемую соль указанного соединения или сложного эфира по любому из п.п. (1)-(26) в качестве активного ингредиента;

(40) Применение соединения или фармакологически приемлемой соли согласно любому из п.п.(1)-(26) для производства фармацевтической композиции;

(41) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для снижения уровня содержания в крови глюкозы;

(42) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета;

(43) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета II типа;

(44) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(45) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для улучшения углеводного или липидного обмена, для улучшения инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток;

(46) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного метаболическим синдромом;

(47) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушения нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, гипертензии, жировой инфильтрации печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичника;

(48) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии;

(49) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, заболевания коронарной артерии, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, лейкоза, саркомы или синдрома сухого глаза;

(50) Применение согласно (40), где фармацевтическая композиция представляет собой активатор/модулятор γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ;

(51) Способ снижения содержания в крови глюкозы, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из пунктов с (1) по (26);

(52) Способ активации γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)- (26);

(53) Способ улучшения углеводного или липидного обмена, улучшения инсулинорезистентности, ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)-(26);

(54) Способ лечения и/или предотвращения заболевания, включающий введение теплокровному животному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемого сложного эфира либо фармакологически приемлемой соли указанного соединения или сложного эфира согласно любому из п.п. (1)-(26);

(55) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой сахарный диабет;

(56) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой сахарный диабет II типа;

(57) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой заболевание, вызванное метаболическим синдромом;

(58) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой гипергликемию, гиперлипидемию, ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, нарушение нормального уровня содержания глюкозы в крови натощак, гипертензию, жировую инфильтрацию печени, неалкогольный стеатогепатит, диабетические осложнения, артериосклероз, атеросклероз, гестационный сахарный диабет или синдром поликистоза яичника;

(59) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой воспалительное заболевание, рак, остеопороз, инволюционный остеопороз, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера или гиперурикемию;

(60) Способ согласно (54), где заболевание представляет собой акне, солнечный ожог, псориаз, экзему, аллергическое заболевание, астму, пептическую язву, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, заболевание коронарной артерии, артериосклероз, атеросклероз, диабетическую ратинопатию, диабетическую макулопатию, макулярный отек, диабетическую нефропатию, ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярное расстройство, расстройство периферического кровообращения, аутоиммунное заболевание, панкреатит, кахексию, лейкоз, саркому или синдром сухого глаза;

(61) Способ согласно любому из п.п. (51)-(60), где теплокровным животным является человек.

Термин «атом галогена» в настоящем изобретении относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

Термин «С₁-С₆ алкильная группа» в настоящем изобретении относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, с-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу и гексильную группу. Указанная группа предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу.

Термин «С₁-С₆ алкоксигруппа» в настоящем изобретении относится к группе, в которой упомянутая выше «С₁-С₆ алкильная группа» соединена с атомом кислорода и которая представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изобутоксигруппу, изопентилоксигруппу и гексилоксигруппу. Указанная группа предпочтительно представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу.

«Группа заместителей А» в настоящем изобретении представляет собой группу, включающую упомянутый выше «атом галогена», упомянутую выше «С₁-С₆ алкильную группу» и упомянутую выше С₁-С₆ алкоксигруппу», и предпочтительно включает атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

Термин «пиридильная группа, замещенная 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей А», в настоящем изобретении относится к 2-пиридильной группе, 3-пиридильной группе или 4-пиридильной группе, замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из упомянутой выше «группы заместителей А», и предпочтительно означает 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

В настоящем изобретении R предпочтительно представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу и метоксигруппу.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению включает все изомеры (такие как кето-енольный изомер, диастереомер, оптический изомер, ротамер и т.д.).

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению имеет различные изомеры ввиду наличия в молекуле асимметрического(их) атома(ов) углерода. Указанные изомеры и смеси указанных изомеров согласно настоящему изобретению представлены единой формулой, в частности общей формулой (I). Соответственно, настоящее изобретение включает все указанные изомеры и смеси указанных изомеров в произвольных соотношениях.

Упомянутые выше стереоизомеры могут быть получены синтезом соединения согласно настоящему изобретению с использованием оптически активного исходного соединения или с использованием асимметрического синтеза или методики введения асимметрии либо выделением синтезированного соединения согласно настоящему изобретению стандартным методом оптического разделения или выделения, если нужно.

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемый сложный эфир либо фармакологически приемлемая соль указанного соединения или сложного эфира согласно настоящему изобретению может содержать необычные доли атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые образуют такие соединения. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (²H), тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) и углерод-14 (¹⁴С). Описанные выше соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Меченные радиоактивными изотопами соединения могут применяться в качестве терапевтических или профилактических средств, реагентов для исследований, таких как реагенты для биологических исследований, и диагностических аге