Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение

Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям - замещенным 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионам, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым A_2A рецепторам, к их применению в качестве лекарственного начала и средства (адъюванта) для фармацевтических композиций, лекарственных средств и к способам лечения заболеваний центральной нервной системы, онкологических, вирусных и бактериальных заболеваний и воспалительных процессов.

A_2A рецепторы являются одним из 4-х подтипов (A₁, A_2A, A_2B и А₃) аденозиновых рецепторов. A₁ рецептор ингибирует аденилатциклазу, а также активирует или ингибирует (в зависимости от типа клеток) фосфоинозитидный обмен. Кроме того, при участии G-белков этот рецептор активирует К-каналы и ингибирует Са-каналы. А₂ рецептор стимулирует аденилатциклазу. Оба типа рецептора имеют семь трансмембранных доменов и гомологичны другим мембранным рецепторам, сопряженным с G-белками. Аденозин связывается также с внутриклеточным участком на каталитической субъединице аденилатциклазы, вызывая ее ингибирование. Аденозиновые рецепторы локализованы в разных типах тканей и участвуют в регуляции целого ряда биологических процессов. Активация A₁ и А₃ рецепторов вызывает снижение уровня цАМФ [Jockers R., Linder M.E., Hoehnegger M. J. Biol. Chem. 1994, 269, 32077. Palmer T.M., Gettys T.W., Stiles G.L. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16895.], а активация A_2A и A_2B рецепторов приводит к его увеличению уровня цАМФ [Kull В., Svenningsson Р., Fredholm B.B. Mol. Pharmacol. 20006 58, 771. Bruns R.F., Lu G.H., Pugsley T.A. Mol. Pharmacol. 1986, 29, 331.]. Кроме того, стимулирование A₁ рецепторов вызывает активацию калиевых и дезактивацию кальциевых каналов [Iredale P.A., Alexander S.P.H., Hill S.J. Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 1252. Bunemann M., Pott L. J. Physiol. 1995, 482, 81.], а стимулирование A_2A рецепторов приводит к ингибированию функциональной активности D₂ дофаминовых рецепторов, что имеет важное значение в развитии неврологических и психических заболеваний [Fuxe К., Ferre S., Zoli M., Agnati L.F. Brain Res. Rev. 1998, 26, 258. Franco R., Ferre S., Agnati L., Torvinen M., Gines S., Hillion J. Neuropsychoparmacol, 2000, 23, S50.].

Лиганды аденозиновых рецепторов находят широкое применение в фармакологии и медицине. Большое количество научных работ и патентов посвящено исследованиям по использованию антагонистов A_2A рецепторов в качестве лекарственных кандидатов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Паркинсона [Pinna A. Novel investigational adenosine A_2A receptor antagonists for Parkinson's disease. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2009, 18(11), 1619-1631).];

различного рода депрессий [El Yacoubi M, Costentin J, Vaugeois JM (December 2003). "Adenosine A2A receptors and depression". Neurology 61 (11 Suppi 6): S82-7. PMID 14663017. http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14663017; Kaster MP, Rosa АО, Rosso MM, Goulart EC, Santos AR, Rodrigues AL (January 2004). "Adenosine administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence for the involvement of Al and A2A receptors". Neuroscience Letters 355 (1-2): 21-4. doi:10.1016/j.neulet.2003.10.040. PMID 14729225. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304394003012345; Lobato KR, Binfare RW, Budni J, Rosa АО, Santos AR, Rodrigues AL (May 2008). "Involvement of the adenosine Al and A2A receptors in the antidepressant-like effect of zinc in the forced swimming test". Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (4): 994-9. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.01.012. PMID 18289757.],

когнитивных расстройств [Takahashi RN, Pamplona FA, Prediger RD (2008). "Adenosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies". Frontiers in Bioscience: a Journal and Virtual Library 13 (13): 2614-32. doi:10.2741/2870. PMID 17981738. http://www.bioscience.org/2008/v13/af/2870/fulltext.htm.]

и воспалительных процессов [Sullivan GW (November 2003). "Adenosine A2A receptor agonists as anti-inflammatory agents". Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000) 4 (II): 1313-9. PMID 14758770; Lappas CM, Sullivan GW, Linden J (July 2005). "Adenosine A2A agonists in development for the treatment of inflammation". Expert Opinion on Investigational Drugs 14 (7): 797-806. doi:10.1517/13543784.14.7.797. PMID 16022569.].

Сравнительно недавно было показано, что аденозин, который накапливается вблизи опухолевой ткани [BIay J., White Т. D., Oskin D. W. The Extracellular Fluid of Solid Carcinomas Contains immunosuppressive Concentrations of Adenosine. Cancer Research, (1997) 57, 2602-2605.], существенно подавляет способность активированных Т-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров связываться с опухолевыми клетками и убивать их [Hoskin D. W, Reynolds Т., Blay J. 2-Chloroadenosine inhibits the MHC unrestricted cytolytic activity of anti-CD₃-activated killer cells: evidence for the involvement of a non-A₁/A₂ cell-surface adenosine receptor. Cell Immunol. (1994) 159: 85-93. Hoskin D. W., Reynolds Т., Blay, J. Adenosine as a possible inhibitor of killer T-cell activation in the microenvironment of solid tumours. Int. J. Cancer, (1994) 59: 854-855.]. Было показано, что гипоксия, развивающаяся в условиях твердых опухолей, инициирует образование повышенных концентраций аденозина вблизи опухолевой ткани. Аденозин, связываясь с аденозиновыми рецепторами типа A_2A, находящимися на клеточной мембране лимфоцитов, передает аденозиновый сигнал внутрь клеток путем активации внутриклеточной аккумуляции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, в свою очередь, и снижает способность лимфоцитов атаковать опухолевую ткань [Sitkovsky М. V, Kjaergaard J, Lukashev D, Ohta A. Hypoxia-Adenosinergic Immunosuppression:Tumor Protection by Т Regulatory Cells and CancerousTissue Hypoxia. din Cancer Res (2008) 14(19), 5947-5952.]. На основании этих наблюдений [Ohta A., Gorelik E., Simon J., Prasad S. J, Ronchese F., Lukashev D., Wong М. K. K., Huang X., Caldwell S., Liu K., Patrick Smith P., Chen J.-F., Jackson E. K, Apasov S., Abrams S., Sitkovsky М. A_2A adenosine receptor protects tumors from antitumor Т cells. Proc Nati Acad Sci, USA (2006), 103, 13132-13137. Lukashev D., Sitkovsky М., Ohta A.. From "Hellstrom Paradox" to anti-adenosinergic cancer immunotherapy. Purinergic Signalling (2007) 3, 129-134], предложен инновационный подход к усилению эффективности противоканцерных вакцин с помощью адъюванта, являющегося ингибитором A_2A аденозинового рецептора [Ohta A., Sitkovsky М. METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES, WO 2008/147482, 04.12.2008].

Описано и запатентовано большое количество антагонистов A_2A рецепторов, в том числе клинические кандидаты:

- SCH58261: 2-(2-furanyl)-7-(2-phenylethyl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amine;

- Biogen-34: 5-[4-[[5-chlorol-l-methyl-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-4-yl]methyl]-1-piperazinyl]-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-α][1,3,5]triazin-7-amine;

- Ver-6623: 2-isopropyl-4-(thiazol-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine;

- MSX-2: 3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-8-(m-methoxystyryl)-1-propargylxanthine;

- KW-6002: (E)1,3-diethyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methylxanthine;

- DMPX: 3,7-dimethyl-l-propargylxanthine,

для которых подробно изучены фармакологические профайлы на крысах и проведены сравнения A_2A рецепторной активности и селективности к другим аденозиновым рецепторам.

SCH58261	Biogen-34	Ver-6623
DMPX	KW-6002	DMPX

Поиск высокоэффективных и селективных антагонистов A_2A рецепторов является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения заболеваний ЦНС, в частности, болезни Паркинсона, онкологических заболеваний и воспалительных процессов. В этой связи актуальным является разработка новых действующих веществ - антагонистов A_2A рецепторов, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а также способов их получения и применения.

Ниже приведены термины, которые использованы в описании этого изобретения. «Адъювант» (adjuvant) - вещество или комплекс веществ, используемое для усиления иммунного ответа или усиливающее действие лекарственных средств. «Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы. «Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или , , , где и независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или и вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через и 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или где и независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или и вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через и 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или , , аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкинил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или где и независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или и вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через и 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.

«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Аминогруппа» означает замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы», и значение которых определено в данном разделе, например, амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию вещества (соединения) или его соли с водой.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, или где и представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель в котором может быть ацил или ароил, а значение определено выше, или «заместителями циклической системы» являются или в которых и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через и 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного происхождения (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего), обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лиганды» представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, томицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, Интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумасшествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

«Психотические заболевания» - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.

«Рецепторы» представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Предметом данного изобретения являются замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы общей формулы 1, а также их фармацевтически приемлемые соли

где Ar представляет собой 2,5-диметоксифенил; 4-изобутокси-3-метоксифенил; 3-феноксифенил, замещенный пирролидинилом, морфолинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, С₁-С₅алкоксигруппой, аминогруппой, возможно замещенной моно- или ди -С₁-С₅алкилом; 3-метилтиофен-2-ил; пиразол-4-ил, замещенный С₁-С₅алкилом; 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил, возможно замещенный С₁-С₅алкоксикарбонилом, карбамоилом, который возможно замещен моно- или ди -С₁-С₅алкилом, или карбонил-пиперазином, необязательно замещенным С₁-С₅алкилом.

Согласно данному изобретению более предпочтительными соединениями являются:

8-[(Е)-2-(2,5-диметоксифенил)-винил]-1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.1,

8-[(Е)-2-(4-изобутокси-3-метоксифенил)-винил]-1.3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.2,

8-[(Е)-2-(3-метилтиофен-2-ил)-винил]-1.3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.4,

8-[(Е)-2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)-винил]-1.3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.5,

6-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир формулы 1.6,

6-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты метиламид формулы 1.7,

6-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты диметиламид формулы 1.8,

6-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты диэтиламид формулы 1.9,

1,3-диэтил-7-метил-8-{(Е)-2-[2-(пиперазин-1-карбонил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил-винил}-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.10,

1,3-диэтил-7-метил-8-{(Е)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил-винил}-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.11,

8-{(Е)-2-[3-(4-диметиламинофенокси)фенил]-винил}-1.3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.12,

8-{(Е)-2-[3-(4-диметиламинофенокси)фенил]-винил}-1.3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.13,

8-{(Е)-2-[3-(4-пирролидин-1-илфенокси)фенил]-винил}-1.3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.14,

8-{(Е)-2-[3-(4-пиперидин-1-илфенокси)фенил]-винил}-1.3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион формулы 1.15,

8-{