Магнитные наночастицы для применения при гипертермии, их приготовление и применение в магнитных системах для фармакологического использования

Магнитные наночастицы для применения при гипертермии, их приготовление и применение в магнитных системах для фармакологического использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области нанометровых частиц, в особенности к оксидам металлов, обладающим магнитными свойствами, и их применению в области фармакологии.

Предшествующий уровень техники

Наночастицы являются объектами, имеющими диаметр ниже 300 нм. В последние годы отмечается значительный интерес научного и технологического сообщества к особым физико-химическим свойствам данных материалов.

В частности, магнитные наночастицы имеют потенциальную область применения в диагностическом секторе в качестве контрастной среды в методиках создания изображения (магнитный резонанс), в методиках магнитной локализации, и главным образом, в особой терапевтической области гипертермии, опосредованной магнитными полями.

Главная особенность этих материалов по существу включает четыре элемента:

- состав центрального ядра частиц (которое должно включать материалы, обладающие магнитными характеристиками);

- размер магнитного центрального ядра (который составляет порядка десятков нанометров или меньше);

- стабильность физиологического окружения;

- биосовместимость.

Действительная полезность магнитных наночастиц, в окончательном анализе, связана с их способностью повышать температуру среды, в которой они заключены, при взаимодействии с внешними электромагнитными полями.

Во многих патентах обсуждаются магнитные наночастицы, покрытые биосовместимыми материалами до получения композитных частиц, имеющих диаметр в диапазоне между 5 и 500 нм, которые могут образовывать стабильные суспензии в водной системе (см. патент US 5427767, Kresse; патент US 2541039, Lesniak; патент US 6541039, Lesniak).

Особое внимание было направлено на способы получения оксидов металлов, образующих сердцевину частиц, и все они фокусировались на получении оксидов железа (см. патент US 4677027, Porath; патент US 5160725, Pilgrim; патент US 4329241, Massart; патент US 4101435, Hasegswa).

Во всех цитированных патентах, даже если в некоторых случаях, в целом, упоминаются «оксиды металлов» или «оксиды железа с добавлением других элементов металлов», изложенные примеры конкретно относятся только к оксидам железа в их различных формах, и не приводятся случаи гипертермического эффекта, связанного с другими видами оксидов металлов.

В целом, эти наночастицы из оксидов обладают низкой гипертермической эффективностью и, таким образом, для получения терапевтического результата требуется введение большого их количества.

Далее имеется широкая серия патентов, относящихся к способам получения различных видов покрытий, стабилизаторов и защиты для магнитных частиц посредством различных методов (см. патент US 4452773, Homola; патент US 6576221, Kresse; патент US 4452773, Molday; патент US 4827945, Groman; патент US 5545395, Toumier; ЕР 0272091, Eley).

Описаны серии различных методик для производства полимерных наночастиц, включающих внутри фармакологически активные продукты; эти методики можно разделить на четыре класса:

a) Методики улавливания лекарства в полимерах, нерастворимых в воде и растворимых в растворителях, смешиваемых с водой.

b) Методики коацервации (водорастворимого) лекарства с белками или полимерами, растворимыми в воде, с последующим образованием наночастиц путем разбавления растворителями, в которых белки или полимеры не растворяются, стабилизацией структуры наночастиц подходящими связующими агентами и удалением «осаждающего» агента.

c) Методики включения (водорастворимого или нерастворимого в воде) лекарства путем эмульгирования в присутствии поверхностных агентов, приводящего к образованию микрометровых частиц, с последующим удалением растворителя для уменьшения размера частиц до нанометровых уровней.

d) Методики включения (водорастворимого или нерастворимого в воде) лекарства путем эмульгирования в присутствии белков, приводящего к образованию микрометровых частиц, с последующим удалением растворителя для уменьшения размера частиц до нанометровых уровней.

Можно отметить, что описание такого большого числа способов, каждый из которых обладает своими специфическими вариантами, уже указывает на трудности в получении необходимого продукта, имеющего размер, пригодный для применения (обычно в диапазоне между 100 и 300 нм), с ограниченным распределением по размеру и способностью оставаться стабильным в физиологическом окружении.

Учитывая рассмотренные методики, можно отметить следующие проблемы:

- Методики улавливания для «активной субстанции» в полимерах, нерастворимых в воде и растворимых в подходящих органических растворителях, ведут к «простому» образованию наночастиц, размер которых определяется главным образом концентрацией полимера и лекарства и отношением разбавления растворитель/вода. Главная проблема состоит в том, что нанометровые частицы, полученные таким образом, стабильны в воде, но нестабильны уже в физиологическом растворе, и таким образом, их применение в биомедицинской области мало приемлемо.

- Методики коацервации (водорастворимого) лекарства с белками, растворимыми в воде, с последующим образованием наночастиц путем разведения растворителями, стабилизацией структуры наночастиц подходящими связующими агентами и удалением «осаждающего» растворителя определенно не применимы для продуктов, нерастворимых в воде. С другой стороны, преимущество применения систем наночастиц уменьшается для продуктов, уже растворимых в водной среде, поскольку эти активные вещества могут также напрямую применяться с эффектами, похожими на те, что получены с системой наночастиц.

- Методики эмульгирования в присутствии поверхностных агентов всегда представляют проблему системы эмульгирования, которая плохо сочетается со способностью образовывать достаточно малые мицеллы, обладающие совместимостью с организмом человека при применяемых концентрациях.

- Методики включения (водорастворимого или нерастворимого в воде) лекарства путем эмульгирования в присутствии белков представляют значительные технические трудности в том, что касается применения продуктивных типов. Эмульгирование в этих случаях очень затруднительно, что вынуждает использовать сложные методики, обладающие низкой промышленной производительностью, являющиеся очень дорогостоящими (например, методики эмульгирования под высоким давлением).

В свете вышеизложенного очевидна необходимость наночастиц магнитных оксидов, обладающих высокой гипертермической эффективностью, и способов включения для магнитных систем, и фармакологических принципов, ведущих к приготовлению магнитных систем, эффективных с гипертермической и фармакологической точки зрения, и в то же время стабильных и биологически совместимых.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. является диаграммой, на которой сравнивается гипертермическая эффективность функционализированной частицы и соответствующей окончательной магнитной системой, в которой указанная эффективность выражена как ΔT в °С.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к магнитным нанометровым частицам оксида металла и к магнитным системам, состоящим из: указанных магнитных нанометровых частиц, функционализированных бифункциональными соединениями, полимера, возможно содержащего фармакологически активную молекулу, и, если указанный полимер нерастворим в воде, из внешнего защитного слоя поверхностных агентов; и к их применению в гипертермическом лечении.

Подробное раскрытие изобретения

Данное изобретение позволяет преодолеть вышеупомянутые проблемы благодаря магнитной системе, включающей: магнитные нанометровые частицы, функционализированные бифункциональными соединениями, полимер, возможно содержащий фармакологически активную молекулу, и, если указанный полимер нерастворим в воде, внешний защитный слой поверхностных агентов.

Вышеуказанная фармакологически активная молекула, если она присутствует, может быть соединена с полимером или диспергирована в нем.

Нанометровые частицы в соответствии с изобретением являются шпинелями и оксидами типа, в котором M^II=Fe, Со, Ni, Zn, Mn; M^III=Fe, Cr в нанометровой форме.

Среди вышеупомянутых шпинелей было неожиданно установлено, что феррит кобальта обладает высокой гипертермической эффективностью.

Среди других шпинелей и оксидов железа неожиданно было открыто, что магнетит и маггемит контролируемого размера, приготовленные в соответствии со способами, описанными в данном изобретении, обладают лучшей гипертермической эффективностью, чем подобные продукты, описанные в литературе.

Под бифункциональными соединениями в соответствии с изобретением подразумеваются: тиолы, карбоновые кислоты, гидроксамовые кислоты, фосфорные кислоты, их эфиры и соли, имеющие алифатическую цепь, несущую вторую функциональную группу на концевом положении (обозначенном ω).

Более конкретно, бифункциональными соединениями являются соединения с общей формулой:

R₁-(CH₂)_n-R₂,

в которой:

n является целым числом в диапазоне между 2 и 20;

R₁ выбран из: CONHOH, CONHOR, РО(ОН)₂, PO(OH)(OR), СООН, COOR, SH, SR;

R₂ является внешней группой и выбран из: ОН, NH₂, СООН, COOR;

R является алкильной группой или щелочным металлом.

Среди щелочных металлов предпочтительными являются K, Na или Li, при этом среди алкильных групп предпочтительным является C_1-6алкил, более конкретно этил.

Особо предпочтительным среди вышеуказанных бифункциональных групп является этил-12-(гидроксиамино)-12-оксододеканоат.

Полимеры, составляющие магнитную систему, могут быть водорастворимыми полимерами или нерастворимыми в воде полимерами, стабилизированными поверхностными агентами.

Водорастворимыми полимерами в соответствии с изобретением являются, например, полиэлектролиты, полипептиды и водорастворимые белки; предпочтительными являются водорастворимые полимеры, выбранные из блок-сополимеров, модифицированных полиэтиленгликолей, модифицированных полисахаридов, фосфолипидов, полиаминамидов, глобулярных белков. Нерастворимыми в воде полимерами являются, например, выбранные из: полиэфиров, полиамидов, полиангидридов, полиортоэфиров, пептидов, полиаминамидов; или нерастворимых органических молекул, например, таких как холестерин; предпочтительными являются полиэфиры и холестерин.

Поверхностными агентами в соответствии с данным изобретением могут быть: полиэлектролиты, полипептиды и водорастворимые белки; блок-сополимеры, модифицированные полиэтиленгликоли, модифицированные полисахариды, фосфолипиды, полиаминамиды, глобулярные белки; предпочтительными являются белки сыворотки человека и плюроники блок-сополимеры.

Полимеры являются известными, или могут быть легко получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, например, полиприсоединением первичных моноаминов или вторичных диаминов с бис-акриламидами, при комнатной температуре в течение времени, включающего от нескольких часов до нескольких суток, например, так как сообщалось в Macromolecular Rapid Communication, 2002, 23, №5/6, р.332-355.

Примерами полимеров, как водорастворимых, так и поверхностных агентов, в соответствии с изобретением являются:

где n включает между 3-300, предпочтительно между 10-100.

Фармакологически активные молекулы в соответствии с изобретением являются биологически активными молекулами, обычно используемыми в различных видах лечения, например противоопухолевыми агентами (такими как антрациклин), антимикробными агентами, противовоспалительными агентами, иммуномодуляторами, молекулами, действующими на центральную нервную систему и т.д., или молекулами, способными маркировать клетки так, чтобы позволять проводить их идентификацию обычными средствами диагностического детектирования (например, флуоресцентными красителями).

Способы приготовления магнитных систем, описанных в данном изобретении, являются крайне гибкими.

Далее, благодаря способности контроля их размера, и, следовательно, их гипертермических свойств, магнитные наночастицы в соответствии с данным изобретением особенно пригодны для приготовления биосовместимых магнитных систем, содержащих наночастицы, которые являются крайне гибкими и активными даже при низких концентрациях магнитных наночастиц.

Это определенно является преимуществом во всех возможных биомедицинских применениях. В случае когда магнитные системы основаны на гидрофильных полимерах, применяемых в качестве сурфактантных агентов, известно, что требуется использовать количества сурфактанта более 300% по сравнению с фармакологически активным продуктом; при применении наночастиц в соответствии с данным изобретением количество сурфактаната, как известно, имеющего плохую биосовместимость, может быть значительно снижено.

Что касается, в особенности, феррита кобальта, было неожиданно установлено, что при эквивалентном размере он обладает гипертермической эффективностью примерно на один порядок величины больше, чем оксиды железа; более того, в противоположность тому, что наблюдалось для оксидов железа, описанных в литературе, гипертермические свойства физически иммобилизованных наночастиц феррита кобальта не изменялись по отношению к материалу, диспергированному в жидком матриксе. Это делает их более эффективными в тех случаях, когда экстрацеллюлярный матрикс или цитозольный матрикс представляет препятствие для их вращения.

При облучении электромагнитными волнами с частотой в диапазоне между 10 и 1000 кГц, предпочтительно между 50 и 500 кГц, наночастицы феррита кобальта проявляют значительно лучшее гипертермическое поведение по сравнению с оксидами железа, имеющими эквивалентный размер наночастиц (также с добавлением примесей Со, Ni или других металлоэлементов). При вышеупомянутых частотах частицы магнетита и маггемита, приготовленные нами, также проявляли лучшие гипертермические эффективности, чем эквиваленты, описанные в литературе.

Магнитные наночастицы в соответствии с изобретением могут быть приготовлены с помощью известных процессов, таких, например, как полиоловый процесс, широко описанный в литературе, который, вкратце, состоит в применении высоко кипящего спирта, позволяющего работать при высоких температурах, и приводит к образованию частиц, которые приводят к образованию комплексов, таким образом предотвращая их рост.

Обычно необходимые металлические предшественники (предпочтительно ацетаты, карбонаты, сульфаты, оксалаты, хлориды) добавляют к известному объему спирта (например, диэтиленгликоля, ДЭГ). Раствор затем нагревают при перемешивании до завершения солюбилизации предшественников, возможно добавление воды в подходящем количестве для облегчения гидролиза предшественников, проводят нагревание в течение нескольких часов при температуре выше 150°С и затем оставляют остывать, таким образом получая стабильную суспензию монодисперсных наночастиц с ограниченным распределением по размеру.

Далее, поскольку гипертермический эффект феррита кобальта значительно более зависит от размера наночастиц, чем эффект, который наблюдается в новых способах синтеза магнетита или маггемита, было разработано обеспечение в воспроизводимой манере контроля размера наночастиц, и, соответственно, их гипертермического эффекта, что также является частью данного изобретения. Контроль размера также создает значительные преимущества в синтезе магнетита и маггемита, позволяя получать продукты, альтернативные ферриту кобальта, и более эффективные, чем их эквиваленты с точки зрения гипертермии.

Далее приводятся новые способы синтеза, способные обеспечить контроль размера (и таким образом, гипертермию) магнитных наночастиц, которые всегда получают в суспензии.

Непрерывный процесс

В этом случае процедуру проводят, как описано выше, для полиолового процесса, но синтез выполняют с добавлением (в количестве, эквимолярном реагентам) «праймера», состоящего из предварительно синтезированных наночастиц. При этом способе на конце реакции получают магнитные наночастицы, имеющие больший размер, чем те, которые вводились в начале синтеза.

На практике процедуру для первого приготовления проводят как для полиолового процесса; далее новую реакцию проводят в тех же самых условиях, как первую, со всеми исходными материалами в количествах, идентичных уже использованным, и с добавлением продукта, полученного в первой реакции. Полученные таким образом магнитные частицы (удвоенные и имеющие больший размер по сравнению с теми, которые были введены в начале синтеза) могут применяться вновь в качестве «праймера» для следующей реакции. Цикл может быть повторен неопределенное число раз до получения частиц с необходимым размером.

Полунепрерывный процесс замещения

На практике первый синтез выполняют в соответствии с полиоловым процессом, но в конце периода стационарного нагревания при 180°С продукт не охлаждают, но скорее сливают во флакон, имеющий двойной размер, в который все исходные материалы загружают в количествах, идентичных продукту, который уже прореагировал. Температуру вновь доводят до 180°С, поддерживают в течение 3 часов, а затем повторяют цикл различное число раз до получения продукта с необходимым размером.

Процесс выращивания

В этом случае синтез проводят в соответствии с вышеописанным полиоловым процессом, но период, в течение которого продукт поддерживают при температуре 180°С, продлевают на различное число часов. Таким образом, получают продукт, размеры которого зависят от времени поддержания температуры.

Далее магнитные наночастицы могут дополнительно быть приготовлены с помощью процесса, подобного вышеописанному полиоловому процессу, но с проведением нагревания исключительно в микроволновой печи, что позволяет значительно уменьшить время реакции, и проводить лучший контроль размера и морфологии.

Дополнительным преимуществом вышеописанных процессов является то, что с помощью этих методик приготовления стехиометрия наночастиц может быть модифицирована: например, маггемит может быть произведен из полученного магнетита, в соответствии с одним из предыдущих процессов, путем его окисления при контролируемой температуре в окисляющей уксусной среде, ускоряющей окислительный процесс, который может происходить естественным образом, но в течение более длительного времени. В этом случае контроль размера магнитных наночастиц выполняют в непрямой манере, контролируя размер предшественника магнетита в соответствии с одним из предварительно описанных способов.

Для наночастиц феррита кобальта, магнетита и маггемита, полученных в соответствии с описанным способом, контролируют размер частиц посредством ДСР (Malvern Zetasizer nano-S).

Полученные таким образом наночастицы имеют размер в диапазоне между 4 и 200 нм, предпочтительно между 10 и 70 нм.

Функционализацию наночастиц проводили в соответствии с известными способами, т.е. путем реакции бифункциональных производных, растворенных в этаноле, с наночастицами, как определено выше, чтобы покрыть их поверхность.

Процесс приготовления происходит путем реакции дисперсии наночастиц в органическом растворителе (например, этиленгликоле) с выбранным связующим агентом при перемешивании при сниженной температуре в течение нескольких часов. Продукт затем разделяют, как только возможно, экстракцией с определенными растворителями, или осаждают, например, ацетоном, центрифугируют, отделяют и, как только возможно, редиспергируют в подходящем растворителе.

Вышеупомянутые полимерные магнитные системы обладают различными характеристиками в зависимости от типа полимера, применяемого для их приготовления.

А именно, полимеры могут быть нерастворимыми или растворимыми в воде; и их применение в синтезе магнитных систем в соответствии с изобретением приведено далее.

Магнитные системы на основе нерастворимых в воде полимеров.

Они заключаются в магнитных наночастицах, функционализированных как указано выше, в комбинации с фармакологически активным агентом, встроенных в нерастворимый в воде полимер, как определено выше, в свою очередь стабилизированный поверхностными агентами, как определено выше.

Поверхностными агентами в соответствии с изобретением могут быть: полиэлектролиты, полипептиды и водорастворимые белки; предпочтительными являются поверхностные агенты, выбранные из блок-сополимеров, модифицированных полиэтиленгликолей, модифицированных полисахаридов, фосфолипидов, полиаминамидов, глобулярных белков. Процесс приготовления этих магнитных систем в соответствии с данным изобретением является непрерывным и одноэтапным процессом встраивания магнитных наночастиц в нерастворимый в воде полимерную матрицу и покрытия данной структуры подходящими поверхностными агентами.

Процедура подразумевает применение воды (в которой предварительно растворяют поверхностный агент) и органического растворителя, смешивающегося с ней (в степени, большей 10%), в которых предварительно солюбилизируют магнитные наночастицы, функционализированные, как описано выше, и полимерную матрицу. Две жидкости затем смешивают в подходящих условиях, чтобы получить самосборку компонентов, предварительно солюбилизированных в фазах, до образования магнитной системы контролируемого размера.

Встраивание лекарства в магнитную систему происходит на этапе сборки путем солюбилизации в воде или органическом растворителе. Таким образом, число фармакологически активных видов, которые можно ввести в магнитную систему, возрастает.

Данный способ позволяет получить конечный продукт с выходом в диапазоне между 90 и 99%; неожиданно гипертермическая эффективность магнитных систем, собранных таким образом, подобна той, что у исходных неорганических частиц.

Средний диаметр магнитных систем находится в диапазоне между 50 и 300 нм, а отношение между концентрацией возможно присутствующего лекарства и концентрацией магнитных частиц можно легко изменить во время сборки.

Тесная связь магнитных частиц и лекарства позволяет добиться контролируемого высвобождения лекарства за счет термического эффекта, индуцированного при взаимодействии магнитных наночастиц с внешним электромагнитным полем.

Таким образом, с одной стороны может быть получена магнитная гипертермия, а с другой стороны может быть получен синергетический эффект фармакологически активных видов.

Присутствие магнитных частиц в процентах, изменяющихся по отношению к лекарству, позволяет усилить гипертермический эффект, т.е. обеспечить строгий фармакологический эффект в наиболее показанной манере для специфической патологии, подлежащей лечению.

Полученные магнитные системы являются стабильными в среде физиологического раствора, и таким образом, обоснованно пригодными для лечебного применения.

Магнитные системы, основанные на водорастворимых полимерах.

Они состоят из магнитных наночастиц, функционализированных, как указано выше, возможно в комбинации с фармакологически активным агентом, встроенным в водорастворимый полимер или в поверхностный агент, как определено выше.

Процесс в соответствии с изобретением подразумевает органический растворитель, смешиваемый с водой в степени, большей 10%, в качестве «несущего» растворителя для магнитных частиц и лекарства. Органический растворитель выбирают из группы, включающей: ацетон, диэтиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, метилэтилкетон, диметилкарбонат, метанол, этанол, пропанол.

Процедура подразумевает применение воды (в которой предварительно растворен водорастворимый полимер) и жидкости, смешиваемой с водой (в степени, большей 10%), в которой предварительно солюбилизированы функционализированные магнитные наночастицы. Две жидкости затем смешивают в подходящих условиях так, чтобы получить самосборку компонентов, предварительно солюбилизированных на этапах, до образования магнитной системы контролируемого размера.

Встраивание лекарства в магнитную систему происходит на этапе сборки посредством солюбилизации в воде или в органическом растворителе. Таким образом, число фармакологически активных видов, которые можно встроить в магнитную систему, возрастает, а отношение между концентрацией лекарства и концентрацией магнитных частиц можно легко изменить.

Таким образом, могут быть получены магнитные системы, имеющие средний диаметр между 30 и 100 нм и очень строго ограниченное распределение по размеру (индекс полидисперсности PDI=0,10-0,15), в то время как с помощью способов, описанных в литературе (с более сложным и трудно масштабируемым способом), получают частицы с размером примерно 200 нм с более широким индексом полидисперсности (около 0,25). Данный способ позволяет получить конечный продукт с выходом в диапазоне между 80 и 98%, неожиданно гипертермическая эффективность магнитной системы, собранной таким образом, сходна с таковой у исходных неорганических частиц.

Полученные магнитные системы являются стабильными в среде физиологического раствора и, таким образом, обоснованно пригодны для лечебного применения.

Возможность получить такие малые магнитные системы, равномерно распределенные и стабильные в физиологической среде представляет значительное преимущество для возможного лечебного применения, поскольку частицы могут лучше распределяться в участках организма, подвергающихся лечению, более трудно выявляются и удаляются иммунной системой, и более легко встраиваются в целевые клетки (I.Brigger, С.Dubernet, P.Couvreur, Adv. Del. Rev., 2002, 54, 631. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis).

Общие данные по синтезированным наночастицам, функционализированным наночастицам и магнитным системам, как определено выше, установлены в Таблице 1, которая подразделена следующим образом:

Таблицы 1(a) и 1(b): магнитные частицы;

Таблица 1(c): функционализированные магнитные частицы;

Таблица 1(d): магнитные системы с полимерным покрытием.

В Таблице 2 представлен размер полученных частиц с процессами в соответствии с данным изобретением, в то время как в Таблице 3 представлен соответствующий гипертермический эффект.

Общие данные по функционализированным наночастицам представлены в Таблице 4, в которой указаны исходные продукты, типы функционализации и гипертермический эффект (выраженный в виде ΔT) предшественника и конечного продукта при одних и тех же условиях измерения.

Из Диаграммы 1 видно, что гипертермический эффект магнитной системы всегда подобен эффекту предшественника.

Кристаллическую структуру образцов идентифицировали посредством рентгеновской дифракции (XRD), записывая отражения в диапазоне 10-70° с диапазоном сканирования 0,05° (2Θ) в течение 5 сек на дифрактометре Philips X'pert Pro (Cu Ka излучение). Размер кристаллитов определяли по пикам дифракции с применением метода Шеррера.

Охарактеризованные таким образом образцы (нефункционализированные частицы, функционализированные частицы, конечные магнитные системы) подвергали анализу на гипертермию, для которого образцы диспергировали в различных средах, и анализировали на приборе для облучения осциллирующим магнитным полем Novastar 5W-5 Kw, обеспеченном Ameritherm. Анализы проводили в адиабатических условиях с электромагнитным полем 170 кГц с интенсивностью магнитного поля 21 кА/m², с применением в алюминиевом тигеле с емкостью 0,30 мл, полностью заполненном дисперсией образца в подходящем растворителе. Концентрация образца (выраженная в виде концентрации оксида металла) в диспергирующей среде находилась в диапазоне между 0,1% и 3%.

Исходную и конечную температуру дисперсии измеряли с помощью термокамеры FLIR E65.

Для лучшей иллюстрации изобретения приведены следующие примеры.

Пример 1

Приготовление нанометрового феррита кобальта в соответствии с известным процессом (полиоловый процесс).

Формула продукта: NFeCo31

Использованные реагенты:

Отношение Fe:Co=2:1

9,53 г Со(Ас)₂·4H₂O (23,7% Со в/в)

Со(II)=2,259 г=0,038 моль

21,42 г Fe(СН₃СОО)₃ (Паста Шеперда; конц.20% Fe в/в)

Fe(III)=4,284 г=0,077 моль

269,04 г ДЭГ

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным клапаном для возможной дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 110°С для этапа солюбилизации (время: 1 час). Далее температуру повышали до 180°С и систему оставляли под обратным холодильником в течение 3 часов. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию черной суспензии.

Пример 2

Приготовление нанометрового магнетита в соответствии с известным процессом (полиоловый процесс).

Формула продукта: Fe74

Реагенты:

Отношение Fe^III:Fe^II=2:1

21,42 г Fe(Ac)₂ раствора (7% Fe в/в)

Fe(II)=2,122 г=0,038 моль

21,42 г Fe(СН₃СОО)₃ (Паста Шеперда; конц. 20% Fe в/в)

Fe(III)=4,284 г=0,077 моль

269,04 г ДЭГ

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным двухходовой системой обратного оттока и дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 120°С для этапа солюбилизации и поддерживали в течение одного часа при данной температуре. Далее смесь нагревали до 180°С, поддерживая этап дистилляции. При достижении внутренней температуры 180°С систему оставляли под обратным холодильником в течение 3 часов. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию коричневой суспензии.

Пример 3

Приготовление нанометровой смешанной Fe^III, Fe^II, Ni шпинели в соответствии с известным процессом (полиоловый процесс).

Формула продукта: FeDoNi03

Спецификации реагентов:

Fe(СН₃СОО)₃ М.м.=232,98 г/моль

Ре(СН₃СОО)₂ М.м.=173,93 г/моль

Ni(СН₃СОО)₂ М.м.=176,78 г/моль

Fe М.м.=55,85 г/моль

Ni М.м.=58,69 г/моль

ДЭГ М.м.=106,12 г/моль

Реагенты:

Отношение Fe^III:Fe^II:Ni=8:3:1

22,34 г Fe(Ас)₃ (Паста Шеперда; конц. 20% Fe в/в)

Fe(III)=4,468 г=80 ммоль

23,94 г Fe(Ac)₂ раствора (7% в/в в Со)

Fe(II)=1,675 г=30 ммоль

1,77 г Ni(Ac)₂

Ni=0,588 г=10 ммоль

269,04 г ДЭГ

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным двухходовой системой обратного оттока и дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 110°С для этапа солюбилизации и поддерживали в течение одного часа при данной температуре. Далее смесь нагревали до 180°С, поддерживая этап дистилляции. При достижении внутренней температуры 180°С систему оставляли под обратным холодильником в течение 3 часов. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию коричневой суспензии.

Пример 4

Приготовление нанометрового феррита кобальта при непрерывном процессе в соответствии с данным изобретением.

Формула продукта: NFeCo36 Этап 1 (Формула продукта: NFeCo35)

Спецификация реагентов:

Fe(СН₃СОО)₃ М.м.=232,98 г/моль

Со(СН₃СОО)₂·4H₂O М.м.=248,93 г/моль

CoFe₂O₄(NFeCo31) М.м.=234,62 г/моль

Со М.м.=58,93 г/моль

Fe М.м.=55,85 г/моль

ДЭГ М.м.=106,12 г/моль

Реагенты:

Отношение Fe:Со=2:1

9,53 г Со(Ас)₂·4H₂O (23,7% Со в/в)

Со(II)=2,259 г=0,038 моль

21,42 г Fe(СН₃СОО)₃ (Паста Шеперда; конц. 20% Fe в/в)

Fe(III)=4,284 г=0,077 моль

269,04 г ДЭГ

287 г NFeCo31

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным клапаном для возможной дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 110°С для этапа солюбилизации (время: 1 час). Далее температуру повышали до 180°С и систему оставляли с обратным холодильником на 3 часа. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию черной суспензии. Было получено 570 г продукта.

Этап 2 (формула продукта: NFeCo36)

Спецификация реагентов: как выше.

Реагенты:

Отношение Fe:Со=2:1

19,06 г Со(Ас)₂·4H₂O (23,7% Со в/в)

Со(II)=4,518 г=0,076 моль

42,84 г Fe(СН₃СОО)₃ (Паста Шеперда; конц. 20% Fe в/в)

Fe(III)=8,568 г=0,154 моль

538 г ДЭГ

570 г NFeCo35

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным клапаном для возможной дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 110°С для этапа солюбилизации (время: 1 час). Далее температуру повышали до 180°С и систему оставляли с обратным холодильником на 3 часа. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию черной суспензии. Было получено 1105 г продукта.

Пример 5

Приготовление нанометрового магнетита, формула продукта Fe76 в непрерывном процессе в соответствии с данным изобретением.

Этап 1 (формула продукта Fe75)

Спецификация реагентов:

Fe(СН₃СОО)₃ М.м.=232,98 г/моль

Fe(СН₃СОО)₂ М.м.=248,93 г/моль

Fe₃O₄(Fe74) М.м.=231,53 г/моль

Fe М.м.=55,85 г/моль

ДЭГ М.м.=106,12 г/моль

Реагенты:

Отношение Fe^III:Fe^II=2:1

30,32 г Fe(Ac)₂ раствора (7% Fe в/в)

Fe(II)=2,122 г=0,038 моль

21,42 г Fe(СН₃СОО)₃ (Паста Шеперда; конц. 20% Fe в/в)

Fe(III)=4,284 г=0,077 моль

269,04 г ДЭГ

279 г Fe74

Синтез:

Четырехгорлую колбу оборудовали лопастной мешалкой, барботажным конденсатором, оснащенным двухходовой системой для возврата и дистилляции, зондом и пробкой (дополнительная горловина). Реагенты помещали с ДЭГ в реакционную колбу. Систему доводили до температуры 120°С для этапа солюбилизации и поддерживали при такой температуре в течение 1 часа. Далее смесь нагревали до 180°С, поддерживая этап дистилляции. При достижении внутренней температуры 180°С систему оставляли с обратным холодильником на 3 часа. Процесс проводили при перемешивании, приводящем к образованию коричневой суспензии.

Всего получено: 552 г.

Этап 2 (формула продукта: Fe76)

Спецификация реагентов: как выше.

Реагенты:

Отношение Fe^III:Fe^II=2:1

60,64 г Fe(Ac)₂ раствора (7%