Новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения

Новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам цистеиновых протеаз, способу их получения и их терапевтическому применению.

Уровень техники

Протеазы можно классифицировать на основе их субстратной специфичности или по механизмам катализа. Если исходить из механизма гидролиза пептидов, то известно пять основных классов протеаз: сериновые, циотеиновые, аспартатные, треониновые протеазы и металлопротеазы. Цистеиновые протеазы включают, в частности, ферменты деубиквитинилирования, каспазы, катепсины, кальпаины, а также пистеиновые протеазы вирусов, бактерий или паразитов.

Ферменты деубиквитинилирования включают убиквитин-специфические протеазы (USPs) и убиквитинкарбоксигидролазы (UCHs). В широком смысле, убиквитин-зависимый метаболический путь регулирует разрушение белков и, в частности, он включен в развитие рака, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаления, в инфекционность и латентность вирусов (в частности, вируса простого герпеса 1, вируса Эпштейна-Бара, коронавируса SARS) или в развитие сердечно-сосудистых заболеваний (Chem. Rev. 1997, 97, р.133-171; Chem. Rev. 2002, 102, p.4459-4488; J.Biochem. 2003, 134, p.9-18; J.Virology, 2005, 79(7), p.4550-4551; Cardiovasc. Res. 2004, 61, p.11-21).

Было показано, что каспазы вовлечены в апоптоз и, таким образом, они являются мишенями при гепатите, печеночной недостаточности, воспалении, ишемии сердца и сердечной недостаточности, почечной недостаточности, нейродегенерации, тугоухооти, диабете или инсульте (J. Pharmacol Exp. Ther., 2004, 308(3), р.1191-1196, J. Cell. Physiol., 2004, 200(2), p.177-200; Kidney Int, 2004, 66(2), р.500-506; Am J. Pathol., 2004, 165(2), p.353-355; Mini Rev. Chem., 2004, 4(2), р.153-165; Otol. Neurotol., 2004, 25(4), р.627-632; Ref. 7, 21, 22, 23, 24, 25).

Было показано, что обычно катепсины вовлечены в развитие рака и метастазирование, воспаление, иммунологию/иммунорегуляпию (Eur. Respir. J, 2004, 23(4), р.620-628) и атеросклероз (Ageing Res. Rev.. 2003, 2(4), p.407-418). Более детально, катепсины включают катепсин В и катепсин В-подобную протеазу, которые вовлечены в развитие рака и метастазирование и артрит (Cancer Metastasis Rev., 2003, 22(2-3), p.271-286; Biol. Chem., 2003, 384(6), p.845-854 и Biochem. Soc. Symp., 2003, 70, р.263-276), катепсин D, вовлеченный, в частности, в развитие рака и метастазирование (Clin. Exp. Metastasis, 2004, 21(2), p.91-106), катепсин K, действующий при остеопорозе и артрите (Int. J. Pharm., 2004, 277(1-2), р.73-79), катепсин S, который, как было показано, играет роль в презентации антигенов в иммунологии (Dryg News Perspective, 2004, 17(6), р.357-363).

Кальпаины в основном играют роль при старении (Ageing Res. Rev. 2003, 2(4), p.407-418), а также при диабете (Mol. Cell. Biochem., 2004, 261(1), р.161-167) и, в частности, при катаракте (Trends Mol. Med., 2004, 10(2), р.78-84).

Вирусные цистеиновые протеазы были обнаружены у риновирусов, вируса полиомиелита, вируса гепатита А, вируса гепатита С, аденовируса или коронавируса SARS (Chem. Rev. 1997, 97, р.133-171; Chem. Rev. 2002, 102, p.4459-4488; J. Virology, 2005, 79(7), p.4550-4551 и Acta Microbiol. Immunol. Hung., 2003, 50(1), р.95-101).

Бактериальные цистеиновые протеазы включают стрептопаин, стафилококковую цистеиновую протеазу, клострипаин или гингипаины; было также показано, что дрожжи, такие как Aspergillus flavus, экспрессируют цистеиновые протеазы, которые могут представлять собой фактор вирулентности (Chem. Rev. 1997, 97, р.133-171).

Цистеиновые протеазы паразитов были рассмотрены, например, в Molecular & Biochemical Parasitology (2002, 120, p.1-21) и Chem. Rev. (2002, 102, p.4459-4488). Следует отметить, что паразитарные агенты, ответственные за большинство паразитарных заболеваний, используют свои собственные цистеиновые протеазы в тот или иной момент их инфекционных, пищевых или репродуктивных циклов; такие заболевания включают малярию, болезнь Чагаса, африканский трипаносомоз, лейшманиоз, лямблиоз, трихомониаз, амебиаз, криптоспоридиоз, токсоплазмоз, цистосомоз, фасциолез, онхоцеркоз и другие инфекции некоторыми другими плоскими или круглыми червями.

Таким образом, обнаружение нового класса ингибиторов цистеиновых протеаз очень важно для широкого спектра заболеваний и патологических состояний.

Патенты US 6,514,927, WO 01/79209 и WO 02/02562 раскрывают соединения, включающие 4 конденсированных цикла. Однако их применение в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз предложено не было.

Раскрытие изобретения

В соответствии с первой целью настоящее изобретение относится к соединению

где:

в зависимости от ситуации представляет собой или одинарную, или двойную связь;

в зависимости от ситуации обозначает или отсутствие связи, или одинарную связь;

представляет собой 5-7-членный гетероцикл, предпочтительно гетероарил, включающий от 1 до 5 гетероатомов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из Н, CN, =O, Hal, Alk, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом, OAlk;

где и конденсированы вместе с помощью Т и X;

Y представляет собой N-OR1, NR'1, CR2R'2;

R1 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил;

R'1 представляет собой Н, алкил, арил или арилалкил;

каждый из R2, R'2 является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из Н, алкила, арила или арилалкила;

Т, U, V, W, Х являются одинаковыми или разными, и их выбирают из С, N, О, S.

Ru, Rv, Rw являются одинаковыми или разными, и их выбирают из группы, состоящей из Н, CN, =O, Hal, Alk, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR' гетероцикла, арила, гетероарила, циклоалкила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом, OAlk.

Каждая из R3, R4, R5, R6 является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, ОН, OCF₃, CF₃, арила, гетероарила;

каждая из R и R' является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Alk, где Alk необязательно замещен Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом;

или к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или гидратированным солям, или к полиморфным кристаллическим структурам этих соединений, или к их оптическим изомерам, рацематам, диастереомерам или энантиомерам, или к их региоизомерам, геометрическим изомерам (Е и Z), или к их смесям.

Предпочтительно Т, U, V, W, Х являются С или N.

Предпочтительно Y представляет собой N-OR1 или NR'1, более предпочтительно N-OR1, в частности, N-OH, N-алкил, N-O-алкенил, N-O-алкил-О-алкил, N-O-алкил-СО-О-алкил, N-O-алкил-СООН.

Следует понимать, что если Y представляет собой CR2R2', то R2 и/или R2' не могут образовывать конденсированное кольцо с остатком структуры формулы (I).

Предпочтительно содержит 2 или 3 гетероатома; более предпочтительно 2 или 3 N. Наиболее предпочтительно представляет собой , или .

Предпочтительно незамещен.

Предпочтительно Ru, Rv, Rw выбирают из Н, арила, Alk, NRR', Hal, -алкиларила, -AlkOH, -AlkOAlk, циклоалкила.

Предпочтительно, представляет собой или или где Rw представляет собой Н.

Предпочтительно каждая из R3, R4, R5, R6 является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Alk, OAlk, OCF₃.

Предпочтительно каждая из R и R' является одной и той же или разными группами,

и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Alk.

Предпочтительно Rv, Rw либо представляют собой Н, либо отсутствуют.

Предпочтительными соединениями формулы (I), являются соединения формулы

Наиболее предпочтительные соединения, в частности, представляют собой соединения формулы (I₁)-(I₄):

Предпочтительные соединения изобретения выбирают из группы, состоящей из:

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-бутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-децил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(2-метокси-этил)-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(3-фенокси-пропил)-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этип-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-бензил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-бензил-оксима

- [1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-илиден]-фенил-амина

- этилового эфира (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты

- (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-ацетата лития,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, или полиморфных кристаллических структур этих соединений, или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров или энантиомеров, или их региоизомеров, геометрических изомеров (Е и Z), или их смесей.

Наиболее предпочтительные соединения, в частности, выбирают из группы, состоящей из:

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-децил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(2-метокси-этил)-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(3-фенокси-пропил)-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- этилового эфира (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты

- (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-ацетата лития,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, или полиморфных кристаллических структур этих соединений, или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров или энантиомеров, или их региоизомеров, геометрических изомеров (Е и Z), или их смесей.

Как было указано в этом документе ранее и как будет указано ниже:

«Alk» представляет собой алкил, алкен или алкин.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и иметь в цепи от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют в цепи от 1 до 12 атомов углерода. Термин «разветвленные» означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, нонил, децил.

Термин «алкен» означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит двойную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной; имеющую в цепи от 2 до 15 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют в цепи от 2 до 12 атомов углерода и, более предпочтительно, примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил.

Термин «алкин» означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит тройную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной; имеющую в цепи от 2 до 15 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы имеют в цепи от 2 до 12 атомов углерода и, более предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропилил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.

Термин «алкоксиалкил» означает группу алкил-O-алкил, в которой алкильные группы являются независимыми группами, определенными в этом документе ранее. Примером алкоксиалкила является метоксиэтил.

Термин «алкоксикарбонилалкил» означает группу алкил-O-СО-алкил-, в которой алкильные группы являются независимыми группами, определенными в этом документе ранее. Примеры алкоксикарбонилалкильных групп включают метокси- и этоксикарбонилметильные и карбонилэтильные группы.

Термин «атом галогена» относится к атомам фтора, хлора, брома или йода; предпочтительно к атомам фтора и хлора.

Термин «арил» означает ароматическое моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, состоящую из 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил или нафтил.

Термин «арилалкил» означает группу арил-алкил-, в которой арильные и алкильные группы были определены в этом документе. Примером арилалкильных групп является бензил.

Термин «арилоксиалкил» означает группу арил-O-алкил-, в которой алкильные и арильные группы были определены в этом документе. Примером арилоксиалкильной группы является феноксипропил.

Используемые в этом документе термины «гетероцикл» или «гетероциклический» относятся к насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным неароматическим стабильным 3-14-, предпочтительно 5-10-членным моно-, би- или полициклическим кольцам, в которых, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом. Обычно гетероатомы включают без ограничения атомы кислорода, азота, серы, селена и фосфора. Предпочтительные гетероатомы являются кислородом, азотом и серой.

Пригодные гетероциклы также раскрыты в книге The Handbook of Chemistry and Physics, 76^th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, p.2-25 to 2-26, содержание которой включено в этот документ путем отсылки.

Предпочтительные неароматические гетероциклические группы включают, но не ограничены только ими, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил, диоксанил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, имидазолинил, пирролинил, пиразолинил, тиазолидинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, тетрагидропиримидинил, дигидротиопиранил, азепанил, а также конденсированные системы, образующиеся в результате конденсации с фенильной группой.

Используемый в этом документе термин «гетероарильные» или ароматические гетероциклы относится к 5-14-, предпочтительно 5-10-членному ароматическому моно-, би- или полициклическому гетероциклу. Примеры включают пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил, пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, карбазолил, бензимидозалил, изоксазолил, пиридил-N-оксид, а также конденсированные системы, образующиеся в результате конденсации с фенильной группой.

Термин «карбоксиалкил» означает группу НООС-алкил-, в которой алкильная группа была определена в этом документе. Предпочтительные группы включают карбоксиметил и карбоксиэтил.

Термины «алкил», «циклоалкил», «алкенил», «алкинил», «арил», «гетероарил», «гетероцикл» и т.п.также относятся к соответствующему «алкилену», «циклоалкилену», «алкенилену», «алкинилену», «арилену», «гетероарилену», «гетероциклену» и т.п., которые образованы путем удаления двух атомов водорода.

Используемый в этом документе термин «пациент» относится или к животному, такому как животное, полезное в целях разведения, объединения и защиты, или предпочтительно к человеку или ребенку, который поражен или рискует быть пораженным одной или несколькими болезнями и состояниями, описанными в этом документе.

Используемый в этом документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое эффективно для профилактики, уменьшения, устранения, лечения и контролирования симптомов описанных в этом документе заболеваний и состояний. Термин «контролирование» относится ко всем процессам, в которых может быть замедлено, прервано, подавлено или остановлено прогрессирование заболеваний и состояний, описанных в этом документе, но не указывает в обязательном порядке на полное прекращение всех симптомов заболевания и состояния, и включает профилактическое лечение.

Используемый в этом документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, эксципиентам, композициям или лекарственным формам, которые в рамках вынесенного медицинского заключения являются пригодными для контакта с тканями людей или животных и не вызывают избыточную токсичность, раздражение, аллергический ответ или другие проблемные осложнения, соизмеримые с допустимым соотношением польза/риск.

Используемый в этом документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицируют путем создания их солей с кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образуемые, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная, азотная кислота и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, винная, лимонная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, глюкуроновая, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая, фумаровая, малеиновая, молочная кислота и т.п. Кроме того, соли, полученные путем добавления кислот или оснований, включают соли аммония, такие как соли трометамина, меглумина, эполамина и т.п., соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк или магний.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную функциональную группу, с помощью традиционных химических методов. Обычно такие соли можно получать с помощью реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в водном или органическом растворителе или в смеси двух этих растворителей. Обычно предпочтительными являются неводные среды, например, диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список пригодных солей представлен в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, содержание которого включено в этот документ путем отсыпки.

Соединения с общей формулой (I), имеющие геометрические изомеры, региоизомеры и стереоизомеры, также являются частью изобретения.

В соответствии со следующей целью настоящее изобретение также относится к способу получения соединений, имеющих формулу (I).

Соединения и способ настоящего изобретения могут быть выполнены различными путями, хорошо известными специалистам в этой области техники. Соединения могут быть синтезированы, например, путем применения или адаптирования методов, описанных ниже, или их вариаций, что очевидно для специалистов в этой области техники. Подходящие модификации и замещения очевидны и хорошо известны или их легко найти в научной литературе специалистам в этой области техники.

В частности, такие методы можно найти в книге R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999.

Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько ассиметрично замещенных атомов углерода и их можно получить в оптически активной форме или в форме рацематов. Таким образом, предположены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, изомерные формы структуры, если только специально не указана специфическая стереохимия или изомерная форма. В этой области техники хорошо известно, каким образом изготовить и получить в чистом виде такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров можно разделить с помощью стандартных методов, включающих, но не ограниченных только ими, разделение рацемических форм, обычную, обратнофазовую и хиральную хроматографию, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию и т.п., или хиральный синтез как из хиральных исходных веществ, так и с помощью запланированного синтеза целевых хиральных центров.

Кроме того, способ изобретения может приводить к образованию нескольких региоизомеров, все из которых включены в настоящее изобретение. Региоизомеры обычно получают в чистом виде с помощью хроматографии.

Соединения настоящего изобретения можно получать с помощью широкого спектра синтетических способов. Реагенты и исходные вещества доступны в продаже или могут быть легко синтезированы с помощью методов, хорошо известных специалистами среднего звена в этой области техники. Все заместители, если это не указано специальным образом, были определены в этом документе ранее.

В реакциях, описанных ниже, может возникнуть необходимость защитить реакционно-способные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если они необходимы в полученном продукте, чтобы предотвратить их нежелательное участие в реакциях. Можно использовать общепринятые защитные группы в соответствии со стандартной практикой, для примеров смотри T.W. Greene and Р. G. М. Wuts in Protective Группы in Organic Chemistry, 3^rd ed., John Wiley and Sons, 1999; J. F. W. McOmie in Protective Группы in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

Некоторые реакции можно проводить в присутствии основания. Не существует специального ограничения относительно природы основания, применяемого в этой реакции, и для этого можно использовать любое основание, обычно применяемое в реакциях этого типа, при условии, что оно не обладает неблагоприятным эффектом на другие части молекулы. Примеры пригодных оснований включают: гидроксид натрия, карбонат калия, триэтиламин, гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия и гидрид калия; алкиллитиевые соединения, например, метилпитий и бутиллитий; и алкокоиды щелочных металлов, например, метоксид натрия и этоксид натрия.

Обычно реакции проводят в подходящем растворителе. Можно использовать различные растворители, при условии, что они не обладают неблагоприятным эффектом на реакцию или участвующие реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такими как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.

Реакции могут протекать в широком диапазоне температур. Обычно считают удобным проводить реакцию при температуре от 0°С до 150°С (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С). Время, необходимое для реакции, также может широко меняться, в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы реагентов. Однако если реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно будет достаточным время от 3 часов до 20 часов.

Полученное таким образом соединение можно извлечь из реакционной среды с помощью традиционных методов. Например, соединения можно извлечь с помощью отгонки растворителя из реакционной среды или, при необходимости, после отгонки растворителя из реакционной среды, поместив остаток в воду с последующей экстракцией с помощью органического растворителя, не смешивающегося с водой, и отгонки растворителя из экстракта. Кроме того, при желании продукт можно дополнительно очистить с помощью различных хорошо известных методов, таких как перекристаллизация, переосаждение или различные методы хроматографии, в частности, колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография.

Способ получения соединения изобретения, имеющего формулу (I), является следующей целью настоящего изобретения.

В соответствии с первым аспектом соединения изобретения формулы (I) можно получить путем взаимодействия соответствующих соединений, имеющих формулы (II) и (III):

где R3, R4, R5, R6, Т, U, V, W, X, Ru, Rv, Rw определяют таким же образом, что и в формуле (I).

Обычно реакцию проводят в органическом протонном растворителе, таком как спирт (предпочтительно в этаноле), в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.

Альтернативно и/или совокупно соединения формулы (I), можно получить из соответствующего соединения формулы (I'):

где R3, R4, R5, R6, Hetl, Т, U, V, W, X, Ru, Rv, Rw определяют таким же образом, что и в формуле (I),

где каждая из групп Ru', Rv', Rw' аналогична группам Ru, Rv, Rw или является предшествующей группой, соответствующей Ru, Rv, Rw, которая с помощью одной или нескольких стадий обеспечивает превращение предшествующей группы в желаемую группу Ru, Rv или Rw.

В соответствии с настоящим изобретением выражение «предшествующая группа» функциональной группы относится к любой группе, которая может с помощью одной или нескольких реакций привести к желаемой функциональной группе с помощью одного или нескольких подходящих реагентов. Такие реакции включают снятие защитных групп, а также обычное присоединение, замещение или реакции функционализации.

Соединения формулы (I') можно получить из соответствующих соединений, имеющих формулы (II) и (III), как было обсуждено выше.

Соединения формулы (I), могут, в частности, быть получены из соединений формулы (I'), раскрытых в ЕР 05292612.8.

Указанные выше реакции могут быть проведены специалистами путем применения или адаптирования способов, проиллюстрированных в примерах, приведенных ниже.

Кроме того, способ изобретения может также включать дополнительную стадию получения соединения формулы (I). Ее могут проводить специалисты в этой области техники с помощью любого из известных общепринятых методов, таких как способы извлечения, описанные выше.

Исходные продукты (II) и (III) доступны в продаже или могут быть получены путем применения или адаптирования известных методов или методов, описанных в примерах.

Синтез также можно проводить в одном сосуде в поликомпонентной реакции.

В соответствии со следующей целью настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), которое определено ниже:

где:

в зависимости от ситуации представляет собой или одинарную, или двойную связь;

в зависимости от ситуации обозначает или отсутствие связи, или одинарную связь;

представляет собой 5-7-членный гетероцикл, предпочтительно гетероарил,

включающий от 1 до 5 гетероатомов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из Н, CN, =O, Hal, Alk, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом, OAlk;

где и конденсированы вместе с помощью Т и X;

Y представляет собой N-OR1, NR'1, CR2R'2;

R1 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил;

R'1 представляет собой Н, алкил, арил или арилалкил;

Каждая из R2, R'2 является одной и той же или разными группами и их независимо выбирают из Н, алкила, арила или арилалкила;

Т, U, V, W, Х являются одинаковыми или разными и их выбирают из С, N, О, S.

Ru, Rv, Rw являются одинаковыми или разными и их выбирают из группы, состоящей из Н, CN, =O, Hal, Alk, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, циклоалкила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом, OAlk.

Каждая из R3, R4, R5, R6 является одной и той же или разными группами и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, ОН, OCF₃, CF₃, арила, гетероарила;

Каждая из R и R' является одной и той же или разными группами и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Alk, где Alk необязательно замещен Hal, NRR', CN, ОН, CF₃, арилом, гетероарилом;

или к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или гидратированным солям, или к полиморфным кристаллическим структурам этих соединений, или к их оптическим изомерам, рацематам, диастереомерам или энантиомерам, или к их геометрическим изомерам (Е и Z), или к их смесям.

Предпочтительно Т, U, V, W, Х являются С или N.

Другие предпочтительные воплощения формулы (I) те же, что были определены выше относительно соединений изобретения.

Предпочтительные соединения для терапевтического применения в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из:

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-бутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-децил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(2-метокси-этил)-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b] флуорен-9-она О-(3-фенокси-пропил)-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-бензил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-бензил-оксима

- [1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-илиден] -фенил-амина

- этилового эфира (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты

- (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-ацетата лития,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, или полиморфных кристаллических структур этих соединений или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров или энантиомеров, или их региоизомеров, геометрических изомеров (Е и Z), или их смесей.

Наиболее предпочтительные соединения для терапевтического применения в соответствии с изобретением, в частности, выбирают из группы, состоящей из:

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 3-бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-децил-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(2-метокси-этил)-оксима

- 1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(3-фенокси-пропил)-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

- 3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

- этилового эфира (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты

- (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-ацетата лития,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, или полиморфных кристаллических структур этих соединений или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров или энантиомеров, или их региоизомеров, геометрических изомеров (Е и Z), или их смесей.

В соответствии с еще одной целью настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как было определено выше в отношении фармацевтической композиции, для получения лекарственного средства для ингибирования цистеиновой протеазы.

Соединения изобретения полезны для ингибирования цистеиновых протеаз, в частности, ферментов деубиквитинилирования (таких как USPs и UCHs), каспаз, катепсинов (в частности, катепсинов В, D, K, S и т.п.), кальпаинов, а также вирусных, бактериальных или паразитарных цистеиновых протеаз, у пациентов, нуждающихся в этом.

Соединения изобретения, в частности, полезны для лечения и/или профилактики рака и метастазирования, конкретнее, для лечения и/или профилактики рака простаты и/или колоректального рака, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, тугоухости, нарушений, связанных со старением, воспалительных нарушений, артрита, остеопороза, гепатита, печеночной недостаточности, ишемии сердца и сердечной недостаточности, инсульта, атеросклероза, почечной недостаточности, диабета, катаракты; острых и латентных вирусных инфекций вирусом простого герпеса 1, вирусом Энштейна-Барра, коронавирусом SARS, риновирусами, вирусом полиомиелита, вирусом гепатита А, вирусом гепатита С, аденовирусами и т.п.; бактериальных и грибковых инфекций патогенными агентами, принадлежащими к видам Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Clostidium sp., Aspergillus sp. и т.п.; протозойных инфекций видами, принадлежащими Trypanosoma sp., Plasmodium sp., Leishmania sp., Trichomonas sp., Entamoeba sp., Giardia sp., Toxoplasma sp., Cryptosporidium sp. и т.п.; инфекций плоскими или круглыми червями, относящимися к видам Fasciola sp., Schistosoma sp., Onchocerca sp., Ascaris sp., Taenia sp., Caenorhabitis sp., Toxocara sp., Haemonchus sp., Ancylostoma sp., Trichuris sp., Trichinella sp., Strongyloides sp., Brugia sp. и т.п.; а также иммунологических, иммунорегуляторных нарушений или нарушений презентации антигенов.

Настоящее изобретение также относится к соответствующим способам лечения, включающим введение соединения изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом пациенту, который в этом нуждается.

Установление тех субъектов, которые нуждаются в лечении описанных в этом документе заболеваний и состояний, находится в компетенции и соответствует знаниям специалиста в этой области техники. Ветеринар и врач-терапевт, сведущие в этой области техники, могут легко установить, используя клинические тесты, медицинское обследование, медицинский/семейный анамнез или биологические и диагностические тесты, тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.

Терапевтически эффективное кол