Применение адапалена и пероксида бензоила для продолжительного лечения угрей обыкновенных

Применение адапалена и пероксида бензоила для продолжительного лечения угрей обыкновенных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению композиции, включающей адапален и пероксид бензоила (BPO), в приготовлении местного лекарственного средства, предназначенного для введения нуждающемуся в этом пациенту для обеспечения продолжительного лечения угрей обыкновенных, а также в изобретении предлагается способ продолжительного лечения угрей обыкновенных с помощью композиции, включающей адапален и BPO.

Угри обыкновенные представляют собой широко распространенное кожное нарушение, которым вызвано 20% обращений к дерматологам и которому подвержено большинство подросткового населения. Лечение угрей подвергается сомнению особенно при рассмотрении хронического течения заболевания и вариабельности в ответ на лечение.

Лечение угрей обыкновенных часто требует применения комбинированной терапии и продолжительной терапевтической стратегии (например, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne. Arch Family Med 2000; 9: 179-187; Gollnick H1 Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49 (1 suppl):S1-S37). Поддерживающая терапия необходима для многих пациентов с угревой сыпью, поскольку было показано, что повреждения в виде угревой сыпи рецидивируют после отмены схемы лечения (Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49 (1 suppl):S1-S37; Thielitz A, Helmdach M, Ropke E-M, Gollnick H. Lipid analysis of follicular casts from cyanoacrylate strips as a new method for studying therapeutic effects of antiacne agents. Br J Dermatol. 2001; 145: 19-27). Продолжительная терапия необходима для многих пациентов с угревой сыпью для достижения целевого уменьшения повреждений в виде угревой сыпи, а также для увеличения вероятности поддержания краткосрочных улучшений этого часто рецидивирующего состояния (Tenaud I et al., In vitro modulation of TLR-2, CD1d and IL-10 by adapalene on normal human skin and acne inflammatory lesions Exp. Dermatol. 2007 Jun;16(6):500-6; and Thiboutot DM et al. Treatment considerations for inflammatory acne: clinical evidence for adapalene 0.1% in combination therapies, J Drugs Dermatol. 2006 Sep;5(8):785-94. Review. Erratum in: J Drugs Dermatol. 2007 Jan; 6(1): таблица содержания).

Несмотря на разнообразие лекарственных средств, доступных для лечения острой угревой сыпи, существует несколько исследований по поводу безопасности и эффективности продолжительного лечения пациентов, имеющих угри обыкновенные.

В настоящий момент наиболее эффективными комедолитическими агентами являются изотретиноин перорального применения и ретиноиды местного применения (Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables, Gl. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Br J Dermatol. 2000;142:1084-1091). Изотретиноин перорального применения представляет собой непрактичный вариант для продолжительной терапии из-за его токсического и тератогенного потенциала. Лекарственные средства местного применения против угревой сыпи, такие как ретиноиды, могут быть ассоциированы с повышенной ирритацией кожи, таким образом, переносимость потенциальной поддерживающей терапии должна быть подвергнута тщательному рассмотрению. Кожные побочные эффекты могут уменьшить вероятность правильного соблюдения лечения, особенно при лечении бессимптомного состояния (Koo J. How do you foster medication adherence for better acne vulgaris management SKINmed. 2003; 2:229-33; и Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA. 2004;292:726-735).

Доступные местная и системная терапии для лечения угревой сыпи включают ретиноиды, пероксид бензоила (BPO), антибиотики и гормональную терапию. Так как угри обыкновенные включают множество этиологических факторов, включающих фолликулярный гиперкератоз, повышенное продуцирование секрета сальных желез, пролиферацию P. acnes и воспаление, (Thiboutot DM et al. Treatment considerations for inflammatory acne: clinical evidence for adapalene 0.1% in combination therapies, J Drugs Dermatol. 2006 Sep;5(8):785-94. Review. Erratum in: J Drugs Dermatol. 2007 Jan;6(1): таблица содержания; Pariser DM, Westmoreland P, Morris A, Gold MH, Liu Y, Graeber M. Long-term safety and efficacy of a new fixed-dose combination of adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5% for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007; 6(9):899-905; Thiboutot DM, Bucko A, Eichenfield L, et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a new fixed-dose combination for the treatment of acne vulgaris: results of a randomized, multi-centre, double-blind, controlled study. J Am Acad Dermatol. doi:10.1016/j.jaad.2007.06.006. Published online July 24, 2007), то в качестве продолжительной терапевтической стратегии используется комбинированная терапия, использующая агенты с взаимодополняющими механизмами, такие как ретиноид местного применения и противомикробное средство.

Настоящим руководством рекомендовано раннее начало комбинированной терапии с помощью ретиноидов местного применения и с помощью противомикробных средств для всех случаев угревой сыпи, но для наиболее тяжелых случаев с последующей поддерживающей ретиноидной терапией местного применения вместе с пероксидом бензоила (BPO) или в его отсутствии (Thiboutot DM et al., J Drugs Dermatol. 2006 Sep;5(8):785-94. Review. Erratum in: J Drugs Dermatol. 2007 Jan;6(1): таблица содержания). Хотя использование дополнительных агентов увеличивает сложность схемы лечения, комбинированная терапия является эффективной при ее применении к угревой сыпи с многосторонней патофизиологической природой. Комбинированные продукты с фиксированной дозой могут помочь пациентам и врачам в уменьшении сложности лечения угревой сыпи путем уменьшения количества лекарственных средств, которые пациенту следует помнить, чтобы принимать ежедневно, посредством чего потенциально улучшается соблюдение лечения. Несмотря на возможные преимущества, существует относительно немного комбинированных продуктов с фиксированной дозой, доступных для лечения угревой сыпи. Несколько комбинаций BPO-антибиотика доступны дополнительно к продукту, который объединяет ретиноид местного применения и антибиотик местного применения (Harkaway KS, McGinley KJ, Foglia AN et al. Antibiotic resistance patterns in coagulase-negative staphylococci after treatment with topical erythromycin, benzoyl peroxide, and combination therapy. Br J Dermatol. 1992; 126(6):586-90; Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther. 2006; 19(5):272-9; Adapalene-benzoyl peroxide, a new once daily fixed-dose combination for the treatment of acne vulgaris: a randomized, bilateral (split-face), dose-assessment study of cutaneous tolerability in healthy subjects. Cutis. Submitted).

Однако в настоящий момент не существует комбинированных продуктов, содержащих BPO и ретиноид местного применения, комбинации, которая была бы одновременно совместима с рекомендациями руководств по краткосрочному и продолжительному лечению угревой сыпи.

Таким образом, существует необходимость в появлении эффективного и безопасного лекарственного средства, которое бы соответствовало одновременно краткосрочному и продолжительному лечению угревой сыпи.

В настоящем изобретении предлагается безопасная и эффективная композиция, включающая адапален и пероксид бензоила, применяемая для продолжительного лечения угрей обыкновенных.

Таким образом, первое воплощение настоящего изобретения представляет собой применение композиции, которая в предпочтительном воплощении представляет собой комбинацию с фиксированной дозой, включающую адапален и BPO, в приготовлении местного лекарственного средства, предназначенного для введения нуждающемуся в этом пациенту для обеспечения продолжительного лечения угрей обыкновенных, где схема введения местного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества композиции в течение по меньшей мере 4 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев. Местное лекарственное средство вводится ежедневно и предпочтительно раз в день. В другом воплощении местное лекарственное средство вводится каждые два дня и предпочтительно раз в день.

В обоих случаях местное лекарственное средство вводится вечером после очищающей кожу процедуры.

В предпочтительном воплощении местное лекарственное средство представляет собой гелевую композицию.

Местное лекарственное средство включает по меньшей мере 0,001% адапалена по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно включает 0,01%-2% адапалена по массе, предпочтительно включает 0,01%-0,5% по массе, наиболее предпочтительно 0,1%-0,3% адапалена по массе по отношению к общей массе композиции. Лекарственное средство также включает 0,025%-20% BPO по массе, предпочтительно включает 0,5%-10% BPO по массе, наиболее предпочтительно 2%-10%, наиболее предпочтительно 2,5%-5% BPO по массе по отношению к общей массе композиции.

Другое воплощение изобретения представляет собой применение композиции, включающей адапален и BPO, в приготовлении местного лекарственного средства, предназначенного для введения пациенту для поддержания его биологической реакции при лечении угрей обыкновенных, где схема введения местного лекарственного средства включает применение к пораженной коже адапалена в количестве, которое находится в интервале 0,01%-0,5% по массе, и BPO в количестве, которое находится в интервале 2%-10% по массе по отношению к общей массе композиции в течение по меньшей мере 4 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев; предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев. Конкретно, одно воплощение изобретения представляет собой применение композиции, включающей адапален и BPO, в приготовлении местного лекарственного средства, предназначенного для введения пациенту для поддержания его биологической реакции при лечении угрей обыкновенных, где схема введения местного лекарственного средства включает применение к пораженной коже адапалена в количестве, составляющем 0,1% по массе, и BPO в количестве, составляющем 2,5% по массе, раз в день ежедневно в течение по меньшей мере 6 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев.

Согласно этим воплощениям местное лекарственное средство применяется к пораженной коже, которая содержит предпочтительно 20-100 невоспаленных повреждений и/или 20-50 воспаленных повреждений, и не содержит активных узелков или кист, и в предпочтительном воплощении композиция представляет собой гелевую композицию. В другом воплощении настоящее изобретение касается способа обеспечения продолжительного лечения угрей обыкновенных у нуждающегося в этом пациента, включающего местное применение к пораженной коже эффективного количества композиции, включающей адапален и пероксид бензоила в фармацевтически приемлемом носителе. Композиция применяется местно в течение по меньшей мере 4 месяцев, предпочтительно применяется в течение по меньшей мере 6 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает носитель, который совместим с кожей, с мембраной слизистой оболочки и наружным покровом.

Термин "фиксированная комбинация" следует понимать, как обозначение комбинации, чьи активные компоненты объединены в фиксированных дозах в одном и том же наполнителе/носителе (одна формула), который их вместе доставляет в точку применения. Предпочтительно фармацевтическая композиция в форме фиксированной комбинации представляет собой гель; в этом случае два активных компонента в процессе получения диспергированы и хорошо смешаны в одном и том же наполнителе, который осуществляет их совместную доставку во время применения геля.

Более конкретно в настоящем изобретении описана оценка клинической характеристики продолжительного действия этой комбинации с фиксированной дозой с помощью 12-месячного исследования, оценивающего безопасность и эффективность гелевой комбинации адапалена-BPO с фиксированной дозой при ежедневном применении раз в день для лечения субъектов, имеющих угри обыкновенные, при ее ежедневном использовании раз в день сроком до 12 месяцев.

Также в настоящем изобретении были приложены усилия к разработке эффективной композиции для дерматологических заболеваний, допускающей ежедневное применение раз в день и удобное использование для пациента.

Однако состав композиции, включающей BPO и ретиноиды, преподносит трудности. Прежде всего, эффективность BPO связана с его распадом при контактировании с кожей. Действительно, при распаде окислительные свойства свободных радикалов обеспечивают целевой эффект. Что касается оптимальной эффективности BPO, то, таким образом, является критичным предотвращение его распада во время хранения. Кроме того, BPO является нестабильным соединением, которое с трудом включают в состав комбинированных продуктов.

Растворимость и стабильность BPO были исследованы Chellquist et al. в этаноле, в пропиленгликоле и в смесях полиэтиленгликоля 400 (PEG 400) и воды (Chellquist E. M. et Gorman W. G., Pharm. Res., 1992, Vol.9: 1341-1346). Авторы отметили, что BPO в растворе деградирует в большей или меньшей степени согласно растворителю и его концентрации.

Время деградации BPO в PEG 400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле составляет соответственно 14, 29 и 53 дня при 40°C. Такая деградация не совместима с коммерциализированными продуктами. Другая техническая проблема, которую следует разрешить для получения композиции, включающей одновременно адапален и BPO, представляет собой химическую и физическую совместимость этих соединений внутри одного состава при условии, что обычные ретиноиды являются чувствительными к естественному окислению, к видимому свету и ультрафиолету, причем BPO представляет собой сильный окислительный агент.

Действительно, BPO инициирует быструю деградацию чувствительных к естественному окислению ретиноидов: 50% ретиноина деградирует в течение 2 часов, и 95% деградирует в течение 24 часов. Напротив, принимая во внимание композицию по изобретению, где адапален является ретиноидом, никакой деградации адапалена не выявляется в течение 24 часов. В контексте настоящего изобретения BPO может использоваться в свободной или инкапсулированной форме, например в адсорбированной форме BPO или в абсорбированной форме внутри любой пористой подложки. Он может представлять собой, например, инкапсулированный BPO внутри полимерной системы, состоящей из пористых микросфер, подобных микрогубкам, продаваемым под маркой Microsponges P009A пероксид бензоила от компании Cardinal Health.

Адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота) представляет собой производное нафтойной кислоты с потенциальными ретиноидными и противовоспалительными свойствами. Адапален был разработан для местного лечения угрей обыкновенных и других чувствительных к ретиноидам дерматозов, включающих разнообразные нарушения кератинизации, пролиферации и дифференцировки. Адапален функционирует, главным образом, путем регуляции дифференцировки кератиноцитов (комедолитический эффект и предотвращение образования новых комедонов), но также обладает противовоспалительной активностью. В особенности, адапален представляет собой хорошо переносимый ретиноид местного применения. Адапален продается под маркой Дифферин® с массовой концентрацией, составляющей 0,1%, в форме раствора в виде "спиртового лосьона", в форме водорастворимого геля и в форме крема. Эти композиции предназначены для лечения угревой сыпи.

Настоящее изобретение охватывает также соли адапалена. Под солями адапалена обозначаются соли, образованные с фармацевтически приемлемым основанием, особенно с минеральными основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия и аммониевые или органические основания, такие как лизин, аргинин или N-метилглутамин. Термин "соли адапалена" также обозначает соли, образованные с помощью жирных аминов, таких как диоктиламин и стеариламин.

Кроме того, патентная заявка WO 03/055472 описывает стабильные фармацевтические композиции, включающие адапален и пероксид бензоила (BPO).

Опубликованные незначительные побочные реакции, ассоциированные с адапаленом, включают обычные признаки и симптомы локальных ирритативных реакций (эритема, шелушение, сухая кожа, зуд, ожог и жжение), редкие случаи локальных аллергических реакций (эдема в месте применения, контактная экзема или дерматит), или другие кожные и придаточные нарушения (очень редкие случаи гипопигментации и гиперпигментации, фоточувствительных реакций, истончения волос, роста волос, эрозии кожи после любой процедуры для лица). Однако адапален и другие эффективные ретиноиды были исследованы только с помощью краткосрочного клинического испытания (12 недель). Таким образом, существует необходимость разработки безопасного и эффективного способа продолжительного лечения угрей обыкновенных, и, кроме того, без индуцирования бактериальной устойчивости. BPO представляет собой хорошо исследованный противомикробный агент, который более эффективен в подавлении P acnes, чем антибиотики местного применения, без признаков устойчивости к нему микроорганизмов.

Так как ретиноиды не создают селективного давления на устойчивость, то ожидается, что эта комбинация уменьшит случаи возникновения эпидермальной устойчивости бактерий по отношению к антибиотику.

Кроме того, как показано в примере, композиция по настоящему изобретению, которая представляет собой комбинацию адапалена и пероксида бензоила (BPO) с фиксированной дозой, обнаружила при текущем продолжительном исследовании хорошую переносимость, с безопасностью и типом переносимости, подобно монотерапии адапалена.

Преимущественно настоящая композиция включает BPO в количестве, которое находится в интервале 0,0001-20% по массе, и адапален, в количестве, которое находится в интервале 0,0001-20% по массе по отношению к общей массе композиции; предпочтительно соответственно BPO 0,025-10% по массе и адапален 0,01-2% по массе по отношению к общей массе композиции.

Предпочтительно и в качестве примера в композиции, предназначенной для лечения угревой сыпи, BPO используется в концентрациях, которые находятся в интервале 2-10% по массе и предпочтительно в интервале 2,5-5% по массе по отношению к общей массе композиции. В этом типе композиции адапален используется в концентрации, которая находится в интервале 0,01-1% по массе и предпочтительно в интервале 0,01-0,5%, наиболее предпочтительно 0,1-0,3% по массе по отношению к общей массе композиции. Преимущественно частицы адапалена и BPO имеют размер такой, что по меньшей мере 80% частиц и предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр менее чем 25 мкм и по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее чем 100 мкм.

Целью настоящего изобретения является предложение эффективного способа лечения угрей обыкновенных на продолжительной основе с использованием композиции, объединяющей адапален и BPO. Другой целью настоящего изобретения является предложение продолжительного лечения угрей обыкновенных с повышенной эффективностью и сравнимой переносимостью с использованием повышенной эффективности адапалена и BPO по сравнению с краткосрочными исследованиями. Изобретение также относится к способу лечения пациента, пораженного заболеванием в виде угрей обыкновенных, причем способ включает местное применение к пораженному участку кожи пациента местного лекарственного средства (которое здесь представляет собой дерматологический препарат), включает введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей адапален и BPO, по меньшей мере каждые два дня, предпочтительно по меньшей мере один раз каждые два дня. Более предпочтительно композиция вводится ежедневно, предпочтительно один раз ежедневно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно один раз ежедневно в течение по меньшей мере 12 месяцев. Местное лекарственное средство, которое представляет собой дерматологический препарат, может применяться к пораженному участку кожи вечером после очищающей кожу процедуры, предпочтительно один раз ежедневно.

Более конкретно в настоящем изобретении предлагается применение адапалена и BPO в приготовлении местного лекарственного средства, предназначенного для введения пациенту для поддержания его биологической реакции при лечении угрей обыкновенных, где схема введения местного лекарственного средства включает введение адапалена в количестве, составляющем 0,1% по массе и BPO в количестве, составляющем 2,5% по массе, один раз ежедневно в течение более чем 3 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев.

Изобретение также относится к способу продолжительного лечения угрей обыкновенных, включающему местное применение к пораженной коже пациента местного лекарственного средства, включающего адапален в количестве, составляющем 0,1% по массе, и BPO в количестве, составляющем 2,5% по массе, один раз ежедневно в течение более чем 3 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев.

Местное лекарственное средство представлено в форме, совместимой с местным введением и, в особенности, в форме геля, крема, лосьона, эмульсии, суспензии.

Предпочтительно местное лекарственное средство представляет собой гелевую композицию и более предпочтительно представляет собой водорастворимую гелевую композицию, включающую адапален в количестве, составляющем 0,1% по массе, и BPO в количестве, составляющем 2,5% по массе, и применяется к пораженной коже в течение по меньшей мере 4 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев. Местное лекарственное средство является в особенности эффективным, когда пораженная кожа содержит 20-100 невоспаленных повреждений, 20-50 воспаленных повреждений и не содержит активных узелков и кист. Для лучшего понимания изобретения, его используемых преимуществ и определенных целей, достигнутых с помощью его применения, должна иметься ссылка на чертеж и текстовый материал, в котором проиллюстрированы и описаны предпочтительные воплощения изобретения.

На чертежах:

На Фиг.1 показана зависимость от времени среднего относительного изменения числа повреждений. Среднее Относительное Изменение Числа Повреждений (ITT-популяция, Наблюдаемые Данные, и Месяц 12 LOCF) Ожидаемый результат: последние доступные данные, наблюдаемые во время исследования. Использовали исходное значение, если данные после исходной точки исследования были не доступны.

На фиг.2 показана зависимость от времени локальной кожной ирритации (выше, чем данные в исходной точке исследования, наблюдаемые данные и балльная оценка последних данных). Процентное содержание субъектов с балльной оценкой выше, чем в исходной точке исследования в каждый момент времени вместе с ожидаемым результатом.

Фиг.3: показана локальная Переносимость с отображением Балльной Оценки Последний Данных и Балльной Оценки Данных по Ухудшению (Популяция Безопасности)

"Последние данные" обозначают последние доступные данные, наблюдаемые в течение периода после исходной точки исследования.

"Данные по Ухудшению" обозначают наблюдаемые данные о наибольшей степени тяжести в течение периода после исходной точки исследования.

В настоящем изобретении предлагается способ продолжительного лечения угрей обыкновенных с помощью применения гелевой композиции, содержащей адапален в количестве, составляющем 0,1% по массе, и пероксид бензоила в количестве, составляющем 2,5% по массе. Такой продукт описан в патентной заявке WO03/055472. Далее подробно описано исследование, которое ясно демонстрирует клиническое преимущество продолжительного лечения угревой сыпи с помощью вышеуказанной композиции.

Пример: Клинический тест продолжительного лечения угрей обыкновенных с помощью гелевой комбинации с фиксированной дозой, содержащей адапален в количестве, составляющем 0,1%, и BPO в количестве, составляющем 2,5% по массе по отношению к общей массе композиции.

План исследования и субъекты

Безопасность и эффективность продолжительного лечения с помощью гелевой комбинации адапалена-BPO с фиксированной дозой оценивали в многоцентровом, открытом, не сравнительном исследовании, проведенном в 28 центрах в Соединенных Штатах.

Субъекты, имеющие заболевание в виде угрей обыкновенных, применяли на лице один раз в день ежедневно адапален-BPO сроком до 12 месяцев.

Оценки безопасности и эффективности проводили в исходной точке, на 1 неделе, на 2 неделе, и в месяцы 1, 2, 4, 6, 8, 10, и 12. Тест мочи на беременность требовался для всех женщин с детородным потенциалом в исходной точке и при осмотре в последнем исследовании. Субъекты могли свободно выбывать из исследования в любое время и по любой причине. Состояние субъектов, не завершивших всего исследования, могло быть оценено, когда это возможно.

В целом было вовлечено 452 субъекта в 28 исследовательских центрах в Соединенных Штатах. Все 452 субъекта применяли исследуемое лекарственное средство по меньшей мере один раз и были проанализированы одновременно в популяциях безопасности и эффективности (ITT). В исследование были вовлечены субъекты мужчины и женщины в возрасте 12 лет или старше, имеющие 30-100 невоспаленных лицевых повреждений 20-50 воспаленных лицевых повреждений и не имеющие активных узелков или кист. Определенные периоды нейтрализации требовались для субъектов, принимающих определенные местные и системные лечения. Критерий исключения препятствовал вовлечению субъектов с тяжелой угревой сыпью, которым требуется терапия с использованием изотретиноина, или субъектов с другими дерматологическими состояниями, требующими противодействующего лечения. Женщины исключались в случае, если они были беременными, кормящими, или которые планировали беременность, а также мужчины с растительностью на лице, которая бы препятствовала оценке.

ТАБЛИЦА 1 СУММИРОВАНИЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКИХ ДАННЫХ О СУБЪЕКТАХ И ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ (ITT-ПОПУЛЯЦИЯ)
Параметр	Всего (N=452)
Половая принадлежность
Мужчины	222 (49,1%)
Женщины	230 (50,9%)
Всего	452 (100,0%)
Возраст (Годы)
N	452
Значение	18,3
Стандартное Отклонение	6,62
Среднее	16,0
Min, Max	12,50
Возрастная категория (Годы)
12-17	299 (66,2%)
18-64	153 (33,8%)
65 и выше	0
Всего	452 (100,0%)
Раса
Европеоидная	345 (76,3%)
Негроидная	53 (11,7%)
Монголоидная	10 (2,2%)
Американоидная	31 (6,9%)
Другая	13 (2,9%)
Всего	452 (100,0%)
Фото-Тип Кожи
I	12 (2,7%)
II	105 (23,2%)
III	162 (35,8%)
IV	87 (19,2%)
V	61 (13,5%)
VI	25 (5,5%)
Всего	452 (100,0%)

Оценки безопасности и эффективности

Безопасность и переносимость оценивали с помощью исследований локальной лицевой переносимости и побочных эффектов. При каждом осмотре исследователь оценивал эритему, шелушение, степень сухости, жжение/ожог по шкале в интервале от 0 (отсутствует) до 3 (тяжелое проявление). Побочные эффекты оценивали при каждом осмотре. Обычные лабораторные данные (гематологию, химический анализ крови и анализ мочи) собирали для скрининга на 6 месяц и 12 месяц. Параметры эффективности представляли собой процент уменьшения числа повреждений относительно исходной точки исследования (всего, воспаленные, невоспаленные), и проводили оценку состояния угревой сыпи субъекта (по шкале от 0 [полное улучшение] до 5 [ухудшение]). Число повреждений оценивали только на лице за исключением носа.

Параметры эффективности и безопасности

Таблица 2 представляет собой схему оценки измерений во время исследования.

ТАБЛИЦА 2СХЕМА ИЗМЕРЕНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
Параметр	Скрининг	Исходная точка исследования	Нед. 1 и 2	Мес. 1, 2 и 4	Мес. 6	Мес. 8	Мес. 10	Мес. 12/осмотр при досрочном завершении
Эффективность
Число повреждений	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Оценка состояния угревой сыпи субъекта					Х			Х
Безопасность
Локальная переносимость		Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Побочные эффекты		Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Анализы крови и мочи	Х				Х			Х
Нед. = НеделяМес. = Месяц

Исследователь (или ответственное лицо) проводил оценки эффективности, состоящие из подсчета числа невоспаленных повреждений (открытых и закрытых комедонов) и подсчета числа воспаленных повреждений (папулы и пустулы) и узелки/кисты. Подсчет числа повреждений проводили только на лице. Оценку угревой сыпи субъекта также документировали.

Число невоспаленных и воспаленных повреждений подсчитывали на лбу, на левой и правой щеках и на подбородке выше челюстной кости (за исключением носа). Общее число повреждений рассчитывали с помощью организатора исследования. Использовали следующие определения:

Невоспаленные повреждения

- Открытый комедон: масса жирового материала, уплотненного за открытым фоллюкулярным отверстием (угри).

- Закрытый комедон: масса жирового материала, уплотненного за закрытым фоллюкулярным отверстием (белые угри).

Воспаленные повреждения

- Папула: небольшая твердая припухлость с диаметром менее чем один сантиметр.

- Пустула: Небольшая ограниченная припухлость кожи, которая содержит желто-белый экссудат.

Узелок/Киста: Ограниченное припухлое повреждение с диаметром, как правило, более чем 1 см.

Субъекты оценивали свою лицевую угревую сыпь на 6 месяц и 12 месяц/осмотр при досрочном завершении по сравнению с осмотром в исходной точке исследования согласно следующей шкале:

ТАБЛИЦА 3
1	Заметное Улучшение
2	Среднее Улучшение
3	Минимальное Улучшение
4	Без Изменений
5	Ухудшение

Оцениваемые параметры безопасности представляли собой: локальную переносимость (эритему, шелушение, сухость и жжение/ожог), побочные эффекты (ПЭ), и обычные лабораторные данные (гематология, химический анализ крови и анализ мочи). Побочные эффекты, ожидаемые во время лечения с помощью ретиноидов местного применения, включают эритему, шелушение, сухость и жжение/ожог. Во время исследования ряд этих ожидаемых событий оценивали как локальную переносимость.

Эритему, шелушение, сухость и жжение/ожог оценивали по следующим шкалам:

ТАБЛИЦА 4 ЭРИТЕМА: АНОМАЛЬНОЕ ПОКРАСНЕНИЕ КОЖИ
Нет	0	Эритема отсутствует
Небольшая	1	Присутствует легкая розоватость
Средняя	2	Определенное покраснение, легко распознаваемое
Тяжелое проявление	3	Интенсивное покраснение

ТАБЛИЦА 5 ШЕЛУШЕНИЕ: АНОМАЛЬНАЯ ПОТЕРЯ РОГОВОГО СЛОЯ
Отсутствует	0	Нет шелушения
Небольшое	1	Едва заметная потеря, заметна только при легком почесывании или трении
Среднее	2	Обычная, но не чрезмерная потеря
Тяжелое проявление	3	Процесс сильного отшелушивания

ТАБЛИЦА 6 СУХОСТЬ: ОЩУЩЕНИЕ ЛОМКОСТИ И/ИЛИ СТЯГИВАНИЯ
Отсутствует	0	Сухость отсутствует
Небольшая	1	Легкая, но определенная неровность
Средняя	2	Средняя неровность
Тяжелое проявление	3	Заметная неровность

ТАБЛИЦА 7 ЖЖЕНИЕ/ОЖОГ: ОЩУЩЕНИЕ ПОЩИПЫВАНИЯ СРАЗУ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ДОЗЫ (В ТЕЧЕНИЕ 5 МИНУТ)
Отсутствует	0	Отсутствие жжения/ожога
Небольшое	1	Легкое ощущение тепла, покалывания/жжения; не доставляет реального беспокойства
Среднее	2	Определенное ощущение тепла, покалывания/жжения, которое доставляет беспокойство
Тяжелое проявление	3	Ощущение жары, покалывания/жжения, которые вызывают определенный дискомфорт

Эритему, шелушение и сухость оценивали с помощью исследователя. Жжение/ожог оценивают с помощью Исследователя после обсуждения с субъектом.

Показатели локальной переносимости признаков и симптомов ирритации кожи предполагали наличие побочных эффектов только, если степень тяжести ожидаемых признаков и симптомов была такой, что приводила к прекращению участия субъекта в исследовании по его/ее просьбе или по усмотрению исследователя. Измененные схемы введения дозы (такие, как введение через день) для лечения ирритации не предполагали прекращения участия субъекта в исследовании.

Побочные эффекты (ПЭ)

ПЭ определяли как любой нежелательный или непредусмотренный признак, симптом или заболевание, временно ассоциированное с использованием лекарственного (исследовательского) продукта, связанное или нет с исследовательским продуктом. Любой новый признак, симптом или заболевание или клинически значимое увеличение интенсивности существующего признака, симптома или заболевания рассматривается в качестве ПЭ. Это включает любые новые признаки или симптомы, которыми страдает субъект после случайной или намеренной передозировки или неправильного применения. Отсутствие эффективности исследуемого лекарственного средства не предполагает наличия ПЭ до тех пор, пока оно не приводит к нежелательным медицинским проявлениям. Однако клинически значимое ухудшение заболевания, повергнутого лечению, предполагало наличие ПЭ. Беременность не предполагала наличия ПЭ, но представляла собой важное событие с медицинской точки зрения.

Степень тяжести ПЭ оценивали как небольшую, среднюю или тяжелую. Связь ПЭ с исследуемым лекарственным средством оценивали как: связанный (возможно, вероятно или определенно связанный) или не связанный (маловероятно или определенно не связанный).

Тяжелые побочные эффекты (ТПЭ)

ТПЭ определяли как любое неблагоприятное медицинское проявление, которое при любой дозе:

- приводило в результате к смерти - было опасным для жизни (т.e. субъект подвергался риску смерти во время проявления этого эффекта, но не такого эффекта, который гипотетически может вызывать смерть, если он будет более тяжелым);

- требовало госпитализации в стационаре или к продлению существующей госпитализации (не создают ТПЭ госпитализация исключительно для проведения диагностических тестов, даже если они связаны с побочным эффектом, элективная госпитализация для любого вмешательства, запланированного до того, как субъект был принят для участия в исследовании, или обращение в центр дневной медицинской помощи);

- приводило в результате к стойкой или значительной недееспособности/нетрудоспособности или

- приводило в результате к наследственной аномалии/появлению дефекта, или

- к другим важным медицинским эффектам, которые подвергают риску субъекта или требуют вмешательства для предотвращения одного из последствий, перечисленных выше.

Обычные лабораторные тесты

Образцы крови и мочи получали согласно плану, описанному в схеме исследования Таблицы 1. Оценивали следующие параметры химического анализа крови: белок, альбумин, глобулин, соотношение A/G, билирубин (общий), аланин трансаминазу (ALT), аспартат трансаминазу (AST), щелочные фосфаты, гамма-глутаминтрансферазу GGT, дегидрогеназу молочной кислоты (LDH), азот мочевины крови (BUN), креатинин, мочевую кислоту, холестерин (общий), триглицериды и глюкозу.

Оценивали следующие гематологические параметры: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), лейкоцитарную формулу, и количество тромбоцитов.

Осуществляли обычный анализ мочи для следующих параметров: цвет, прозрачность, удельный вес, реакция pH мочи, глюкоза, белок (качественный анализ), кетоны, скрытая кровь, билирубин, нитрит и лейкоциты.

Статистический анализ

Поскольку данное исследование являлось открытым, то проводили презентации только описательных данных. Не тестировали формальных статистических гипотез. Описательную статистику использовал