Изоксазолиновые композиции и их применение в качестве противопаразитарных средств
Патент 2481837
Авторы
- ВИЛЛЬЯМС Хайке (DE)
- ЛУТЦ Юрген (DE)
- МЕРТЕНС Кристина (NL)
- МИТА Такеси (JP)
- ХЕККЕРОТ Аня Регина (DE)
- ЦОЛЛЕР Хартмут (DE)
Правообладатели
Классы МПК
Изоксазолиновые композиции и их применение в качестве противопаразитарных средств
Иллюстрации
Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для лечения заражения эктопаразитами животного. Для этого применяют изоксазолин определенного химического строения, соли изоксазолина или сольвата изоксазолина или его соли. При этом дозу изоксазолина, соли изоксазолина или сольвата изоксазолина или его соли вводят животному местно раз в два месяца или реже. Также предложено лечение паразитоза у животного, паразитицидная композиция и терапевтический набор, включающие изоксазолин определенного химического строения. Группа изобретений обеспечивает эффективность изоксазолина определенного химического строения против эктопаразитов животных длительный период времени при использовании нетоксичных низких доз. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 7 пр.
Реферат
Перекрестная ссылка на родственные заявки на патент
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/080444 (поданной 14 июля 2008); предварительной заявки на патент США 60/956448 (поданной 17 августа 2007); заявки на Европейский патент 07016152.6 (поданной 17 августа 2007) и заявки на Европейский патент 07150309.8 (поданной 21 декабря 2007). Все указанные заявки на патент включены в данное описание посредством ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам борьбы с заражением паразитами животных и окружающей их среды и, в особенности, к способам применения изоксазолинов для борьбы с паразитами у животных или в окружающей их среде, а также лечения паразитарных заболеваний у животных. Изоксазолины включают 4-(изоксазолинил)бензамиды (конкретно, замещенные 4-(5-(галогенметил)-5-фенилизоксазолин-3-ил)бензамиды) и 4-(изоксазолинил)бензотиоамиды (конкретно, замещенные 4-(5-(галогенметил)-5-фенилизоксазолин-3-ил)бензотиоамиды). Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим изоксазолины, для применения в таких способах, к применению изоксазолинов для осуществления таких способов и наборам, содержащим изоксазолины, для осуществления таких способов. Настоящее изобретение также относится к применению изоксазолинов в качестве лекарственных средств, в частности лекарственных средств, которые можно использовать в вышеуказанных способах.
Предпосылки создания изобретения
Известен ряд вредителей и паразитов, которые заражают теплокровных животных. Такие вредители и паразиты могут доставлять большие неприятности как животным, так и их владельцам. Например, фактически все домашние и сельскохозяйственные животные могут быть поражены эктопаразитами, такими как иксодовые клещи, клещи, вши и блохи. Эктопаразиты имеют склонность раздражать животных, а также могут вызывать клиническое заболевание и вредные субклинические состояния или сами по себе, или посредством внесения переносимых переносчиками патогенов. На сегодняшний день разработаны различные способы обработки для борьбы с эктопаразитами у теплокровных животных. Тем не менее, остается потребность в композициях (и способах их применения), которые являются биодоступными, могут обеспечить контактную или системную активность, потенциально эффективны, начинают быстро действовать, имеют длительный период действия и/или являются безопасными для животных-реципиентов и/или их владельцев людей. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение такой потребности.
Сущность изобретения
В основном, настоящее изобретение относится к изоксазолиновым композициям (в частности, композициям с 4-(изоксазолинил)бензамидами (также известным как, например, композиции с «амидом 4-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты») и композициям с 4-(изоксазолинил)бензотиоамидами (также известным как, например, композиции с «4-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензотиоамидом»)) и их применению для борьбы с эктопаразитами у теплокровных животных. В соответствии с настоящим изобретением, обнаружено, что такие композиции, как правило, показывают желаемую биодоступность и могут обеспечить контактную и/или системную активность. Многие композиции также обеспечивают профили безопасности, желаемые для теплокровных животных-реципиентов и/или их владельцев. Кроме того, обнаружено, что одно введение таких композиций, как правило, обеспечивает возможную активность против одного или нескольких эктопаразитов, причем в то же время имеется тенденция к обеспечению быстрого начала действия, длительной активности и/или нужных профилей безопасности.
Поэтому настоящее изобретение относится, в частности, к способу борьбы с заражением животного эктопаразитами. Способ включает введение животному изоксазолина, соли изоксазолина или сольвата изоксазолина или его соли. Изоксазолин имеет структурную формулу (I)
где
один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из галогена и галогенметила;
один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила;
А3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила;
R представляет собой галогенметил;
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, галогенметила, этила и галогенэтила.
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями. В таких вариантах осуществления Z1 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,
и
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила.
В других вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из
и
Z3 выбирают из группы, состоящей из О и S.
ZA выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и циано.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к способу лечения паразитарных заболеваний у животного. Такой способ включает введение животному вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к способу борьбы с заражением эктопаразитами в окружающей среде, которую занимает (периодически или постоянно) животное (например, домашнее животное, такое как кошка или собака). Такой способ включает введение животному вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к применению вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к применению вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения паразитарных заболеваний у животного.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к вышеописанному изоксазолину, его соли или сольвату для лечения паразитарных заболеваний у животного.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к паразитицидной композиции для применения к животному. Композиция содержит вышеописанный изоксазолин, его соль или сольват в количестве, которое эффективно для борьбы с заражением эктопаразитами, когда композицию вводят животному. Композиция также содержит эксципиент (т.е. она содержит по меньшей мере один эксципиент).
Настоящее изобретение также относится, в частности, к терапевтическому набору. Набор содержит вышеописанный изоксазолин, его соль или сольват и дополнительный компонент. Дополнительный компонент может представлять собой, например, диагностический инструмент, инструкции по введению, прибор для введения, эксципиент или другой активный ингредиент или памятку.
Другие преимущества изобретения будут очевидны для специалистов в данной области по прочтению данного описания.
Краткое описание чертежа
На фиг.1 показана средняя концентрация в плазме соединения 11-1 в исследовании в примере 6, в котором на собаках оценивается эффективность соединения 11-1 против кошачьих блох (Ctenocephalides felis) и коричневых собачьих иксодовых клещей (Rhipicephalus sanguineus). На фиг.1 данные «РО» относятся к группе А (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме таблетки для перорального введения); данные «SC» относятся к группе В (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для инъекции для подкожного введения); данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ» относятся к группе С (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для местного применения, содержащего усилитель абсорбции); данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ И СМАЧИВАТЕЛЬ» относятся к группе D (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для местного применения, содержащего усилитель абсорбции и смачиватель); и данные «TOP W/ЭТИЛЛАКТАТ» относятся к группе Е (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для местного применения, содержащего в качестве растворителя этиллактат).
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением, его принципами и его практическим применением, так что другие специалисты в данной области смогут адаптировать и применять изобретение в его многочисленных формах, какие могут наилучшим образом подходить для требований практического применения. Данное подробное описание и конкретные примеры в нем, показывающие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей пояснения. Поэтому настоящее изобретение не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данном описании, и может модифицироваться различным образом.
I. Изоксазолины
В основном, изоксазолины, используемые согласно настоящему изобретению, включают соединения формулы (I)
Предпочтительные соединения формулы (I) включают варианты осуществления, указанные ниже.
А. Предпочтительные варианты осуществления А1 и А2
Один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из галогена и галогенметила. Другой из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила.
В некоторых вариантах осуществления А1 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А1 представляет собой бром. В других вариантах осуществления А1 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления А1 представляет собой галогенметил. В некоторых таких вариантах осуществления А1 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах осуществления А2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления А2 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А2 представляет собой фтор. В других вариантах осуществления А2 представляет собой хлор.
В. Предпочтительные варианты осуществления А3
А3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А3 представляет собой хлор. В других вариантах осуществления А3 представляет собой бром.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой галогенметил. В некоторых таких вариантах осуществления А3 представляет собой трифторметил.
С. Предпочтительные варианты осуществления R
R представляет собой галогенметил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монохлорметил. В других вариантах осуществления R представляет собой трифторметил. В еще других вариантах осуществления R представляет собой монохлордифторметил.
D. Предпочтительные варианты осуществления Х
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, галогенметила, этила и галогенэтила. В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой водород. В других вариантах осуществления Х представляет собой бром. В других вариантах осуществления Х представляет собой йод. В других вариантах осуществления Х представляет собой хлор. В других вариантах осуществления Х представляет собой метил. В других вариантах осуществления Х представляет собой этил. В других вариантах осуществления Х представляет собой трифторметил.
Е. Предпочтительные варианты осуществления Z1 и Z2
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями. В таких вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,
и
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из N-фенил-N-метиламино,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,
и
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила и тетрагидрофурила.
В других таких вариантах осуществления Z1 представляет собой
В других вариантах осуществления Z1 представляет собой галогенэтиламинокарбонилметил. В некоторых таких вариантах осуществления Z1 представляет собой (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметил.
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила. В некоторых таких вариантах осуществления Z2 представляет собой метоксикарбонил. В других вариантах осуществления Z2 представляет собой аминокарбонил.
Когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой этилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой изопропилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой циклопропилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксикарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксиметилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила и этилкарбонила.
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, отличный от независимых заместителей. В таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют структуру
В таких вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуре
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, отличный от независимых заместителей. В таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют структуру
В таких вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуре
F. Предпочтительные варианты осуществления Z3
В некоторых вариантах осуществления Z3 представляет собой О (т.е. атом кислорода). В других вариантах осуществления Z3 представляет собой S (т.е. атом серы).
G. Предпочтительные варианты осуществления ZA
ZA выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и циано. В некоторых таких вариантах осуществления ZA представляет собой водород. В других вариантах осуществления ZA представляет собой бром. В других вариантах осуществления ZA представляет собой хлор. В других вариантах осуществления ZA представляет собой циано.
Н. Иллюстративные комбинации заместителей
Приведенные ниже комбинации заместителей являются просто иллюстративными и не имеют какого-либо особого предпочтения.
Н1. Иллюстративные комбинации заместителей № 1
В некоторых вариантах осуществления А1 и А3 выбирают независимо из группы, состоящей из галогена и галогенметила, и А2 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления, например, каждый из А1 и А3 представляет собой хлор, так что изоксазолин имеет структурную формулу
Н2. Иллюстративные комбинации заместителей № 2
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 либо представляют собой независимые заместители, либо вместе образуют один заместитель следующим образом:
когда Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители,
Z1 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила,
и ;
когда Z1 представляет собой водород, и Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила;
когда Z1 является иным, чем водород, и Z2 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила;
когда Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, они образуют
Н3. Иллюстративные комбинации заместителей № 3
В некоторых вариантах осуществления заместители в формуле (I) имеют значения, указанные ниже.
А1 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.
А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.
А3 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.
R выбирают из группы, состоящей из монохлорметила, трифторметила и монохлордифторметила.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила, этила и трифторметила.
Z3 представляет собой О.
ZA выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, хлора и циано.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями, так что
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и ;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют
Н4. Иллюстративные комбинации заместителей № 4
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 либо представляют собой независимые заместители, либо образуют вместе один заместитель следующим образом:
когда Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители,
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и ;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила;
когда Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, они образуют
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:
Н5. Иллюстративные комбинации заместителей № 5
В некоторых вариантах осуществления изоксазолины формулы (I) имеют значения, указанные ниже.
Изоксазолин соответствует структуре
А1 выбирают из группы, состоящей из хлора и брома.
А3 выбирают из группы, состоящей из хлора и брома.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила, этила и трифторметила.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители, так что
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и ;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:
и
Еще другие примеры, охваченные такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:
Н6. Иллюстративные комбинации заместителей № 6
В некоторых вариантах осуществления заместители в формуле (I) имеют значения, указанные ниже.
А1 и А3 выбирают независимо из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.
А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.
R выбирают из группы, состоящей из трифторметила и монохлордифторметила.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила и трифторметила.
Z3 представляет собой О.
ZA выбирают из группы, состоящей из брома, хлора и циано.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями, так что
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,
и ;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятное подавление блох in vivo в пре