Способ и композиция для лечения заболеваний периферических сосудов

Способ и композиция для лечения заболеваний периферических сосудов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения заболеваний периферических сосудов у субъекта-млекопитающего с помощью специфического простагландинового соединения. Изобретение также имеет отношение к композиции, полезной для этого способа.

Уровень техники

Сосудистые заболевания часто являются результатом сниженной перфузии в сосудистой системе или физического или биохимического повреждения кровеносных сосудов.

Под заболеванием периферических сосудов (PVD) понимают заболевание кровеносных сосудов, часто встречающееся в виде сужения сосудов конечностей. Существует два основных типа этих заболеваний, функциональное заболевание, которое не включает дефекты кровеносных сосудов, но скорее происходит из-за стимулирующих воздействий, таких как холод, стресс или курение, и органическое заболевание, которое происходит из-за структурных дефектов сосудистой системы, таких как атеросклеротические поражения, локальное воспаление или травматическое повреждение. Это может приводить к окклюзии сосуда, нарушению тока крови и, в конечном итоге, к ишемии ткани.

Одной из наиболее клинически значимых форм является заболевание периферических артерий (PAD). PAD часто лечат с помощью ангиопластики и имплантации стента или с помощью операции шунтирования артерии. Клиническое проявление зависит от локализации окклюдированного сосуда. Например, сужение артерии, которая поставляет кровь в кишечник, может приводить к тяжелой боли, возникающей после приема пищи в нижней части живота, что происходит из-за неспособности окклюдированного сосуда обеспечивать потребность тканей в повышенных концентрациях кислорода, которая необходима для процессов переваривания и поглощения. Тяжелые формы ишемии могут приводить к некрозу кишечника. Точно так же, PAD в ногах может приводить к периодической боли, обычно в икре, которая появляется при активном движении и сопровождает его. Это нарушение известно как перемежающаяся хромота (IC) и может прогрессировать в постоянную боль даже во время отдыха, ишемическую язву и даже ампутацию.

Заболевание периферических сосудов также проявляется в атеросклеротическом стенозе почечной артерии, который может привести к почечной ишемии и дисфункции почек.

Одним из заболеваний, при которых очень распространены сосудистые заболевания и их осложнения, является сахарный диабет.

Сахарный диабет вызывает множество физиологических и анатомических нарушений, наиболее заметным из которых является неспособность организма нормально утилизировать глюкозу, что приводит к гипергликемии. Хронический диабет может приводить к осложнениям сосудистой системы, которые включают атеросклероз, аномалии, включающие кровеносные сосуды больших и средних размеров (макроангиопатия), и аномалии, включающие кровеносные сосуды небольшого размера (микроангиопатия), такие как артериолы и капилляры.

Пациенты с диабетом относятся к группе повышенного риска развития одной или нескольких язв, что является результатом установленных долгосрочных осложнений заболевания, которые включают ослабленную нервную деятельность (нейропатию) и/или ишемию.

Локальная тканевая ишемия является ключевым фактором, который вносит вклад в развитие диабетического изъязвления на ногах. В дополнение к заболеванию крупных сосудов пациенты, больные диабетом, кроме того, страдают от возможного осложнения в кровоснабжении кожи, которое происходит, по меньшей мере, двумя путями. Во-первых, путем включения немагистральных артерий, на которых пагубно сказывается процесс атеросклероза. Второй и наиболее важный способ включает нарушение механизмов, контролирующих микрокровообращение (заболевание небольших сосудов). Обычно, если какая-либо часть тела страдает некоторой формой повреждения, то в рамках механизма заживления организма она будет подвергаться усиленному кровообращению. В случае заболевания небольших сосудов и ишемии, а также у многих больных диабетом этот естественный ответ в виде усиленного кровообращения значительно снижен. Считают, что этот факт вместе с тенденцией у больных диабетом к образованию сгустков крови (тромбозу) в микроциркуляторной системе при пониженном уровне кровотока является важным фактором в механизме развития язвенного поражения.

Нейропатия представляет собой общий термин, который описывает процесс заболевания, ведущий к дисфункции нервной системы, и является одним из основных осложнений при сахарном диабете, для которого отсутствует надежная терапия, как в случае симптоматического лечения, так и для предупреждения прогрессирующего ухудшения нервной функции.

Утолщение и подтекание капилляров, вызываемые диабетом, в первую очередь затрагивает глаза (ретинопатия) и почки (нефропатия). Утолщение и подтекание капилляров, вызываемые диабетом, также ассоциированы с повреждениями кожи и нарушениями в нервной системе (нейропатия). К заболеваниям глаз, ассоциированных с диабетом, относятся непролиферативная диабетическая ретинопатия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетическая макулопатия, глаукома, катаракта и т.п.

Другие заболевания, для которых хотя и не показана связь с диабетом, сходны в своих физиологических эффектах на систему периферических сосудов. Эти заболевания включают синдром Рейно, CREST-синдром, аутоиммунные заболевания, такие как эритематоз, ревматоидное заболевание и т.п.

Простагландины (далее в тексте PG(s)) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях и органах человека или других млекопитающих и которые демонстрируют широкий спектр физиологической активности. PGs, обнаруженные в природе (первичные PGs), обычно содержат скелет, состоящий из простаноевой кислоты, как показано в формуле (А):

С другой стороны, некоторые синтетические аналоги первичных PGs имеют модифицированные скелеты. Первичные PGs подразделяют на классы PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs и PGJs в соответствии со структурой пятичленной кольцевой части молекулы и, кроме того, подразделяют на следующие три типа в соответствии с количеством и положением ненасыщенной связи в углеводородной части молекулы:

Нижний индекс 1: 13,14-ненасыщенный-15-ОН.

Нижний индекс 2: 5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН.

Нижний индекс 3: 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.

Кроме того, PGFs классифицируют в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в 9-м положении на α-тип (гидроксильная группа находится в α-конфигурации) и β-тип (гидроксильная группа находится в β-конфигурации).

Известно, что PGE₁ и PGE₂ и PGE₃ обладают вазодилатационной, гипотензивной активностями, снижают желудочную секрецию, усиливают моторику кишечника, сократительную деятельность матки, обладают диуретической, бронходилатационной и противоязвенной активностями. Известно, что PGF_1α, PGF_2α и PGF_3α обладают гипертензивной, сосудосуживающей активностями, усиливают моторику кишечника, сократительную деятельность матки, атрофию желтого тела и обладают бронхоконстрикционной активностью.

Некоторые 15-кето-PGs (например, те, которые в 15-м положении вместо гидроксильной группы имеют оксо-группу) и 13,14-дигидро-15-кето-PGs (например, те, у которых есть одинарная связь между положениями 13 и 14) известны как соединения, образующиеся в природе под действием ферментов в процессе метаболизма первичных PGs.

Патент US Patent No.6197821 на имя Ueno et al. описывает некоторые соединения 15-кето-PGE, которые являются антагонистом эндотелина, который, как предполагают, имеет отношение к гипертонии, болезни Бюргера, астме, заболеваниям глазного дна и т.п. (цитируемые источники включены сюда путем отсылки).

Патент US Patent No.6197821 свидетельствует о том, что если связь между 13-м и 14-м положениями насыщена, иногда может наступать кето-полуацетальное равновесие путем образования полуацетали между гидроксильной группой в 11-м положении и кето-группой в 15-м положении (цитируемый источник включен сюда путем отсылки).

Патент US Patent No.5317032 на имя Ueno et al. описывает слабительные средства простагландиновой природы, включающие существующие бициклические таутомеры, и патент US Patent No.6414016 на имя Ueno описывает бициклические таутомеры, обладающие выраженной активностью в качестве средств, применяемых против запора (цитируемые источники включены сюда путем отсылки). Бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогенов, могут применяться в небольших дозах для облегчения запора. В частности, для облегчения запора в небольших дозах можно применять соединения с атомами фтора в положении С-16.

Применяемые в настоящее время пероральные лекарственные средства для лечения заболеваний периферических сосудов включают цилостазол (коммерческое название: Pletaal) и простагландиновые препараты (PG) (коммерческое название: Dorner, Opalmon и т.д.), обладающие вазодилатационным эффектом, а также антиагрегантным эффектом, тиклопидин, в основном обладающий антиагрегантным эффектом (коммерческое название: Panaldine), сарпогрелат (коммерческое название: Anplag) и этиловый эфир эйкозапентаеноевой кислоты (коммерческое название: Epadel), который также адаптирован к гиперлипемии. Они обладают различными механизмами действия, поэтому в зависимости от патологии может быть необходимым применять в комбинации два или три препарата. В частности, при заболевании средней тяжести более вероятно применение мультилекарственных средств. Инъецируемые препараты включают препараты простагландина Е1, антитромбиновые препараты (коммерческое название: Argatroban). Их в принципе применяют при заболевании средней тяжести или при более тяжелых заболеваниях, требующих госпитализации.

Эффективность существующих лекарственных средств не является полностью удовлетворительной. В частности, антиагрегантные средства, такие как тиклопидин или этиловый эфир эйкозапентаеноевой кислоты, менее эффективны, так как непонятно, в каком объеме в каждую патологию вовлечены тромбоциты, или достаточен ли вазодилатационный эффект, если лекарственное средство обладает таким эффектом, или может ли кровообращение в участках ишемии быть селективно и достаточно обеспеченным.

Раскрытие изобретения

Автор настоящего изобретения провел интенсивное исследование и обнаружил, что при заболеваниях периферических сосудов 11-дезокси-простагландиновые соединения обладают значительными селективными эффектами, что привело к созданию настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения заболевания периферических сосудов у субъекта-млекопитающего, который включает введение эффективного количества 11-дезокси-простагландинового соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение, кроме того, имеет отношение к композиции для лечения заболевания периферических сосудов у субъекта-млекопитающего, которая включает эффективное количество 11-дезокси-простагландинового соединения.

Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к применению 11-дезокси-простагландинового соединения для изготовления композиции для лечения заболевания периферических сосудов у субъекта-млекопитающего, где композиция включает эффективное количество 11-дезокси-простагландинового соединения.

Другое воплощение настоящего изобретения имеет отношение к способу лечения поврежденной стенки периферических сосудов и/или эндотелиальных клеток периферических сосудов субъекта-млекопитающего, который включает введение эффективного количества 11-дезокси-простагландинового соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

Краткое описание фигур

Фиг.1А представляет собой график, показывающий эффект соединения А (11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁) на сниженную периферическую микроциркуляцию у крыс, индуцированную ЕТ-1. На графике данные представлены в виде среднего значения ± станд. ош., *p<0,05 в сравнении с контролем, обработанным растворителем. CTBF: кровоток в кожных тканях.

Фиг.1В представляет собой график, показывающий эффект соединения В (изопропиловый эфир 11-дезокси-13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁) на сниженную периферическую микроциркуляцию у крыс, индуцированную ЕТ-1. Данные представлены в виде среднего значения ± станд. ош., *p<0,05 в сравнении с контролем, обработанным растворителем. CTBF: кровоток в кожных тканях.

Фиг.2А представляет собой график, показывающий эффект соединения А на восстановление трансэндотелиального электрического сопротивления (TEER). Культуры эндотелиальных клеток сосудов человека выращивали до получения конфлюэнтности, как было измерено с помощью трансэндотелиального электрического сопротивления (TEER). Культуры клеток затем были в течение 30 минут лишены кислорода путем инкубации в атмосфере азота. Затем клетки обрабатывали или 0,1-процентным DMSO, или 5 нМ соединением А и 0,1-процентным DMSO. Во всех измеряемых после приема лекарственного средства временных точках указана статистическая значимость. N=10 клеток.

Фиг.2В представляет собой график, показывающий эффект соединения А на восстановление уровня АТР. Человеческие эндотелиальные клетки капилляров (взрослый человек) (HMVEC-AD) выращивали до получения конфлюэнтности. Затем клетки содержали в течение 30 минут в атмосфере азота и возвращали в нормальную атмосферу воздуха. В указанных временных точках контролировали уровень АТР с помощью люциферин-люциферазной системы измерения (ATPlite, Perkin Elmer). Уровень АТР представлен в виде относительной люминесценции. N=6 клеток в каждой точке.

Фиг.3 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (6), полученного в примере синтеза 2, представленного ниже.

Фиг.4 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (6), полученного в примере синтеза 2, представленного ниже.

Фиг.5 представляет собой спектр ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (9), полученного в примере синтеза 3, представленного ниже.

Фиг.6 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (9), полученного в примере синтеза 3, представленного ниже.

Фиг.7 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (12), полученного в примере синтеза 4, представленного ниже.

Фиг.8 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (12), полученного в примере синтеза 4, представленного ниже.

Фиг.9 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (15), полученного в примере синтеза 5, представленного ниже.

Фиг.10 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (15), полученного в примере синтеза 5, представленного ниже.

Фиг.11 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (18), полученного в примере синтеза 6, представленного ниже.

Фиг.12 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (18), полученного в примере синтеза 6, представленного ниже.

Фиг.13 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (21), полученного в примере синтеза 7, представленного ниже.

Фиг.14 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (21), полученного в примере синтеза 7, представленного ниже.

Фиг.15 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (23), полученного в примере синтеза 8, представленного ниже.

Фиг.16 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (23), полученного в примере синтеза 8, представленного ниже.

Фиг.17 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (25), полученного в примере синтеза 9, представленного ниже.

Фиг.18 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (25), полученного в примере синтеза 9, представленного ниже.

Фиг.19 представляет собой спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения (34), полученного в примере синтеза 10, представленного ниже.

Фиг.20 представляет собой спектр ¹³С-ЯМР (50 МГц, CDCl₃) соединения (34), полученного в примере синтеза 10, представленного ниже.

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении «11-дезокси-простагландиновое соединение» (в дальнейшем, «11-дезокси-PG-соединение») может включать любое из производных или аналогов (включая замещенные производные) соединения, не имеющего заместителя в 11-м положении скелета простаноевой кислоты, независимо от конфигурации пятичленного кольца, числа двойных связей, присутствия или отсутствия заместителя или любых других модификаций в α- или ω-цепи.

Формула (А) показывает скелет, состоящий из С-20 углеродных атомов, но настоящее изобретение не ограничено вышеупомянутым числом углеродных атомов. В формуле (А), нумерация атомов углерода, составляющих основной скелет PG-соединений, начинается с карбоновой кислоты (пронумерованной цифрой 1) и атомы углерода в α-цепи пронумерованы от 2 до 7 по направлению к пятичленному кольцу, атомы в кольце пронумерованы от 8 до 12, а атомы в ω-цепи - от 13 до 20. Если количество атомов углерода в α-цепи уменьшается, номер исключают в порядке, начиная с положения 2; а если число атомов углерода в α-цепи увеличивается, соединения называют замещенными соединениями, имеющими соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Сходным образом, если число атомов углерода в ω-цепи уменьшается, номер исключают в порядке, начиная с положения 20; а если количество атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода свыше положения 20 называют заместителями. Стереохимия соединений та же, что и в приведенной выше формуле (А), если это не указано особо.

Как было указано выше, номенклатура 11-дезокси-PG-соединений основывается на скелете простаноевой кислоты. Однако в случае, когда соединения имеют сходную частичную структуру как у простагландина, может быть использовано сокращение «PG». Так, 11-дезокси-PG-соединение, у которого α-цепь удлиняется на два атома углерода, то есть имеет 9 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-11-дезокси-PG-соединением. Сходным образом, 11-дезокси-PG-соединение, имеющее 11 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-11-дезокси-PG-соединение. Кроме того, 11-дезокси-PG-соединение, у которого ω-цепь удлинена на два атома углерода, то есть, которая имеет 10 атомов углерода в ω-цепи, называется 11-дезокси-20-этил-PG-соединением. Эти соединения, однако, могут также называться в соответствии с номенклатурами IUPAC.

Примеры аналогов (включая замещенные производные) или производных включают 11-дезокси-PG-соединение, у которого карбоксигруппа в конце цепи эстерифицирована; соединение, у которого удлинена α-цепь; их физиологически приемлемую соль; соединение, имеющее двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель (заместители) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединение, имеющее низшую алкильную или гидрокси (низшую) алкильную группу в положении 9 вместо гидроксигруппы.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные заместители в положении 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, в частности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как C1-4-алкил, низший алкокси, такой как C1-4-алкокси, и низший алкокси-алкил, такой как С1-4-алкокси-С1-4-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогенов, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PGs, имеющих гидрокси, низший алкильный или гидрокси(низший)алкильный заместитель в положении 9, может относиться к α-, β-типу или их смеси.

Кроме того, указанные выше аналоги или производные могут быть соединениями, имеющими алкокси-, циклоалкильную, циклоалкилокси-, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, где цепь короче, чем у первичных PGs.

Номенклатура 11-дезокси-PG-соединений, применяемая здесь, основана на системе нумерации простаноевой кислоты, представленной выше формулой (А).

Предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I):

,

где L и N являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, низшим алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо необязательно может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А является -СН₃, -СН₂ОН, -COCH₂OH, -СООН или их функциональным производным;

R₁ является насыщенным или ненасыщенным бивалентным низшим или средним алифатическим углеводородом, который является незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₀ является насыщенным или ненасыщенным низшим или средним алифатическим углеводородным остатком, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низшим алкокси; низшим алканоилокси; цикло(низшим)алкилом; цикло(низшим)алкилокси; арилом; арилокси; гетероциклической группой; гетероциклической оксигруппой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Более предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (II):

,

где L и N являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, низшим алканоилокси или оксо, где пятичленное кольцо необязательно может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь, где пятичленное кольцо необязательно может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А является -СН₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH или их функциональным производным;

В является одинарной связью, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z является

, или ,

где R₄ и R₅ являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ одновременно не являются гидрокси и низшим алкокси;

R₁ является насыщенным или ненасыщенным бивалентным низшим или средним алифатическим углеводородом, который является незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra является насыщенным или ненасыщенным низшим или средним алифатическим углеводородным остатком, который является незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низшим алкокси; низшим алканоилокси; цикло(низшим)алкилом; цикло(низшим)алкилокси; арилом; арилокси; гетероциклической группой; гетероциклической оксигруппой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Группа соединений, особенно предпочтительных среди описанных выше веществ, представлена формулой (III):

,

где L является водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, низшим алканоилокси или оксо, и где пятичленное кольцо необязательно может иметь одну двойную связь;

А является -СН₃, -СН₂ОН, -COCH₂OH, -COOH или их функциональным производным;

В является одинарной связью, -СН₂-СН₂; -CH=CH-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-CH₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z является

, или ,

где R₄ и R₅ являются водородом, гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ одновременно не являются гидрокси и низшим алкокси;

X₁ и X₂ являются водородом, низшим алкилом, или галогеном;

R₁ является насыщенным или ненасыщенным бивалентным низшим или средним алифатическим углеводородом, который является незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₂ является одинарной связью или низшим алкиленом; и

R₃ является низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

В приведенной выше формуле обозначение «ненасыщенный» в определениях R₁ и Ra предназначено для того, чтобы включать, по меньшей мере, одну или несколько двойных и/или тройных связей, которые изолированно, раздельно или последовательно расположены между атомами углерода основной и/или боковой цепи. В соответствии с традиционной номенклатурой ненасыщенную связь между двумя последовательными положениями представляют с помощью указания номера низшего из двух положений, а ненасыщенную связь между двумя дистальными положениями представляют, указывая оба положения.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к линейной или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углеводорода (для боковой цепи предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и предпочтительно от 1 до 10, в частности, от 6 до 10 атомов углерода для R₁, и от 1 до 10, в частности, от 1 до 8 атомов углерода для Ra.

Термин «галоген» охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «низший» по всему тексту предназначен для включения группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, если это не оговорено особо.

Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной цепи насыщенной углеводородной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к линейной или разветвленной цепи бивалентной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутален, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе низших алкил-O-, где низший алкил определен выше.

Термин «гидрокси(низший)алкил» относится к низшему алкилу, определенному выше, который замещен, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- является ацильной группой, образованной путем окисления низшей алкильной группы, определенной выше, такой как ацетил.

Термин «цикло(низший)алкил» относится к циклической группе, образованной путем циклизации низшей алкильной группы, которая была определена выше, но которая содержит три или более атомов углерода и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «цикло(низший)алкилокси» относится к группе цикло(низший)алкил-O-, где цикло(низший)алкил определен выше.

Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные циклы (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и гало(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил определены выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar является арилом, определение которому было дано выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать от моно- до трициклической группы, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, представленную 5-14, предпочтительно 5-10-членным кольцом, имеющим необязательно замещенный атом углерода и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов одного или двух типов, выбираемых из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в этом случае включают галоген и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, и, где атом галогена и низшая алкильная группа были описаны выше.

Термин «гетероциклическая оксигруппа» означает группу, представленную формулой НсО-, где Hc является гетероциклической группой, которая была описана выше.

Термин «функциональное производное» группы А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают традиционно применяемые нетоксичные соли, например, соль неорганического основания, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль и калиевую соль), соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль и магниевую соль), аммониевая соль; или соль органического основания, например, соль амина (например, соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль три(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (например, соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Эти соли могут быть получены с помощью общепринятых методов, например, из соответствующей кислоты и основания или с помощью солевого обмена.

Примеры простых эфиров включают простые алкильные эфиры, например, простые низшие алкильные эфиры, такие как простой метиловый эфир, простой этиловый эфир, простой пропиловый эфир, простой изопропиловый эфир, простой бутиловый эфир, простой изобутиловый эфир, простой трет-бутиловый эфир, простой пентиловый эфир и простой 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние или высшие алкильные простые эфиры, такие как простой октиловый эфир, простой диэтилгексиловый эфир, простой лауриловый эфир и простой цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как простой олеиловый эфир и простой линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как простой виниловый эфир, простой аллиловый эфир; низшие алкиниловые простые эфиры, такие как простой этиниловый эфир и простой пропиниловый эфир; гидрокси(низшие)алкильные простые эфиры, такие как простой гидроксиэтиловый эфир и простой гидроксиизопропиловый эфир; низшие алкокси(низшие)алкильные простые эфиры, такие как простой метоксиметиловый эфир и простой 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные простые ариловые эфиры, такие как простой фениловый эфир, простой тозиловый эфир, простой трет-бутилфениловый эфир, простой салициловый эфир, простой 3,4-диметоксифениловый эфир и простой бензамидофениловый эфир; и арил(низшие)алкильные простые эфиры, такие как простой бензиловый эфир, простой тритиловый эфир и простой бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например, низшие алкильные сложные эфиры, такие как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный изопропиловый эфир, сложный бутиловый эфир, сложный изобутиловый эфир, сложный трет-бутиловый эфир, сложный пентиловый эфир и сложный 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как сложный виниловый эфир и сложный аллиловый эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как сложный этиниловый эфир и сложный пропиниловый эфир; гидрокси(низшие)алкильные сложные эфиры, такие как сложный гидроксиэтиловый эфир; низшие алкокси(низшие)алкильные сложные эфиры, такие как сложный метоксиметиловый эфир и сложный 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные сложные ариловые эфиры, такие как, например, сложный фениловый эфир, сложный толиловый эфир, сложный трет-бутилфениловый эфир, сложный салициловый эфир, сложный 3,4-диметоксифениловый эфир и сложный бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкильный сложный эфир, такой как сложный бензиловый эфир, сложный тритиловый эфир и сложный бензгидриловый эфир.

Амид группы А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R'', где каждый из R' и R'' является атомом водорода, низшим алкилом, арилом, алкил- или арил-сульфонилом, низшим алкенилом и низшим алкинилом, и включают, например, амиды низших алкилов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арил-сульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры группы L включают гидрокси или оксо, которые имеют 5-членную кольцевую структуру в особенности так называемого PGF- или PGE-типа.

Предпочтительным примером группы А является -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, их сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером группы В является -СН₂-СН₂-, который предоставляет структуру так называемого 13,14-дигидро-типа.

Предпочтительным примером групп X₁ и Х₂ является водород или, по меньшей мере, одна из них является галогеном, более предпочтительно обе из них являются галогеном, в частности, фтором, который предоставляет структуру так называемого 16,16-дифтор-типа.

Предпочтительный R₁ является углеводородом, содержащим 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-.

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-

Предпочтительная группа