Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний

Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка притязает на приоритет на основании предварительной заявки 60/850834, поданной 11 октября 2006 года. Указанная заявка включена в данное описание в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназ и модулирующим соединениям, применимым для лечения различных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к таким соединениям, способам лечения заболеваний и способам синтеза соединений. Предпочтительно соединения применимы для модулирования киназной активности C-Abl, c-Kit, VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-MET, семейства HER, семейства киназ Raf и их патологических полиморфных форм.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Несколько представителей семейства протеинкиназ, как было ясно показано, вовлечены в патогенез различных пролиферативных и миелопролиферативных заболеваний и, следовательно, представляют собой важные мишени для лечения таких заболеваний. Некоторые из пролиферативных заболеваний, имеющих отношение к настоящему изобретению, включают рак, ревматоидный артрит, атеросклероз и ретинопатии. Важными примерами киназ, которые, как было показано, вызывают или вносят вклад в патогенез таких заболеваний, являются киназа C-Abl и онкогенный слитый белок bcr-киназа Abl; киназа c-Kit, c-MET, семейство HER, PDGF-рецепторная киназа, VEGF-рецепторная киназа, киназа Flt-3 и семейство киназ Raf.

Киназа C-Abl является важной нерецепторной тирозинкиназой, вовлеченной в сигнальную трансдукцию в клетке. Такая повсеместно экспрессируемая киназа - при активации факторами, которые действуют выше в каскаде передачи сигнала, включая факторы роста, окислительный стресс, стимуляцию интегрином и ионизирующую радиацию - локализуется в плазматической мембране клетки, клеточном ядре и других клеточных компартментах, включая актиновый цитоскелет (Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9; 179). Существует две нормальные изоформы киназы Abl: Abl-1A и Abl-1B. N-концевая половина киназы c-Abl имеет важное значение для аутоингибирования каталитической активности киназного домена (Pluk et al., Cell (2002) 108: 247). Недавно раскрыты подробные аспекты механизма такого аутоингибирования (Nagar et al., Cell (2003) 112: 859). Было показано, что N-концевой миристоил-аминокислотный остаток Abl-1B внутри молекулы занимает гидрофобный карман, образованный альфа-спиралями в C-части киназного домена. Такое внутримолекулярное связывание индуцирует образование новой области связывания для внутримолекулярной стыковки домена SH2 и домена SH3 с киназным доменом, тем самым нарушая и ингибируя каталитическую активность киназы. Таким образом, сложная внутримолекулярная негативная регуляция киназной активности обусловлена такими N-концевыми областями киназы c-Abl. Аномальная обусловленная нарушенной регуляцией форма c-Abl образуется в результате события хромосомной транслокации, называемой филадельфийской хромосомой (P.C. Nowell et al., Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290). Такая аномальная хромосомная транслокация приводит к аберрантному генному слиянию между геном киназы Abl и геном области локализации сайта инициации реаранжировки (BCR), таким образом кодируя аномальный белок, называемый bcr-Abl (G.Q. Daley et al., Science (1990) 247: 824; M.L. Gishizky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90: 3755; S. Li et al., J. Exp. Med. (1999) 189: 1399). Слитый белок bcr-Abl не содержит регуляторного сайта миристоилирования (B. Nagar et al., Cell (2003) 112: 859) и в результате функционирует как онкобелок, который вызывает хронический миелоидный лейкоз (CML). CML является злокачественным заболеванием, поражающим плюрипотентные гематопоэтические стволовые клетки. p210-форма bcr-Abl наблюдается у 95% пациентов с CML и у 20% пациентов с острым лимфоцитарным лейкозом. Также описана форма p185 и показано, что она связана с причиной развития острого лимфоцитарного лейкоза у 10% пациентов.

Показано, что большинство низкомолекулярных ингибиторов киназ, о которых сообщается в литературе, связываются с одним из трех путей. Большая часть известных ингибиторов взаимодействуют с доменом связывания ATP активного центра и проявляют свои эффекты, конкурируя с ATP за занимаемое положение. Другие ингибиторы, как было показано, связываются с отдельной гидрофобной областью белка, известной как карман с конформацией «погружения DFG внутрь», а другие, как было показано, связываются как с ATP-доменом, так и с карманом с конформацией «погружения DFG внутрь». Примеры специфичных ингибиторов Raf-киназ можно найти в Lowinger et al., Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269-2278; Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development (2004) 7: 600-616; Dumas, J. et al., WO 2003068223 A1 (2003); Dumas, J., et al., WO 9932455 A1 (1999) и Wan, P.T.C., et al., Cell (2004) 116: 855-867.

Физиологически киназы регулируются общим механизмом активации/дезактивации, при котором специфичная последовательность петли активации киназного белка связывается в специфичном кармане на том же самом белке, который называют карманом управления переключением (подробности см. в WO 200380110049). Такое связывание происходит в том случае, когда специфичные аминокислотные остатки петли активации модифицируются, например, в результате фосфорилирования, окисления или нитрозилирования. Связывание петли активации в кармане переключения приводит к конформационному изменению белка с образованием активной формы (Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275-282).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению находят применение при лечении гиперпролиферативных заболеваний, рака млекопитающих и особенно рака человека, включая, без ограничения, злокачественные меланомы, меланомы, глиобластомы, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак легкого, рак молочной железы, рак почек, карциномы шейки матки, метастазы первичного солидного рака щитовидной железы во вторичных опухолевых очагах, миелопролиферативные заболевания, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, другие миелопролиферативные расстройства, папиллярную карциному щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиому, гиперэозинофильный синдром, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак ободочной кишки, глазные болезни, характеризующиеся гиперпролиферацией, приводящие к слепоте, включая различные ретинопатии, например диабетическую ретинопатию и связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, воспаление у человека, ревматоидный спондилит, остеоартрит, астму, подагрический артрит, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, удар, реперфузионное повреждение, травму нервной системы, ишемию нервной системы, псориаз, рестеноз, хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевания, обусловленные резорбцией костей, реакцию «трансплантат против хозяина», болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, изжогу и их сочетания, заболевание, вызванное киназой c-Abl, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, заболевание, вызванное киназой Raf, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, киназой c-Kit, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, киназой Flt-3, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, киназой VEGFR, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, киназой PDGFR, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, киназой c-MET, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, и заболевание, вызванное киназой HER, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Следующее описание относится к различным соединениям и их остаткам.

Карбоциклил относится к углеродным циклам, выбранным из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептанила, циклооктанила, норборанила, норборенила, бицикло[2.2.2]октанила и бицикло[2.2.2]октенила.

Галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Арил относится к моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, характеризуемым делокализованными π-электронами (ароматичностью), которые являются общими для атомов углерода в цикле, по меньшей мере, одного карбоциклического кольца; предпочтительные арильные циклы выбраны из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, инденила и инданила.

Гетероарил относится к моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, характеризуемым делокализованными π-электронами (ароматичностью), которые являются общими для атомов углерода или гетероатомов в цикле, включая азот, кислород или серу, по меньшей мере, одного карбоциклического или гетероциклического кольца; при этом гетероарильные циклы выбраны, без ограничения, из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, индазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, бензотиазолонила, бензоксазолила, бензоксазолонила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, бензимидазолонила, бензтриазолила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, имидазолонопиридинила, тиазолопиридинила, тиазолонопиридинила, оксазолопиридинила, оксазолонопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, триазолопиридинила, имидазопиримидинила, пиразолопиримидинила, имидазолонопиримидинила, тиазолопиримидинила, тиазолонопиримидинила, оксазолопиримидинила, оксазолонопиримидинила, изоксазолопиримидинила, изотиазолопиримидинила, триазолопиримидинила, дигидропуринонила, пирролопиримидинила, пуринила, пиразолопиримидинила, фталимидила, фталимидинила, пиразинилпиридинила, пиридинопиримидинила, пиримидинопиримидинила, циннолинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила, бензодиоксила, бензизотиазолин-1,1,3-трионила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, дигидроизохинолила, тетрагидроизохинолинила, бензоазепинила, бензодиазепинила, бензоксапинила и бензоксазепинила.

Гетероциклил относится к моноциклическим кольцам, содержащим атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, и в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичности), общих для атомов углерода или гетероатомов в цикле; при этом гетероциклические кольца включают, без ограничения, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил и гомотропанил.

Полиарил относится к двум или более моноциклическим или конденсированным арильным бициклическим кольцевым системам, характеризуемым делокализованными π-электронами (ароматичностью), общими для атомов углерода в цикле, по меньшей мере, одного карбоциклического кольца, при этом кольца, входящие в них, необязательно связаны вместе.

Полигетероарил относится к двум или более моноциклическим или конденсированным бициклическим системам, характеризуемым делокализованными π-электронами (ароматичностью), общими для атомов углерода или гетероатомов в цикле, включая азот, кислород или серу, по меньшей мере, одного карбоциклического или гетероциклического кольца, в которых кольца, входящие в них, необязательно связаны вместе, при этом, по меньшей мере, одно из моноциклических или конденсированных бициклических колец полигетероарильной системы выбрано из гетероарила, который в широком смысле определен выше, и другие кольца выбраны из любого арила, гетероарила или гетероциклила, которые в широком смысле определены выше.

Полигетероциклил относится к двум или более моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, содержащим атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичности), общих для атомов углерода или гетероатомов в цикле, и входящие в них кольца необязательно связаны, при этом по меньшей мере одно из моноциклических или конденсированных бициклических колец полигетероарильной системы выбрано из гетероциклила, который в широком смысле определен выше, а другие циклы выбраны из любого арила, гетероарила или гетероциклила, которые в широком смысле определены выше.

Низший алкил относится к C1-C6-алкилам с линейной или разветвленной цепью.

Термин «замещенный», относящийся к остатку, обозначает, что с остатком может быть связан дополнительный заместитель в любом допустимом положении на остатке.

Термин «соли» охватывает фармацевтически приемлемые соли, обычно используемые в форме солей щелочных металлов и свободных жирных кислот и в форме аддитивных солей свободных оснований. Природа соли не является решающей при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических и содержащих гетероциклил карбоновых кислот и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, метилсульфоновая, стеариновая, салициловая, пара-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, 3-гидроксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению, содержащих группу свободной кислоты, включают соли металлов и органические соли. Более предпочтительные соли металлов включают, без ограничения, подходящие соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и других физиологически приемлемых металлов. Могут быть получены соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли могут быть получены из первичных аминов, вторичных аминов, третичных аминов и солей четвертичного аммония, включая в частности, трометамин, диэтиламин, тетра-N-метиламмоний, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин.

Термин «пролекарство» относится к производным активных соединений, которые in vivo превращаются в активную форму. Например, форма карбоновой кислоты активного лекарственного средства может быть этерифицирована с образованием пролекарства, и сложный эфир затем подвергается превращению in vivo и опять превращается в форму карбоновой кислоты. См. Ettmayer et al., J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404 и Lorenzi et al., J. Pharm. Exp. Therapeutics, 2005, 883-8900.

1. Первый аспект изобретения - соединения, способы, получение и аддукты

Изобретение относится к соединениям формулы Ia:

где Q1 и Q2, каждый отдельно и независимо, выбран из группы, состоящей из N и C-Z6, при условии что оба Q1 и Q2 одновременно не означают C-Z6;

E1 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, фенила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирролила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фурила, имидазолила, пиридила, пиримидинила и нафтила, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R16, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R18;

где A выбран из группы, состоящей из фенила, C3-C8-карбоциклила, пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила, пиримидинила и G4;

G1 означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;

G2 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, индазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, бензотиазолонила, бензоксазолила, бензоксазолонила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, бензимидазолонила, бензтриазолила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, имидазолонопиридинила, тиазолопиридинила, тиазолонопиридинила, оксазолопиридинила, оксазолонопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, триазолопиридинила, имидазопиримидинила, пиразолопиримидинила, имидазолонопиримидинила, тиазолопиримидинила, тиазолонопиримидинила, оксазолопиримидинила, оксазолонопиримидинила, изоксазолопиримидинила, изотиазолопиримидинила, триазолопиримидинила, дигидропуринонила, пирролопиримидинила, пуринила, пиразолопиримидинила, фталимидила, фталимидинила, пиразинилпиридинила, пиридинопиримидинила, пиримидинопиримидинила, циннолинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила, бензодиоксила, бензизотиазолин-1,1,3-трионила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, дигидроизохинолила, тетрагидроизохинолинила, бензоазепинила, бензодиазепинила, бензоксапинила и бензоксазепинила;

G3 означает неконденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридилпиримидинила, пиримидинилпиримидинила, оксазолилпиримидинила, тиазолилпиримидинила, имидазолилпиримидинила, изоксазолилпиримидинила, изотиазолилпиримидинила, пиразолилпиримидинила, триазолилпиримидинила, оксадиазолилпиримидинила, тиадиазолилпиримидинила, морфолинилпиримидинила, диоксотиоморфолинилпиримидинила и тиоморфолинилпиримидинила;

G4 означает гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тиопиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинил-S-оксида, тиоморфолинил-S-диоксида, пиперазинила, азепинила, оксепинила, диазепинила, тропанила и гомотропанила;

цикл A замещен в любом замещаемом положении одним остатком A1, где A1 выбран из группы, состоящей из A2, A3 и A4;

A2 выбран из группы, состоящей из

A3 выбран из группы, состоящей из

A4 выбран из группы, состоящей из

и где символ (**) означает точку связывания с циклом A формулы Ia;

и где «----» означает либо насыщенную, либо ненасыщенную связь;

цикл A необязательно замещен одним или несколькими остатками R2;

X2 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C2-C6-алкила и прямой связи, где E1 непосредственно связан с группой NR3 формулы Ia;

X3 выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -O-, -O-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n, -NR3-(CH₂)_n-, -O-(CH₂)_q-O-, -O-(CH₂)_q-NR3-, -N(R3)-(CH₂)_q-N(R3)-, -(CH₂)_n-N(R4)-C(-O)-, -(CH₂)_n-N(R4)-C(=O)(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-C(=O)N(R4)-, -(CH₂)_p-, C2-C5-алкенила, C2-C5-алкинила и C3-C6-циклоалкила, и где атомы углерода в остатках -(CH₂)_n-, -(CH₂)_q-, -(CH₂)_p-, C2-C5-алкенила и C2-C5-алкинила X3 могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;

V, V1 и V2, каждый независимо и соответственно выбран из группы, состоящей из O и H₂;

каждый Z2 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из водорода, арила, C1-C6-алкила, C3-C8-карбоциклила, гидроксила, гидрокси-C1-C6-алкила-, цианогруппы, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6-алкила-, (R4)₂NC2-C6-алкил-N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2- C6-алкил-O(CH₂)_n-, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6-алкила-, карбоксила, карбокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)_nG1, -(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)₂R8, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, (CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5 и -(CH₂)_nR5;

в том случае когда Z2 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;

каждый Z3 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, метоксигруппы, оксогруппы, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, -N(R4)C(O)R8, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, - N(R4)SO₂R8, -(CH₂)_nN(R3)₂, -(CH₂)_nN(R4)₂, -O(CH₂)_qN(R4)₂, -O(CH₂)_q-O-C1-C6-алкила-, -N(R3)(CH₂)_q-O-C1-C6-алкила, -N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂, -O(CH₂)_qR5, -NR3(CH₂)_qR5, - C(O)R5, -C(O)R8, -R5 и нитрогруппы;

в том случае когда Z3 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;

каждый Z4 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C2-C6-алкила, C1-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, (R4)₂N-C2-C6-алкила-, (R4)₂N-C2-C6-алкила-N(R4)-C2-C6-алкила-, (R4)₂N-C2-C6-алкил-O-C2-C6-алкила-, (R4)₂NC(O)-C1-C6-алкила-, карбокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, -C2-C6-алкилN(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_nG1, -(CH2)_nG4, -(CH₂)_q-O(CH₂)_nG1, -(CH₂)_qO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG1, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5 и -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5;

в том случае когда Z4 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;

каждый Z6 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, гидроксила, гидрокси-C1-C6-алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6-алкила-, C1-C6-алкоксигруппы, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C1-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленной C2-C6-алкоксигруппы-, C1-C6-алкилтиогруппы, (R3)₂N-, -N(R3)COR8, (R4)₂N-, -R5, - N(R4)C(O)R8, -N(R3)SO₂R6, -C(O)N(R3)₂, -C(O)N(R4)₂, -C(O)R5, -SO₂NHR4, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где алкил полностью или частично фторирован, цианогруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где алкил полностью или частично фторирован, -O(CH₂)_qN(R4)₂, - N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂, -O(CH₂)_qO-C₁-C₆-алкила, -O(CH₂)_qN(R4)₂, -N(R3)(CH₂)_qO-DC1-C6-алкила, -N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂, -O(CH₂)_qR5 и -N(R3)(CH₂)_qR5, -(NR3)_rR17, -(O)_rR17, -(S)_rR17, -(CH₂)_nR17, -(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qO(CH₂)_nG1, -(CH₂)_qO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qN(R3)(CH₂)_nG1 и -(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG4;

каждый R2 выбран из группы, состоящей из Z3-замещенного арила, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G4, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C8-алкила, R19-замещенного C3-C8-карбоциклила, гидроксил-C1-C6-алкила, разветвленного гидроксил-C3-C6-алкила-, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, циано-C1-C6-алкила-, цианозамещенного разветвленного C3-C6-алкила-, цианозамещенного C3-C8-карбоциклила-, (R4)₂NC(O)C1-C6-алкила-, (R4)₂NC(O)-замещенного разветвленного C3-C6-алкила-, (R4)₂NC(O)-замещенного C3-C8-карбоциклила-, фтор-C1-C6-алкила, где алкил полностью или частично фторирован, галогена, цианогруппы, C1-C6-алкоксигруппы и фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где алкильная группа полностью или частично фторирована;

каждый R3 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C7-циклоалкила и Z3-замещенного фенила;

каждый R4 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила-, дигидрокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C3-C7-алкила-, разветвленного гидрокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного дигидрокси-C2-C6-алкила-, -(CH₂)_pN(R7)₂, -(CH₂)_pR5, -(CH₂)_pC(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, C3-C8-карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, алкоксизамещенного C3-C8-карбоциклила-, дигидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила- и -(CH₂)_nR17;

каждый R5 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из

и где символ (##) означает точку присоединения остатка R5;

каждый R6 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, фенила, G1 и G4;

каждый R7 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C2-C6-алкила-, дигидрокси-C2-C6-алкила-, C2-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленного C3-C7-алкила-, разветвленного гидрокси-C2-C6-алкила-, разветвленного C2-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленного дигидрокси-C2-C6-алкила-, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, C3-C8-карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, алкоксизамещенного C3-C8-карбоциклила-, дигидроксизамещенного C3-C8-карбоциклила и -(CH₂)_nR17;

каждый R8 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила частично или полностью фторирован, C3-C8-карбоциклила, Z3-замещенного фенила-, Z3-замещенного фенил-C1-C6-алкила-, Z3-замещенного G1-, Z3-замещенного G1-C1-C6-алкила-, Z2-замещенного G4-, Z2-замещенного G4-C1-C6-алкила-, OH, C1-C6-алкоксигруппы, N(R3)₂, N(R4)₂ и R5;

каждый R9 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, F, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C7-циклоалкила, фенила, фенил-C1-C6-алкила-, -(CH₂)_nG1 и -(CH₂)_nG4;

каждый R10 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из CO₂H, CO₂C1-C6-алкила, -C(O)N(R4)₂, OH, C1-C6-алкоксигруппы и -N(R4)₂;

каждый R13 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, карбоциклила, гидрокси-C2-C7-алкила, C1-C6-алкокси-C2-C7-алкила-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6-алкила-, карбокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, (R4)₂N-C2-C6-алкила-, (R4)₂N-C2-C6-алкил-N(R4)(CH₂)_q-, R5-C2-C6-алкил-N(R4)(CH₂)_q-, (R4)₂N-C2-C6-алкил-O(CH₂)_q-, R5-C2-C6-алкил-O(CH₂)_q-, -(CH₂)_qN(R4)C(O)R8, арила, арил-C1-C6-алкила, арилокси-C2-C6-алкила-, ариламино-C2-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, -C2-C6-алкилN(R4)C(O)R8, R8C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_nG1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG1 и (CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG4;

каждый R14 независимо и соответственно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C6-алкила и C3-C7-карбоциклила;

каждый R16 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, C1-C6-алкоксигруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, -N(R3)₂, -N(R4)₂ и нитрогруппы;

каждый R17 выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, оксазолинила, оксазолидинила, пиранила, тиопиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, азепинила, оксепинила, диазепинила, пирролидинила и пиперидинила;

где R17 может быть дополнительно замещен одним или несколькими остатками Z2, Z3 или Z4;

R18 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, C1-C6-алкоксигруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, -N(R3)₂, -N(R4)₂, C2-C3-алкинила и нитрогруппы;

R19 означает H или C1-C6-алкил;

где два остатка R3 или R4, независимо и отдельно выбранные из группы, состоящей из C1-C6-алкила и разветвленного C3-C6-алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть соединены с образованием C3-C7-гетероциклического кольца;

и n равно 0-6; p равно 1-4; q равно 2-6; r равно 0 или 1; t равно 1-3, v равно 1 или 2;

при условии, что соединения формулы Ia не могут представлять собой

1.1. Соединения формулы Ia, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A и X2-E1

В предпочтительном варианте соединений формулы Ia указанные соединения имеют структуры формулы I-1b:

где цикл A представляет собой пиразолил.

1.1.1. Соединения формулы I-1b, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-1b указанные соединения имеют структуры формулы I-1c:

1.1.2. Соединения формулы Ib, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-1b указанные соединения имеют структуры формулы I-1d:

1.1.3. Соединения формулы I-1b, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-1b указанные соединения имеют структуры формулы I-1e

1.1.4. Более предпочтительные соединения в разделе 1.1

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.1 указанные соединения имеют структуры формулы I-1f:

1.1.5. Соединения из раздела 1.1.4 с предпочтительными остатками R16

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.1.4 указанные соединения имеют структуры формулы I-1g:

1.1.6. Соединения из раздела 1.1.5 с более предпочтительными остатками A1

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.1.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-1h:

где A1 выбран из группы, состоящей из

1.1.7. Соединения из раздела 1.1.5 с более предпочтительными остатками Z6

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.1.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-1i:

где Z6 означает -C(O)NHR4, -NHR4 или R19-замещенный пиразол.

1.2. Соединения формулы Ia, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A и X2-E1

В предпочтительном варианте соединений формулы Ia указанные соединения имеют структуры формулы I-2a:

где цикл A представляет собой изоксазолил.

1.2.1. Соединения формулы I-2a, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-2a указанные соединения имеют структуры формулы I-2b:

1.2.2. Соединения формулы I-2a, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-2a указанные соединения имеют структуры формулы I-2c:

1.2.3. Соединения формулы I-2a, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-2a указанные соединения имеют структуры формулы I-2d:

1.2.4. Более предпочтительные соединения в разделе 1.2

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.2 указанные соединения имеют структуры формулы I-2e:

1.2.5. Соединения из раздела 1.2.4 с предпочтительными остатками R16

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.2.4 указанные соединения имеют структуры формулы I-2f:

1.2.6. Соединения из раздела 1.2.5 с более предпочтительными остатками A1

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.2.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-2g:

где A1 выбран из группы, состоящей из

1.2.7 Соединения из раздела 1.2.5 с более предпочтительными остатками Z6

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.2.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-2h:

где Z6 означает -C(O)NHR4, -NHR4 или R19-замещенный пиразол.

1.3. Соединения формулы Ia, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A и X2-E1

В предпочтительном варианте соединений формулы Ia указанные соединения имеют структуры формулы I-3a:

где цикл A представляет собой тиенил.

1.3.1. Соединения формулы I-3a, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-3a указанные соединения имеют структуры формулы I-3b:

1.3.2. Соединения формулы Ix, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-3a указанные соединения имеют структуры формулы I-3c:

1.3.3. Соединения формулы I-3a, которые иллюстрируют предпочтительные остатки A1

В предпочтительном варианте соединений формулы I-3a указанные соединения имеют структуры формулы I-3d:

1.3.4. Более предпочтительные соединения из раздела 1.3

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.3 указанные соединения имеют структуры формулы I-3e:

1.3.5. Соединения из раздела 1.3.4 с предпочтительными остатками R16

В предпочтительном варианте соединений из раздела 1.3.4 указанные соединения имеют структуры формулы 1-3f:

1.3.6. Соединения из раздела 1.3.5 с более предпочтительными остатками A1

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.3.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-3g:

где A1 выбран из группы, состоящей из

1.3.7. Соединения из раздела 1.3.5 с более предпочтительными остатками Z6

В более предпочтительном варианте соединений из раздела 1.3.5 указанные соединения имеют структуры формулы I-3h:

где Z6 означает -C