Распадающаяся в полости рта лекарственная форма

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственные препараты, предназначенные для перорального приема, обычно поставляются в твердой форме в виде таблеток, капсул, пилюль, карамелей или гранул. Таблетки проглатываются целиком, разжевываются во рту или растворяются в ротовой полости. Мягкие таблетки, которые разжевываются или растворяются в полости рта, часто применяются в тех случаях, когда назначение таблеток для проглатывания целиком является нецелесообразным. В случае с жевательными таблетками их разжевывание помогает распаду составляющих таблетку частиц в процессе распада таблетки и может увеличить скорость всасывания в пищеварительном тракте. Мягкие таблетки также имеют преимущество в тех случаях, когда желательно обеспечить доступность активного ингредиента местно, в полости рта или в горле, с целью обеспечения местного действия и/или системного всасывания. Мягкие таблетки также используются в целях облегчения приема лекарств у детей и пациентов пожилого возраста. Мягкие таблетки, которые распадаются в ротовой полости до проглатывания, особенно удобны для назначения пациентам детского возраста в качестве лекарственной формы, улучшающей комплайенс у детей.

К настоящему моменту установлено, что распадающаяся в полости рта лекарственная форма может быть создана из смеси, включающей в себя по меньшей мере один активный агент и по меньшей мере одну гидратированную соль. Такой способ позволяет создавать дозированные лекарственные формы (такие как таблетки) минуя производственные этапы прессования или лиофилизации, что, в свою очередь, улучшает сохранность частиц, содержащих фармацевтически активный агент, покрытых оболочкой или подвергшихся процессу маскировки вкуса, в процессе изготовления лекарственного препарата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящего изобретения описывается распадающаяся в полости рта лекарственная форма, включающая от приблизительно 5% до приблизительно 40% по весу из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, причем по меньшей мере гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации от приблизительно 20 до приблизительно 120°C.

Настоящее изобретение также описывает способ получения распадающейся в ротовой полости лекарственной формы, включающий следующие этапы: a) обеспечение листа для упаковки единицы продукта с углублением необходимой формы и объема, достаточных, чтобы вместить упомянутую лекарственную форму; b) размещение внутри углубления установленного количества сыпучего материала, включающего по меньшей мере 5% по весу из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, и где упомянутая по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C; c) нагревание материала, помещенного в углубления, до температуры выше названной температуры дегидратации упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, и d) охлаждение агрегированного материала внутри углубления так, что агрегат становится твердым, образуя пригодную для употребления лекарственную форму, растворяющуюся в ротовой полости.

Настоящее изобретение также описывает лекарственную форму, состоящую из внешней съедобной части, а также распадающейся в ротовой полости части, причем внешняя съедобная часть заключает в себе распадающуюся в ротовой полости часть, при этом распадающаяся в ротовой полости часть содержит по меньшей мере 5% вес. по меньшей мере одной гидратированной соли плюс фармацевтически активный агент, где упомянутая гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C;

Настоящее изобретение также описывает способ получения лекарственной формы, состоящей из внешней съедобной части, а также части распадающейся в ротовой полости, включая следующие этапы: a) создание внешней съедобной части, имеющей углубление необходимой формы и объема, достаточное чтобы вместить распадающуюся в ротовой полости часть упомянутой лекарственной формы; b) размещение внутри углубления установленного количества сыпучего материала, включающего по меньшей мере 5% по весу, из по меньшей мере одной гидратированной соли и фармацевтически активного агента, и где упомянутая по меньшей мере одна гидратированная соль характеризуется температурой дегидратации в пределах приблизительно от 20 до 120°C; c) нагревание материала, помещенного в углубления, до температуры выше названной температуры дегидратации упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли, в течение периода времени, достаточного для сплавления материала с образованием агрегата, и d) охлаждение агрегированного материала внутри углубления так, что агрегат становится твердым, образуя пригодную для употребления растворяющуюся в ротовой полости лекарственную форму.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не дано иное их определение, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие упоминаемые здесь литературные ссылки сгруппированы в виде списка. Все используемые здесь процентные отношения, если только нет иных уточнений, указаны по весу.

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма, описываемая в настоящей заявке на изобретение, включает по меньшей мере одну гидратированную соль и фармацевтически активный агент, и в качестве необязательного дополнения включает один или более углеводных соединения, газообразующие вещества, вкусовые добавки и прочие ингредиенты.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма имеет твердость менее чем 6,8 кг/см² (15 кгс/см²), а также менее чем 4,5 кг/см² (10 кгс/см²) и менее чем 2,3 кг/см² (5 кгс/см²). В одном из вариантов осуществления изобретения к распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме с целью увеличения ее твердости прикладывается достаточное количество энергии в течение достаточно продолжительного периода времени. В одном из вариантов осуществления изобретения к распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме энергия прикладывается в форме тепла или электромагнитного излучения, такого как микроволновое излучение. В зависимости от состава распадающейся лекарственной формы, в одном из вариантов осуществления изобретения нагревание может осуществляться от температуры в пределах комнатной температуры до 100°C или выше, в течение периода времени, достаточного для достижения эффекта плавления и/или затвердевания.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма демонстрирует прочность менее чем 2% (или менее чем 1%, или менее чем 0,5%) после приложения энергии к сыпучему материалу с целью создания распадающейся лекарственной формы, что представляет собой второй этап технологического процесса. Обсуждение прочности распадающихся в полости рта дозированных лекарственных форм представлено в Фармакопее США 1995 года, на стр.1216, 1981.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма предназначается для распада в течение менее чем 60 секунд после помещения на язык, например, менее чем 45 секунд, или менее чем 30 секунд, или менее чем 15 секунд

Гидратированная соль

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма или часть распадающейся в полости рта лекарственной формы содержит по меньшей мере одну гидратированную соль. Примеры гидратированных солей включают гидрат сульфата натрия, гидрат карбоната натрия, гидрат хлорида кальция, гидрат гидрофосфата натрия, а также их смеси, но не ограничиваются данными соединениями. В одном из вариантов осуществления изобретения гидратированная соль обладает молекулярным весом в пределах приблизительно от 150 до 400 дальтон, таким как, например, в пределах приблизительно от 200 до 350 дальтон. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма/часть содержит от приблизительно 5% до 40% по весу по меньшей мере одну гидратированную соль, например, приблизительно от 5% до 20% соли по весу.

Углевод

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает по меньшей мере один углевод, составляющий по меньшей мере 40% по весу. Примеры углеводов включают, среди прочих, сахара, такие как декстроза, моногидрат декстрозы, лактоза, глюкоза, фруктоза, мальтодекстрин, изомальт, сахароза, сухая кукурузная патока и манноза; углеводные спирты, такие как сахарные спирты, такие как гидрогенизированные гидролизаты крахмала, например, сорбитол, лактитол, ксилитол, эритритол, маннитол и полиолы, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма состоит по меньшей мере на 40% по весу, как, например, минимум на 60% по весу из по меньшей мере одного углевода.

В одном из вариантов осуществления изобретения весовое соотношение упомянутой по меньшей мере одной гидратированной соли и упомянутого по меньшей мере одного углевода варьирует приблизительно от соотношения 1:4 до 1:30, или приблизительно от 1:9 до 1:20.

Нерастворимые в воде наполнители

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть по существу не содержит непосредственно прессуемого нерастворимого в воде наполнителя. Нерастворимые в воде наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу для прямого прессования, целлюлозы, нерастворимые в воде целлюлозы, крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы. Как описывается в этом варианте осуществления изобретения, формулировка "по существу не содержит" означает содержание менее чем 2%, например, менее чем 1% или полное отсутствие.

Фармацевтически активный агент

Лекарственная форма, составляющая предмет настоящего изобретения, включает по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Под термином "фармацевтически активный агент" подразумевается вещество (например, соединение), которое получило разрешение или одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейского агентства лекарственных средств или любого из их правопреемников, в качестве средства для перорального применения при лечении патологического состояния или заболевания. Применяемые фармацевтически активные агенты включают обезболивающие, противовоспалительные и антигистаминные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые агенты), антидепрессанты, противодиабетические, спазмолитические, средства, подавляющие аппетит, бронходилятаторы, сердечно-сосудистые лекарственные агенты (например, статины), агенты для лечения центральной нервной системы, средства от кашля, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, агенты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимулирующие средства, никотинсодержащие средства и успокоительные средства, но не ограничиваются вышеуказанными веществами.

Примеры агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечного тракта, включают, среди прочих, следующие вещества: антациды, такие как алюминийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие активные ингредиенты (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие активные ингредиенты (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, трисиликат магния), фосфатсодержащие активные ингредиенты (например, фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие активные ингредиенты (например, гидрокарбонат калия), натрийсодержащие активные ингредиенты (например, гидрокарбонат натрия) и силикаты; слабительные, такие как размягчающие стул слабительные средства (например, докузат) и слабительные стимулирующего действия (например, бисакодил); антагонисты H2 рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол и лансопразол; средства для защиты клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (цитопротекторы), такие как сукральфат и мизопростол; прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; обезболивающие средства, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенигидроамин, дименгидрамин, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, среди прочих, молочнокислые бактерии; лактазу; рацекадотрил; и ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая раскрытые в патентах США 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы (например, эфиры).

Примеры соответствующих обезболивающих, противовоспалительных и жаропонижающих средств включают, среди прочих, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловая кислота; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота; производные бифенилкарбодиловой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры антигистаминных средств и деконгестантов включают, среди прочих, бромофенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгексадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, эбастин, оксатамид, ксиломеазолин, лоратидин, дезлоратидин и цетиризин; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры противокашлевых и отхаркивающих средств включают, среди прочих, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры мышечных релаксантов включают, среди прочих, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол; их изомеры и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры стимулирующих средств включают, среди прочих, кофеин.

Примеры успокоительных средств включают, среди прочих, снотворные, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры средств, подавляющих аппетит, включают, среди прочих, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры анестетиков (например, при лечении боли в горле) включают, среди прочих, диклонен, бензокаин и пектин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Примеры соответствующих статинов включают, среди прочих, аторвастин, розувастин, флувастин, ловастин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент, входящий в состав распадающейся в полости рта лекарственной формы, выбран из группы препаратов, таких как фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфедрин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, лоперамид, фамотидин, карбонат кальция, симетикон и ментол и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент выбран из группы препаратов, таких как фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, метокарбомал, клофедианол, аскорбиновая кислота, ментол, пектин, диклонин и бензокаин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Как обсуждалось выше, фармацевтически активные агенты, описываемые в настоящей заявке на изобретение, могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотно/анионные или щелочно/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно/анионные соли включают, среди прочих, ацетат, бензенсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтола, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат суккцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые щелочно/катионные соли включают, среди прочих, соли алюминия, бензатин, кальций, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, магний, меглумин, калий, прокаин, натрий и цинк.

Как обсуждалось выше, фармацевтически активные агенты, описываемые в настоящей заявке на изобретение, могут также присутствовать в форме пролекарства фармацевтически активного агента. В целом, такие пролекарства будут являться функциональными производными фармацевтически активного агента, которые легко преобразуются in vivo в требуемый фармацевтически активный агент. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в сборнике "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В дополнение к солям настоящая заявка на изобретение предусматривает использование эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.

В случаях когда фармацевтически активные агенты в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях когда фармацевтически активные агенты обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы фармацевтически активных агентов могут существовать в виде полиморфных кристаллических модификаций, которые, как подразумевается, также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из фармацевтически активных агентов могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также охватываются рамками настоящего изобретения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент или агенты присутствуют в дозированной лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает желаемый терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом. Как известно специалистам, при определении таких количеств должен приниматься во внимание данный назначаемый фармацевтически активный агент, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы.

Фармацевтически активный агент может находиться в различных формах. Например, фармацевтически активный агент может быть диспергирован на молекулярном уровне, например, быть расплавленным внутри лекарственной формы, или может быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активный агент представлен в форме частиц (либо покрытых, либо не покрытых оболочкой), то обычно средний размер частиц варьирует приблизительно в пределах от 1 до 2000 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения такие частицы являются кристаллами со средним размером частиц приблизительно от 1 до 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы являются гранулами или пеллетами со средним размером частиц приблизительно от 50 до 2000 микрон, как, например, приблизительно от 50 до 1000 микрон, или приблизительно от 100 до 800 микрон.

Если фармацевтически активный агент имеет неприятный вкус, то, как известно специалистам, этот фармацевтически активный агент может покрываться маскирующей вкус оболочкой. Примеры соответствующих маскирующих вкус оболочек описаны в патенте США 4851226, в патенте США 5075114 и в патенте США 5489436. Также могут использоваться коммерчески доступные фармацевтически активные агенты с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофина, инкапсулированные в оболочку из этилцеллюлозы или других полимеров при помощи процесса коацервации, могут использоваться в рамках настоящего изобретения. Инкапсулированный при помощи коацервации ацетаминофен может быть приобретен на коммерческих условиях у компании Eurand America, Inc. (Вандалия, штат Огайо) или у компании Circa Inc. (Дэйтон, штат Огайо).

До нанесения маскирующей вкус оболочки фармацевтически активный агент может иметь чисто кристаллическую форму, либо гранулированную форму. Технология гранулирования может использоваться с целью улучшения характеристик текучести или размера частиц фармацевтически активного агента для облегчения его прессования и последующего покрытия оболочкой. Подходящие связующие вещества, используемые в технологии гранулирования, включают, среди прочих, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Частицы, включающие фармацевтически активный(-е) агент(-ы), могут создаваться при помощи когрануляции фармацевтически активных агентов с соответствующими частицами субстрата посредством хорошо известного специалистам метода гранулирования. Примеры такого метода гранулирования включают, среди прочих, влажное гранулирование с высокой скоростью сдвига и гранулирование в "кипящем слое", такое как ротационное гранулирование в "кипящем слое", детали которого раскрыты в сборнике “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3rd edition”, Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

Как уже обсуждалось выше, одним из преимуществ описываемой здесь распадающейся в полости рта лекарственной формы/части является способность инкорпорировать модифицированные частицы, содержащие фармацевтически активный агент, такие как частицы с замаскированным вкусом, покрытые оболочкой гранулы или покрытые шарики, которые обычно являются чувствительными к воздействию компрессионных сил, прикладываемых в процессе изготовления. Традиционно используемая для изготовления таблеток компрессия может оказывать на покрытые оболочкой частицы воздействие, которое способно компрометировать свойства покрывающей оболочки (например, модифицировать маскировку вкуса или способность агента высвобождаться). В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает покрытые гелем и наполненные жидкостью гранулы, которые могут содержать ароматизатор, активный ингредиент или их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения наполненные гелем гранулы покрываются материалами, которые включают, среди прочих, гидроколлоиды (такие как акация, альгинаты, агар, гуаровая смола, рожковое дерево, карагинан, карбоксиметилцеллюлоза, камедь тары, смола акации, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, малтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, производные целлюлозы, сахароза, крахмал и тому подобное, и производные и их смеси) и пластифицирующее вещество (такое как пропиленгликоль, глицерин или их смеси). Поскольку в одном из вариантов осуществления изобретения раскрываемая здесь лекарственная форма не подвергается этапу компрессии, покрытые гелем наполненные жидкостью гранулы будут разрушаться с наименьшей вероятностью.

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть инкорпорирует покрытые оболочкой частицы с модифицированным высвобождением (т.е. частицы, содержащие по меньшей мере один фармацевтически активный агент, который передает свойства модифицированного высвобождения). Используемый в настоящем документе термин "модифицированное высвобождение" должен применяться по отношению к измененному высвобождению или растворению активного агента в растворяющей среде, такой как жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают, среди прочих, продленное высвобождение или замедленное высвобождение. В целом, дозированные лекарственные формы с модифицированным высвобождением создаются с тем, чтобы сделать активные агенты доступными в течение продолжительного периода времени после их приема, что таким образом позволяет снижать частоту приема в сравнении с приемом того же самого активного агента(ов) в традиционной дозированной форме Дозированные лекарственные формы с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активных агентов, которые могут отличаться друг от друга продолжительностью своего действия. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственная форма содержит один фармацевтически активный агент, который высвобождается немедленно, а также дополнительный активный агент или вторую часть того же самого активного агента с модифицированным высвобождением.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент покрывается комбинацией нерастворимого в воде, образующего пленку полимера (такого как, среди прочих, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, среди прочих, повидон, полиметакриловые сополимеры, которые продаются под торговым названием Eudragit E-100 компанией Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В одном из вариантов осуществления изобретения соотношение нерастворимого в воде, образующего пленку полимера с водорастворимым полимером приблизительно равняется от 50 до 95% количества водонерастворимого полимера и приблизительно от 5 до 50% водорастворимого полимера, при этом весовое соотношение частиц, покрытых маскирующей вкус оболочкой составляет приблизительно от 5 до 40%.

В одном из вариантов осуществления изобретения один или более активных ингредиента или часть фармацевтически активного агента могут быть связаны с ионообменной смолой в целях маскировки вкуса фармацевтически активного агента, либо в целях доставки активного агента путем модифицированного высвобождения.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активный агент способен растворяться при вступлении в контакт с жидкостями, такими как вода, кислота желудочного сока, кишечный сок и тому подобными. В одном из вариантов осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента, входящего в состав распадающейся в полости рта лекарственной формы, соответствуют спецификациям Фармакопеи США(USP), характерным для таблеток, содержащих фармацевтически активный агент с немедленным высвобождением. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 5,8, используя USP аппарат 2 (с лопастями) при 50 оборотов/мин, по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буфере с pH 7,2, при использовании USP аппарата 2 (с лопастями) при 50 оборотов/мин, по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема дозы. См. USP 24, Версия 2000 года, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента модифицированы: например, контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и тому подобное.

Шипучая смесь

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма дополнительно содержит одну или две шипучих смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения шипучие смеси включают одно из веществ группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната натрия и одного из членов группы, состоящей из лимонной кислоты, оксиянтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения комбинированное количество шипучих смесей в распадающейся в полости рта дозированной лекарственной форме составляют примерно от 0,1 до 20% по весу, как, например, приблизительно от 2 до 10% по весу от общего веса распадающейся лекарственной формы.

Прочие ингредиенты

Распадающаяся в полости рта лекарственная форма может содержать прочие, обычно применяемые ингредиенты, включая прочие наполнители, сухие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон и тому подобные; подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, сахароза и сахарин; скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и воски; консерванты; вкусовые добавки; разрыхлители, антиоксиданты; подкислители, такие как, среди прочих, лимонная кислота, оксиянтарная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота; поверхностно-активные вещества; суперразрыхрытели; вкусовые и ароматические добавки; антиоксиданты; консерванты; загустители и красящие агенты.

Примеры подходящих подсластителей для использования в дозированной лекарственной форме включают, среди прочих, синтетические или природные сахара, сукралоза, сахарин, сахаринат натрия, аспартам, ацесульфам К или ацесульфам, ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, дигидрохалькон, алитам, миракулин, монеллин, стевиозид и их смеси.

Примеры супердезинтегрантов включают, среди прочих, кроскармеллоза натрия, натриевая соль гликолята крахмала, а также поперечно-сшитый повидон (кроссповидон). В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма включает приблизительно 5% по весу такого супердезинтегранта.

Примеры подходящих вкусовых добавок и ароматизаторов включают, среди прочих, эфирные масла, включая дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченных цветов, листьев, очищенных или превращенных в пульпу целых фруктов, содержащих смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных в целях имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков (например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина); табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мята; имбирь; корица; какао; ваниль; лакрица; ментол; эвкалипт; анисовое семя, орехи (например, арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы); миндаль; изюм; а также пудра, мука или части растительных материалов, включая части растения табака (например, рода Nicotiana, в количествах, не создающих значительного, способного оказать терапевтическое действие, уровня никотина).

Примеры антиоксидантов включают, среди прочих, токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуен, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли. Примеры консервантов включают, среди прочих, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, оксиянтарную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту.

Примеры загустителей включают, среди прочих, пектин, полиэтиленоксид и карагинан. В одном из вариантов осуществления изобретения загустители используются в количествах, составляющих приблизительно от 0,1% до 10% по весу.

Испытание на распадаемость

В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть соответствует критериям, установленным для таблеток, распадающихся в ротовой полости, перечисленным в протоколе Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, опубликованном в апреле 2007 года, включенным в настоящий документ путем ссылки. В одном из вариантов осуществления изобретения распадающаяся в полости рта лекарственная форма/часть, составляющая предмет настоящего изобретения, оказывается соответствующей двоякому определению, даваемому распадающимся в ротовой полости таблеткам, включая следующие критерии: 1) что твердой дозированной лекарственной формой является та, которая содержит медикаментозные вещества и быстро, обычно в течение секунд, распадается, если положить ее на язык и 2) таковой считается твердая лекарственная форма для перорального применения, которая быстро распадается в ротовой полости и характеризуется временем распадаемости in vitro, приблизительно равным 30 секундам или меньше, на основании результатов теста на распадаемость, проводимого по методу, разработанному для специфических медицинских материалов в соответствии с требованиями Фармакопеи Соединенных Штатов (USP).

Для того чтобы определить распадаемость in-vitro для данной лекарственной формы, должен использоваться тест, разработанный для "таблеток, не покрытых оболочкой" в соответствие с USP30-NF25 (в качестве иммерсионной жидкости используется вода). Вкратце, одна единица дозы лекарственного препарата помещается в каждую из шести стеклянных трубок корзинки прибора, при этом вода (температура которой поддерживается на уровне 37±2°C) используется в качестве иммерсионной жидкости. За время распадаемости принимают наибольший из шести результатов измерения периода времени, необходимого для полного распада соответствующей лекарственной формы/части. В одном из вариантов осуществления изобретения время распадаемости in vitro для распадающейся в полости рта лекарственной формы/части составляет менее чем примерно 30 секунд, а именно менее чем примерно 15 секу