Способы получения суспензии арипипразола и лиофилизированного состава

Способы получения суспензии арипипразола и лиофилизированного состава

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения суспензии арипипразола, а также способу получения лиофилизированных составов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Арипипразол представляет собой лекарственное вещество, общеизвестное как атипичное нейролептическое средство. Для введения арипипразола в организм предлагалось использовать водную суспензию арипипразола в качестве инъекционной лекарственной формы. В частности, известно, что суспензия, полученная суспендированием арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм в водной среде, обладает превосходными характеристиками в отношении замедленного высвобождения и биодоступности (Патентный документ 3).

[0003]

Измельчение в асептических условиях массы арипипразола с помощью известных способов трудно выполнимо на уровне коммерческого производства. Например, способ измельчения в шаровой мельнице, для которого используются керамические шарики, широко применяется для мокрого измельчения, имеет следующие проблемы: истирание шариков может стать причиной загрязнения; кроме того, шаровые мельницы с возможностью поточной стерилизации на сегодняшний день являются труднодоступными с коммерческой точки зрения.

[0004]

Кроме того, способ измельчения в шаровой мельнице потенциально может стать причиной проблемы "проскальзывания", при которой некоторые крупные частицы могут проходить мимо шариков. Как показано в Патентном Документе 4, предпочтительно использовать массу арипипразола с заданным малым размером частиц, предпочтительно имеющих средний размер примерно 100 мкм или менее, более предпочтительно, чтобы около 95% кристаллов имели размер частиц менее 100 мкм при незначительном отклонении по размерам частиц. Однако получение такой массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее требует применения специфической технологии кристаллизации, такой как метод сталкивающихся струй (impinging jet crystallization), описанный в Патентном Документе 4.

[0005]

С другой стороны, уменьшения размера частиц можно достичь с помощью гомогенизатора высокого давления; тем не менее, когда 10% суспензия арипипразола со средним размером частиц более 100 мкм измельчается гомогенизатором высокого давления, происходит забивание в линии, которое препятствует измельчению. Поэтому желательно использовать арипипразол со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее.

[0006]

Однако суспендирование такого арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее в растворе носителя сопровождается образованием пены. Поэтому для получения гомогенной суспензии необходимо применять перемешивание под вакуумом (см. Патентный Документ 3, Пример 1 и параграф 0089).

[0007]

При перемешивании под вакуумом снаружи может быть внесен воздух, качество которого требует постоянного контроля для предотвращения возможности попадания загрязнения из внешней окружающей среды. Усовершенствования в данном аспекте были бы желательны.

[0008]

В Патентном Документе 1 предложен способ получения мелких частиц, содержащих плохо растворимое в воде лекарственное вещество, который включает следующие стадии:

(а) перемешивание с большим усилием сдвига добавки плохо растворимого в воде лекарственные вещества и одного или более поверхностно-активного вещества в водной среде без добавления органического растворителя в первом диапазоне температур при или выше температуры плавления плохо растворимого в воде лекарственного вещества с образованием нагретой суспензии, содержащей указанное лекарственное вещество, при этом указанное лекарственное вещество находится в расплавленном виде;

(б) гомогенизация нагретой суспензии в первом диапазоне давлений и в пределах первого диапазона температур с образованием нагретого гомогената, содержащего указанное лекарственное вещество, при этом указанное лекарственное вещество находится в расплавленном виде;

(в) охлаждение нагретого гомогената до второго диапазона температур ниже температуры плавления плохо растворимого в воде лекарственного вещества с образованием кратковременно устойчивого, охлажденного гомогената, содержащего лекарственное вещество.

(г) применение стабилизирующего частицы энергетического процесса к охлажденному гомогенату в пределах второго диапазона температур ниже температуры плавления лекарственного вещества и в пределах второго диапазона давлений с образованием охлажденной дисперсии стабилизированных мелких частиц, содержащих лекарственное вещество; и

(д) высушивание охлажденной дисперсии с получением высушенных мелких частиц, содержащих плохо растворимое в воде лекарственное вещество.

[0009]

Однако по способу, представленному в Патентном Документе 1, существенным признаком является получение эмульсии, нагретой до температуры выше, чем температура плавления лекарственного вещества, а это является препятствием для сохранения кристаллической формы.

[0010]

В Патентном Документе 2 описываются эффективные способы солюбилизации или диспергирования плохо растворимых соединений путем добавления комбинации заранее установленного количества маслянистого компонента (жир), эмульгатора и циклодекстрина. В указанном документе предлагается применять смеситель-гомогенизатор для грубого эмульгирования, а гомогенизатор высокого давления или ультразвуковой гомогенизатор применять для тонкого эмульгирования.

Однако по Патентному Документу 2 композиция, содержащая солюбилизированное или диспергированное плохо растворимое соединение, находится в форме масляной эмульсии, а не водной суспензии.

[0011]

Патентный Документ 3 описывает способ получения стерильного лиофилизированного состава, который включает следующие стадии:

(а) получение стерильной массы арипипразола с требуемым распределением размеров частиц;

(б) получение стерильного носителя для стерильной массы арипипразола;

(в) объединение стерильного арипипразола со стерильным носителем для получения стерильной первичной суспензии, включающей стерильную смесь твердых веществ;

(г) уменьшение среднего размера частиц стерильной смеси твердых веществ в стерильной первичной суспензии, например, путем асептического мокрого измельчения, до размера частиц в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 мкм, в частности примерно до 1-10 мкм с образованием стерильной конечной суспензии; и

(д) лиофилизирование стерильной конечной суспензии с образованием лиофилизированного состава.

В документе говорится, что мокрое измельчение в шаровой мельнице предпочтительно в качестве метода асептического мокрого измельчения на стадии (г).

[0012]

В Непатентном Документе 1 отмечено, что микрофлюидизаторы имеют два преимущества по сравнению с другими способами снижения среднего размера частиц: конечные продукты не загрязнены, и производительность легко можно повышать.

Патентный Документ 1: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2003-531162

Патентный Документ 2: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2005-22989

Патентный Документ 3: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2007-509148

Патентный Документ 4: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2007-509153

Патентный Документ 5: Японский Патент №3760264

Патентный Документ 6: Японский Патент №3750023

Непатентный Документ 1: Kathleen J.Illing, et al., "Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions", Pharm. Tech., OCTOBER 1996, стр.78-88.

Непатентный Документ 2: "Study on Crystal Transformation of Aripiprazole" Satoshi Aoki, et al., The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology (October 6th-8th, 1996), стр.937-940

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0013]

Известно, что суспензии, полученные суспендированием арипипразола со средним размером частиц примерно от 1 до примерно 10 мкм в водном носителе, обладают превосходными характеристиками замедленного высвобождения. Мокрое измельчение арипипразола в шаровой мельнице, предпочтительно имеющего средний размер частиц примерно 100 мкм или менее, более предпочтительно примерно 95% кристаллов со средним размером частиц 100 мкм или менее, известно в качестве способа получения таких суспензий арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм, описанных в Патентных Документах 3 и 4.

[0014]

Тем не менее, получение массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее требует специальных способов для получения массы лекарственного вещества, таких как кристаллизационный способ сталкивающихся струй. На стадии суспендирования массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее в носителе необходимо проводить перемешивание под вакуумом.

[0015]

По этой причине желательно, чтобы способ получения предусматривал применение порошковой массы, содержащей частицы арипипразола размером 100 мкм или более в количестве 10% или более; предпочтительно применять порошковую массу со средним размером частиц более 100 мкм, в частности примерно от 110 мкм до 1000 мкм, более предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм, полученную периодической кристаллизацией, исключая необходимость перемешивания под вакуумом.

[0016]

Кроме того, способ мокрого измельчения в шаровой мельнице имеет недостатки: истирание шариков может стать причиной загрязнения, и, кроме того, шаровые мельницы с возможностью поточной стерилизации на сегодняшний день являются труднодоступными с коммерческой точки зрения. По этой причине существует необходимость в разработке способа, позволяющего снизить вероятность загрязнения и обеспечивающего использование производственного оборудования с возможностью поточной стерилизации.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0017]

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что даже при применении массы арипипразола, содержащей 10% или более частиц арипипразола с размером 100 мкм или более и имеющей средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна масса арипиразола со средним размером частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм, вышеизложенные проблемы могут быть решены при проведении первой стадии измельчения с применением аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, такого как смеситель-гомогенизатор с большим усилием сдвига; диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, аппарата ультразвукового диспергирования или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа, такого как гомогенизатор высокого давления; и далее проведение второй стадии измельчения с применением эмульгирующего аппарата для диспергирования высокого давления струйного типа, такого как гомогенизатор высокого давления.

Настоящее изобретение выполнено на основании этих обнаруженных фактов и дополнительных исследований и предусматривает следующий способ получения:

Пункт 1: Способ получения суспензии арипипразола, включающий стадии:

(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;

(б) первое измельчение первичной суспензии с образованием вторичной суспензии; и

(в) второе измельчение вторичной суспензии с образованием конечной суспензии.

Пункт 2: Способ по п.1, согласно которому на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, аппарата ультразвукового диспергирования или эмульгатора диспергиратора высокого давления струйного типа; а на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа

Пункт 3: Способ по п.1 или 2, согласно которому на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.

Пункт 4: Способ по п.3, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения 300-1000 бар.

Пункт 5: Способ по п.3 или 4, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения 300-600 бар.

Пункт 6: Способ по любому из пп.3-5, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 70°С.

Пункт 7: Способ по п.1 или 2, согласно которому на стадии первого измельчении (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.

Пункт 8: Способ по п.1, 2 или 7, согласно которому на стадии первого измельчении (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения 50-200 бар; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения 200-1000 бар; при этом разница между давлением измельчения на стадии (б) и давлением измельчения на стадии (в) составляет от 100 до 900 бар.

Пункт 9: Способ по п.8, согласно которому на стадии (б) давление измельчения гомогенизатора высокого давления находится в пределах 50-200 бар; и на стадии (в) измельчение выполняют многократно и давление измельчения постепенно увеличивают с 200 до 1000 бар.

Пункт 10: Способ по п.9, согласно которому на стадии (в) конечное давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, составляет 300-600 бар.

Пункт 11: Способ по любому из пп.7-10, согласно которому на стадиях (б) и (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 50°С.

Пункт 12: Способ по любому из пп.1-11, согласно которому носитель содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, включающей: карбоксиметилцеллюлоза, соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Пункт 13: Способ по любому из пп.1-12, согласно которому масса арипипразола содержит 10% или более частиц арипипразола размером 100 мкм или более, и имеет средний размер частиц от 20 до 1000 мкм.

Пункт 14: Способ по любому из пп.1-13, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц более 100 мкм.

Пункт 15: Способ по любому из пп.1-14, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц от 110 до 1000 мкм.

Пункт 16: Способ по любому из пп.1-15, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц от 200 до 400 мкм.

Пункт 17: Способ по любому из пп.1-16, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.

Пункт 18: Способ по любому из пп.1-17, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм.

Пункт 19: Способ по любому из пп.1-18, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 4 мкм.

Пункт 20: Способ по любому из пп.1-19, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 3 мкм.

Пункт 21: Способ по любому из пп.1-6, включающий стадии:

(I) объединение стерильной массы арипипразола со средним размером частиц от 200 до 400 мкм и стерильного носителя (предпочтительно стерильного носителя, содержащего натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) с образованием стерильной первичной суспензии;

(II) первое измельчение стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала с образованием стерильной вторичной суспензии; и

(III) второе измельчение стерильной вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления с образованием стерильной конечной суспензии; причем арипипразол в стерильной конечной суспензии (то есть требуемой стерильной суспензии арипипразола) имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм (предпочтительно от 1 до 5 мкм, в частности от 2 до 4 мкм).

Пункт 22: Способ по любому из пп.1-21, согласно которому масса арипипразола находится в форме, выбранной из группы, включающей моногидрат и Безводные Кристаллы В.

Пункт 23: Способ по любому из пп.1-22, дополнительно включающий стадию фильтрования конечной суспензии через фильтр с номинальным размером пор от 10 до 225 мкм.

Пункт 24: Способ получения лиофилизированного состава Арипипразола Гидрата А, включающий следующие стадии: охлаждение суспензии, полученной по способу согласно любому из пп.1-23 и содержащей Арипипразола Гидрат А, до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии; и последующее высушивание при температуре ниже примерно 0°С.

Пункт 25: Способ получения лиофилизированного состава, содержащего арипипразол в безводной форме, включающий следующие три стадии:

(1) охлаждение суспензии арипипразола, полученной по способу согласно любому из пп.1-23, с применением массы арипипразола в форме моногидрата или безводных кристаллов до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии;

(2) первичное высушивание при температуре ниже примерно 0°С; и

(3) вторичное высушивание при температуре выше примерно 0°С.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018]

Настоящее изобретение обеспечивает превосходные результаты, описанные ниже.

[0019]

(а) Способ получения суспензии арипипразола в соответствии с настоящим изобретением, включающий двухстадийное измельчение массы арипипразола, особенно эффективен при использовании массы арипипразола с содержанием по меньшей мере 10% частиц арипипразола размером 100 мкм или более, имеющей средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительно от 200 до 400 мкм. Однако независимо от среднего размера частиц, с помощью способа согласно настоящему изобретению можно легко получить суспензию арипипразола, имеющую средний размер частиц от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм и наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм.

[0020]

(б) При выполнении двухстадийного измельчения в соответствии с настоящим изобретением, т.е. стадии первого измельчения с применением аппарата для измельчения с большим усилием сдвига (например, смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига), диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления); и стадии второго измельчения с применением диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления) может быть получена суспензия арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм, даже при использовании порошковой массы с крупным средним размером частиц, в частности массы арипипразола со средним размером частиц более 100 мкм, полученной периодической кристаллизацией и т.д. Поэтому в отличие от Патентного Документа 4 специальные технологии кристаллизации, такие как способ сталкивающихся струй, не являются необходимыми для получения массы арипипразола.

[0021]

(в) Способ согласно изобретению предполагает применение в качестве стерильной массы арипипразола массу, содержащую по меньшей мере 10% частиц арипипразола размером 100 мкм или более и имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительно массу арипипразола, имеющую средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, и наиболее предпочтительно от 200 до 400 мкм, по этой причине стадия объединения массы арипипразола и носителя, стадия первого измельчения и стадия второго измельчения могут быть выполнены без применения перемешивания под вакуумом, которое рекомендуется в Патентном Документе 3. Это исключает возможность смешивания состава с наружным воздухом в процессе получения стерильной состава и таким образом обеспечивает значительные преимущества данного способа получения стерильных продуктов.

[0022]

(г) Более того, отсутствие явления истирания, наблюдаемое, например, для шаровой мельницы, исключает вызываемые им проблемы загрязнения.

[0023]

(д) "проскальзывание" крупных частиц, что является проблемой при мокром размоле на шаровой мельнице, случается гораздо реже, и по этой причине образуется гомогенная суспензия без крупных (грубых) частиц арипипразола. В результате суспензия арипипразола после измельчения может быть пропущена через фильтр с меньшим размером пор для удаления посторонних веществ, что является полезным с точки зрения контроля за посторонними веществами.

[0024]

(е) Асептическое производство в промышленном масштабе, безразборная очистка на месте (CIP) и стерилизация на месте (SIP) затруднительны по отношению к такому оборудованию, как шаровые мельницы; однако производственное оборудование, используемое в указанном способе измельчения (стадии первого и второго измельчения) согласно изобретению, позволяет проводить CIP and SIP. Следовательно, оборудование легко стерилизуется методом поточной стерилизации.

[0025]

(ж) Когда в настоящем способе получения в качестве суспендирующего агента для носителя используется карбоксиметилцеллюлоза или ее соль становится возможным избежать чрезмерного измельчения, при котором средний размер частиц снижается ниже 1 мкм.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026]

Ниже приведено более подробное описание способа получения согласно настоящему изобретению.

[0027]

В настоящем изобретении термин "средний размер частиц" относится к среднему объемному диаметру, измеренному методами рассеяния лазерного излучения (LLS). Измеряли распределение по размерам частиц методами LLS, а средний размер частиц рассчитывали исходя из распределения по размерам частиц.

[0028]

Масса Арипипразола

Структурная формула Арипипразола

[0029]

[Формула 1]

[0030]

Арипипразол является атипичным нейролептическим средством, которое применяется для лечения шизофрении. Он плохо растворим в воде (<1 мкг/мл при комнатной температуре).

[0031]

Масса вещества арипипразола или порошковая масса могут иметь любые средние размеры частиц и распределения по размерам частиц. Как правило, предпочтительно использовать массу арипипразола, содержащую частицы арипипразола размером 100 мкм или более в количестве по меньшей мере 10%, имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм; предпочтительна масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 до 1000 мкм, и наиболее предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм.

[0032]

Кроме того, кристаллическая форма массы арипипразола не ограничивается конкретным типом и пригодны любые формы. Например, кристаллические формы арипипразола включают моногидрат, описанный в Непатентном Документе 2 (в настоящем описании термин "моногидрат" относится к моногидрату, описанному в Непатентном Документе 2), Гидрату А и Безводным Кристаллам В, описанным в Патентном Документе 5, Безводным Кристаллам С, Безводным Кристаллам D, Безводным Кристаллам Е, Безводным Кристаллам F и Безводным Кристаллам G, описанным в Патентном Документе 6. Из них предпочтительными являются моногидрат и Безводные Кристаллы В.

В настоящем изобретении используя кристаллы моногидрата (Непатентный Документ 2) в качестве массы арипипразола, получали суспензию Гидрата А (Патентный документ 5) способом согласно изобретению. Также используя Гидрат А в качестве массы арипипразола, может быть получена суспензия Гидрата А способом согласно изобретению. Безводные Кристаллы В (Патентный Документ 5), Безводные Кристаллы С, Безводные Кристаллы D, Безводные Кристаллы Е, Безводные Кристаллы F и Безводные Кристаллы G (Патентный Документ 6) также могут быть использованы в качестве массы арипипразола. С применением таких кристаллов получают суспензию арипипразола, представляющую собой смесь Гидрата А и безводного арипипразола. Кроме того, Безводные Кристаллы В, Безводные Кристаллы С, Безводные Кристаллы D, Безводные Кристаллы Е, Безводные Кристаллы F и Безводные Кристаллы G могут быть перекристаллизованы из этанола и воды или т.п. с получением таким образом моногидрата, а полученный моногидрат может быть использован в качестве массы Арипипразола.

[0033]

Носитель

Носитель, используемый в изобретении, как правило, включает:

(1) один или более суспендирующих агентов,

(2) воду для инъекций,

(3) возможно, один или более наполнителей или изотонических агентов,

(4) возможно, один или более буферов, и

(5) возможно, один или более регуляторов pH.

[0034]

Суспендирующий агент присутствует в количестве в диапазоне от примерно 0.2 до примерно 10% масс., предпочтительно от примерно 0.3 до примерно 5% масс., более предпочтительно от примерно 0.4 до примерно 0.9% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры суспендирующих агентов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: карбоксиметилцеллюлоза или ее соль (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон; при этом предпочтительной является карбоксиметилцеллюлоза или ее соль, в частности натриевая соль. Другие суспендирующие агенты, подходящие для применения в носителе арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры; природные и поверхностно-активные вещества, в том числе неионогенные и ионогенные поверхностно-активные вещества, такие как цетилпиридиния хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, бензалкония хлорид, кальция стеарат, глицерина моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульсифицирующий воск, эфиры сорбита, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (например, имеющиеся в продаже Твины (зарегистрированная торговая марка); например, Твин 20 (зарегистрированная торговая марка) и Твин 80 (зарегистрированная торговая марка)(производитель ICI Specialty Chemicals)); полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350 (зарегистрированная торговая марка) и 1450 (зарегистрированная торговая марка), Carbopol 934 (зарегистрированная торговая марка) (производитель Union Carbide)), додецилтриметиламмония бромид, полиоксиэтилена стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, натрий додецилсульфат, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и НРС-L), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68 (зарегистрированная торговая марка) и F108 (зарегистрированная торговая марка), которые являются блок-сополимерами оксида этилена и оксида пропилена); полоксамины (например, Tetronic 908 (зарегистрированная торговая марка), также известный как Poloxamine 908 (зарегистрированная торговая марка), который является тетрафункциональным бпок-сополимером, полученным последовательным добавлением пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (производитель BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, диоктилсульфосукцинат(DOSS); Tetronic 1508 (зарегистрированная торговая марка) (Т-1508) (производитель BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты (например, Aerosol ОТ (зарегистрированная торговая марка), который является диоктиловым эфиром натриевой соли сульфоянтарной кислоты (American Cyanamid)); Duponol P (зарегистрированная торговая марка), который является лаурилсульфатом натрия (производитель DuPont); Tritons X-200 (зарегистрированная торговая марка), который является алкилариловым полиэфиром сульфокислоты (производитель Rohm and Haas); Crodestas F-110 (зарегистрированная торговая марка), который является смесью стеарата и дистеарата сахарозы (производитель Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Olin-10G (зарегистрированная торговая марка) или Surfactant 10-G (зарегистрированная торговая марка) (производитель Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40 (производитель Croda Inc.); и SA9OHCO, который представляет собой С₁₈Н₃₇СН₂(СОN(СН₃))-СН₂(СНОН)₄(CH₂OH)₂ (производитель Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октил-β-D- глюкопиранозид; октил-β-D-тиоглюкопиранозид; и другие.

[0035]

Большинство из этих суспендирующих агентов известны в качестве фармацевтических вспомогательных веществ и подробно описаны в работе "Handbook of Pharmaceutical Excipients", совместно опубликованной Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании (издательство The Pharmaceutical Press, 1986), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Указанные суспендирующие агенты доступны для приобретения и/или могут быть получены с помощью технологий, известных из уровня техники.

[0036]

В настоящем изобретении в качестве суспендирующих агентов для получения носителя предпочтительно использовать карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон. Применение карбоксиметилцеллюлозы (которая далее по тексту может быть упомянута сокращенно как КМЦ) или ее соли (предпочтительно натриевой соли (которая далее по тексту может быть упомянута сокращенно как КМЦNа)) особенно эффективно предупреждает риск чрезмерного измельчения, при котором средний размер частиц падает ниже 1 мкм, даже на стадии второго измельчения, когда измельчение проводится неоднократно или в течение длительного периода времени.

[0037]

Вязкость растворов карбоксиметилцеллюлозы или ее натриевой соли может быть задана надлежащим образом в широких рамках. Как правило, предпочтительно, чтобы вязкость 4% водного раствора при 25°С составляла примерно от 20 до 400 сП, особенно от примерно 50 до 200 сП.

[0038]

При необходимости носитель в настоящем изобретении может содержать наполнитель (также называемый криогенным/лиофильным защитным агентом) или изотонический агент. Указанный агент может быть представлен в количестве, представленном в диапазоне от примерно 1 до примерно 10% масс., предпочтительно от примерно 1.5 до примерно 8% масс., более предпочтительно от примерно 2 до примерно 5% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры наполнителей или изотонических агентов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: маннит, сахароза, мальтоза, ксилит, глюкоза, крахмалы, сорбит и другие; применение маннита предпочтительно для составов со средним размером частиц около 1 мкм или выше.

[0039]

При необходимости носитель в данном изобретении может содержать буфер. Буфер необходим в количестве, достаточном для поддержания значения pH водной суспензии арипипразола в пределах от примерно 6 до примерно 8, предпочтительно примерно 7. Для достижения такого значения pH буфер в зависимости от типа применяют в количестве от примерно 0.02 до примерно 2% масс., предпочтительно от примерно 0.03 до примерно 0.1% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры буферов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: натрия фосфат, калия фосфат или ТРИС буфер (TRIS), но предпочтителен фосфат натрия.

[0040]

Носитель согласно настоящему изобретению может при необходимости содержать регулятор pH в количестве, достаточном для поддержания значения pH водной суспензии арипипразола в пределах от примерно 6 до примерно 7.5, предпочтительно примерно 7; а также если pH водной суспензии лиофилизированного арипипразола необходимо повысить или понизить для достижения нейтрального значения pH примерно 7, могут быть добавлены кислота или основание. Таким образом, когда значение pH требуется понизить, можно применить кислотный регулятор pH, такой как хлористоводородная кислота или уксусная кислота. Когда значение pH требуется повысить, можно применить основной регулятор pH, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, оксид магния или гидроксид магния; предпочтителен гидроксид натрия.

[0041]

Способ получения согласно изобретению

Способ получения согласно изобретению описан ниже.

Как описано выше, настоящее изобретение обеспечивает способ получения суспензии арипипразола, включающий стадии:

(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;

(б) первое измельчение первичной суспензии с образованием вторичной суспензии; и

(в) второе измельчение вторичной суспензии с образованием конечной суспензии.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения предполагается применение следующего способа: способ получения стерильной суспензии арипипразола, в которой средний размер частиц арипипразола составляет от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм, включающий стадии:

(A) объединение стерильной массы арипипразола и стерильного носителя с образованием стерильной первичной суспензии;

(Б) первое измельчение стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа с образованием стерильной вторичной суспензии; и

(B) второе измельчение стерильной вторичной суспензии с помощью эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа с образованием стерильной конечной суспензии.

[0043]

Для выполнения способа получения стерильной суспензии арипипразола в соответствии с изобретением необходимо поддержание полной стерильности при объединении стерильного арипипразола и стерильного носителя в асептических условиях с образованием стерильной суспензии.

Однако если возможно проводить стерилизацию после получения требуемой суспензии арипипразола, то использование стерильного арипипразола и стерильного носителя по вышеописанному способу, включающему стадии (А), (Б) и (В), становится необязательным.

[0044]

(А) Стадия Объединения Стерильной Массы Арипипразола и Стерильного Носителя с Образованием Стерильной Первичной Суспензии

Эта стадия (А) состоит из последовательных стадий (А-1), (А-2) и (А-3)

(А-1) Стадия Получения Стерильной Массы Арипипразола

На этой стадии, как правило, готовят стерильную массу арипипразола, содержащую 10% или более частиц арипипразола размером 100 мкм или более, имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна стерильная масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности, от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительна от 200 до 400 мкм.

Выбор способа стерилизации массы арипипразола не ограничивается и может быть проведен из числа следующих способов: асептическая кристаллизация, стерилизация в авт