Кристаллы гидробромата прасугреля

Кристаллы гидробромата прасугреля

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллам фармацевтических соединений. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллам гидробромата прасугреля, в особенности кристаллам гидробромата прасугреля, сольватированным уксусной кислотой. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов гидробромата прасугреля, композициям кристаллов и фармацевтическим композициям, содержащим кристаллы гидробромата прасугреля, и к их применению.

Предшествующий уровень техники

Сосудистые заболевания, такие как тромб и эмболия, вначале патофизиологически инициируются активацией тромбоцитов. Следовательно, антитромбоцитарная терапия является решающей для предупреждения сосудистых заболеваний. АДФ (ADP) (аденозиндифосфат) представляет собой важный агонист патологических и физиологических тромбоцитов. В случае повреждения кровеносного сосуда АДФ высвобождается из поврежденных клеток и активирует тромбоциты в крови, а затем действует на другие тромбоциты. Антагонисты рецептора АДФ ингибируют связывание между фибриногеном и тромбоцитарной мембраной GPIIb/IIIa, активируют аденилатциклазу тромбоцитов и повышают уровень цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) в тромбоцитах и, таким образом, ингибируют тромбоциты, главным образом, за счет ингибирования экспрессии, связывания и активности рецептора АДФ в тромбоцитарной мембране.

Прасугрель (формула I), новое поколение антагонистов рецепторов АДФ, представляет собой новое антитромбоцитарное лекарственное средство типа пролекарства (CN1074446A). При АДФ-вызванной агрегации тромбоцитов у крыс пероральное введение прасугреля в десять раз более эффективно, чем введение антагониста рецептора АДФ, клопидогреля, который является коммерчески доступным.

Концентрация активных метаболитов прасугреля в плазме крови также в десять раз выше, чем концентрация клопидогреля, что указывает на то, что причина большей эффективности прасугреля может заключаться в его более высокой скорости метаболизма.

В CN1452624A описаны гидрохлорид и малеат прасугреля, которые проявляют хорошую активность при пероральной абсорбции, метаболизм и ингибирование агрегации тромбоцитов и слабую токсичность.

В CN101255169A описан гидробромат прасугреля, который проявляет улучшенную растворимость в воде и термическую стабильность по сравнению с гидрохлоридом, и неудовлетворительные характеристики в плане высокой влажности и малой стабильности. Однако в случае фармацевтических соединений стабильность является их важной характеристикой, и хорошая стабильность часто оказывает положительное влияние на промышленные процессы, включая получение, хранение, применение (получение препарата из сырого вещества) и так далее.

Краткое описание изобретения

В одном из аспектов изобретения предоставлен кристалл А гидробромата прасугреля, имеющего формулу II

где Sol представляет собой растворитель;

m равно 0,1~2, предпочтительно 0,5~1,5, более предпочтительно 1.

В другом аспекте изобретения предоставлен кристалл А гидробромата прасугреля, имеющего формулу II

где Sol представляет собой уксусную кислоту;

m равно 1.

В следующем аспекте изобретения предоставлен кристалл В гидробромата прасугреля, имеющего формулу III

В следующем аспекте изобретения предоставлена композиция кристалла А, содержащая определенный выше кристалл А в количестве 60% или больше, предпочтительно 90% или больше, более предпочтительно 95% или больше, а наиболее предпочтительно 99% или больше по массе.

В следующем аспекте изобретения предоставлена композиция кристалла В, содержащая определенный выше кристалл В в количестве 60% или больше, предпочтительно 90% или больше, более предпочтительно 95% или больше, а наиболее предпочтительно 99% или больше по массе.

В следующем аспекте изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество определенного выше кристалла А или В, или определенной выше композиции кристалла А или В.

В следующем аспекте изобретения предоставлен способ предупреждения или лечения заболеваний, связанных с тромбом или эмболией у животного, который включает введение нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества определенного выше кристалла А или В, определенной выше композиции кристалла А или В или фармацевтической композиции, содержащей определенный выше гидробромат прасугреля.

В следующем аспекте изобретения предоставлено применение определенного выше кристалла А или В, определенной выше композиции кристалла А или В и фармацевтической композиции, содержащей определенный выше гидробромат прасугреля, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с тромбом или эмболией.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма кристалла, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А), согласно примеру 2.

На фиг.2 представлен инфракрасный спектр поглощения кристалла, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А), согласно примеру 2.

На фиг.3 представлены данные термогравиметрического анализа (ТГА) кристалла, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А), согласно примеру 2.

На фиг.4 представлены данные ДСК кристалла, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А), согласно примеру 2.

На фиг.5 представлена порошковая рентгенограмма кристалла, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А), согласно примеру 3.

На фиг.6 представлена порошковая рентгенограмма кристалла (кристалл В) согласно примеру 6.

На фиг.7 представлен инфракрасный спектр поглощения кристалла (кристалл В) согласно примеру 6.

Подробное описание изобретения

В одном из аспектов изобретения предоставлен кристалл А гидробромата прасугреля, имеющего формулу II

где Sol представляет собой растворитель;

m равно 0,1~2, предпочтительно 0,5~1,5, более предпочтительно 1.

Растворители, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничены, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и этилформиат; кетоны, такие как ацетон и бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; диполярные апротонные растворители, такие как ДМФА и ДМСО; кислотные растворители, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; и воду.

В одном из вариантов осуществления растворитель данного изобретения выбирают из группы, включающей диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой этилацетат. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой ацетон. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой ацетонитрил. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой ДМСО. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой уксусную кислоту. В следующем варианте осуществления растворитель данного изобретения представляет собой воду.

В следующем аспекте изобретения предоставлен кристалл А гидробромата прасугреля, имеющего формулу II

где Sol представляет собой уксусную кислоту;

m равно 1.

В некоторых вариантах осуществления данного аспекта кристалл А гидробромата прасугреля данного изобретения имеет орторомбическую структуру, а его пространственная группа представляет собой Pnma; параметры его кристаллической решетки приблизительно составляют: a=15,33 Å, b=7,39 Å, с=20,82 Å, α=β=γ=90°, а объем его кристаллической решетки = 2356,89 ų.

В рентгенограмме XRPD (дифракция рентгеновских лучей на порошке) кристалла А гидробромата прасугреля данного изобретения, измеренной при использовании Cu-Kα излучения, дифракционные пики, выраженные в виде межплоскостных расстояний d, находятся примерно при 10,43 Å, 8,63 Å, 7,20 Å, 6,33 Å, 5,15 Å и 3,47 Å, обычно около 10,43 Å, 8,63 Å, 7,20 Å, 6,33 Å, 5,15 Å, 4,80 Å, 4,73 Å, 3,77 Å, 3,68 Å и 3,47 Å, более типично около 12,38 Å, 10,43 Å, 8,63 Å, 7,20 Å, 6,33 Å, 5,15 Å, 4,96 Å, 4,80 Å, 4,73 Å, 4,02 Å, 3,77 Å, 3,68 Å, 3,47 Å, 3,36 Å, 2,99 Å и 2,95 Å, и еще более типично около 12,38 Å, 10,43 Å, 8,63 Å, 7,67 Å, 7,20 Å, 6,94 Å, 6,33 Å, 5,60 Å, 5,31 Å, 5,15 Å, 4,96 Å, 4,80 Å, 4,73 Å, 4,22 Å, 4,11 Å, 4,02 Å, 3,83 Å, 3,77 Å, 3,68 Å, 3,47 Å, 3,36 Å, 3,26 Å, 3,23 Å, 2,99 Å, 2,95 Å, 2,90 Å, 2,73 Å и 2,40 Å.

В ИК (инфракрасном спектре поглощения) кристалла А гидробромата прасугреля данного изобретения пики поглощения находятся примерно при 1719 и 1763 см^-1.

В ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) кристалла А гидробромата прасугреля данного изобретения начальная температура эндотермического пика составляет примерно 128°С.

В следующем аспекте изобретения предоставлен кристалл В гидробромата прасугреля формулы III.

Кристалл В гидробромата прасугреля изобретения имеет орторомбическую структуру, а его пространственная группа представляет собой Pnma; параметры его кристаллической решетки приблизительно составляют: a=15,42 Å, b=7,29 Å, с=21,24 Å, α=β=γ=90°, а объем его кристаллической решетки = 2387,09 ų.

В рентгенограмме XRPD (дифракция рентгеновских лучей на порошке) кристалла В гидробромата прасугреля данного изобретения, измеренной при использовании Cu-Kα излучения, дифракционные пики, выраженные в виде межплоскостных расстояний d, находятся примерно при 10,62 Å, 6,43 Å, 4,82 Å, 3,64 Å и 3,44 Å, обычно около 10,62 Å, 8,76 Å, 6,43 Å, 4,82 Å, 4,74 Å, 4,10 Å, 3,64 Å, 3,44 Å и 2,94 Å, более типично около 12,49 Å, 10,62 Å, 8,76 Å, 7,71 Å, 7,25 Å, 6,43 Å, 5,01 Å, 4,82 Å, 4,74 Å, 4,10 Å, 3,64 Å, 3,44 Å, 3,39 Å и 2,94 Å, и еще более типично около 12,49 Å, 10,62 Å, 8,76 Å, 7,71 Å, 7,25 Å, 6,88 Å, 6,43 Å, 5,60 Å, 5,30 Å, 5,21 Å, 5,14 Å, 5,01 Å, 4,82 Å, 4,74 Å, 4,10 Å, 3,79 Å, 3,75 Å, 3,64 Å, 3,57 Å, 3,54 Å, 3,44 Å, 3,39 Å, 3,17 Å, 3,07 Å, 2,99 Å, 2,94 Å, 2,61 Å, 2,41 Å и 2,24 Å.

В ИК (инфракрасном спектре поглощения) кристалла В гидробромата прасугреля данного изобретения пики поглощения находятся примерно при 1713 и 1762 см^-1.

Необходимо понять, что в XRPD рентгенограмма, полученная для кристаллического соединения, обычно является характеристикой конкретной кристаллической формы. Однако относительная интенсивность полос (особенно при малых углах) может изменяться в зависимости от эффекта преобладающей ориентации, возникающего из-за различия в условиях кристаллизации, размера частиц и прочих условий эксперимента. В результате относительная интенсивность дифракционных пиков не является характеристикой конкретной кристаллической формы, и при определении того, идентична ли кристаллическая форма известной форме, следует обращать внимание на положение пиков, а не на относительную интенсивность. В XRPD положение пика обычно определяют в виде угла дифракции 2θ или межплоскостного расстояния d. Поскольку 2θ имеет отношение к длине волны падающего Х луча, межплоскостное расстояние d является более репрезентативным. Между ними имеется простая переходная зависимость: d=λ/2sinθ, где d представляет собой межплоскостное расстояние, λ представляет собой длину волны падающего Х луча (в случае Cu-Kα, λ=1,54187 Å), а θ представляет собой угол дифракции. Для аналогичной кристаллической формы того же соединения их XRPD в целом сходны, а ошибка d величин, указывающих на положения пиков, как правило, составляет ±2%, большей частью, не более ±1%. С другой стороны, ошибка относительной интенсивности может быть больше, но тенденция изменения идентична. Кроме того, поскольку имеет место не единичный дифрагированный луч, а конкретный набор 'd-I/I₁' данных, представляющий одну фазу, при определении того, являются ли кристаллические формы идентичными, следует мыслить комплексно. Кроме того, при идентификации смеси, поскольку такие факторы как пониженное содержание могут привести к отсутствию некоторых дифрагированных лучей, нет необходимости ссылаться на все наблюдаемые полосы в образцах высокой чистоты. В этом случае даже одна полоса может являться характеристикой данного кристалла.

В ДСК измеряется температура перехода кристалла, в то время как он поглощает или выделяет тепло вследствие изменения кристаллической структуры или плавления кристалла. Для одной и той же кристаллической формы одного и того же соединения, при непрерывном анализе ошибки температуры термического перехода и температуры плавления обычно находятся в пределах ±5°С, как правило, в пределах ±3°С. ДСК предоставляет дополнительный метод идентификации различных кристаллических форм. Разные кристаллические формы можно идентифицировать при помощи их различной температуры перехода. Следует отметить, что в случае смеси ее пик ДСК или температура плавления может изменяться в пределах более широкого интервала. Кроме того, температура плавления тесно связана со скоростью повышения температуры, так как разложение происходит во время плавления вещества.

В ИК спектроскопии измеряется поглощение инфракрасного излучения, происходящего от отдельных химических связей в молекуле, которые связаны в группы, колеблющиеся под действием видимого излучения. Поскольку электрическое окружение внутримолекулярных ковалентных связей в различных кристаллических формах различно, прочность ковалентных связей также может различаться, что неизбежно приведет к разным ИК спектрам для различных кристаллических форм.

В другом аспекте данного изобретения предоставлена композиция кристалла А, содержащая определенный выше кристалл А в количестве 60% или больше, предпочтительно 90% или больше, более предпочтительно 95% или больше, а наиболее предпочтительно 99% или больше по массе. Помимо кристалла А композиция кристалла А, может также содержать небольшое количество других кристаллических форм и аморфного гидробромата прасугреля.

В следующем аспекте данного изобретения предоставлена композиция кристалла В, содержащая определенный выше кристалл В в количестве 60% или больше, предпочтительно 90% или больше, более предпочтительно 95% или больше, а наиболее предпочтительно 99% или больше по массе. Помимо кристалла В композиция кристалла В может также содержать небольшое количество других кристаллических форм и аморфного гидробромата прасугреля.

Кристалл А или композицию кристалла А гидробромата прасугреля настоящего изобретения можно получить следующими способами:

Способ 1: прасугрель (соединение формулы I) в качестве исходного вещества (см. CN 1074446A) растворяют в подходящем органическом растворителе при перемешивании. Вещество, содержащее бромистый водород, и вещество, содержащее уксусную кислоту, медленно прибавляют одновременно или последовательно при 0~40°С и проводят реакцию в течение 5 мин ~2 ч. По завершении реакции смесь перемешивают при 0~40°С еще в течение 1~10 ч. Смесь охлаждают, чтобы вызвать кристаллизацию, фильтруют и промывают полученные кристаллы небольшим количеством ацетона. Кристаллы сушат при 30~60°С при пониженном давлении в течение 1~10 ч. Подходящий органический растворитель может представлять собой ацетон, уксусную кислоту или их смесь, предпочтительно смесь ацетона и уксусной кислоты. Количество органического растворителя составляет 5~20 мл/г прасугреля, предпочтительно 8~12 мл/г прасугреля, молярное соотношение прасугреля и бромистого водорода составляет 1:(0,5~5), а продолжительность реакции предпочтительно составляет 5~15 мин. По завершении реакции смесь предпочтительно перемешивают в течение 1~3 ч, температура кристаллизации составляет 0~25°С, а температура и продолжительность сушки при пониженном давлении составляют 60°С и 4 ч, соответственно.

Способ 2: гидробромат прасугреля в качестве исходного вещества (см. CN 101255169A) растворяют в подходящем органическом растворителе, а затем добавляют уксусную кислоту (или вещество, содержащее уксусную кислоту). Альтернативным образом, гидробромат прасугреля непосредственно растворяют в уксусной кислоте. Для облегчения растворения можно осуществить нагревание. Смесь перемешивают при 0~30°С в течение 1~10 ч, а полученные кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетона. Кристаллы сушат при 30~60°С при пониженном давлении в течение 1~10 ч. Подходящий органический растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, уксусную кислоту или их смесь. Количество органического растворителя составляет 5~20 мл/г прасугреля, предпочтительно 8~12 мл/г прасугреля. Предпочтительно, смесь перемешивают в течение 1~3 ч, температура кристаллизации составляет 0~25°С, а температура и продолжительность сушки при пониженном давлении составляют 60°С и 4 ч, соответственно.

Способ 3: кристаллы гидробромата прасугреля, сольватированные уксусной кислотой, полученные способом 1 или 2, добавляют к подходящему количеству уксусной кислоты и растворяют при нагревании. Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и перемешивают еще в течение 1-10 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетона. Кристаллы сушат при пониженном давлении при 30~60°С в течение 1~10 ч. Количество уксусной кислоты составляет 5~20 мл/г прасугреля, предпочтительно 8~12 мл/г. Предпочтительно, температура нагревания составляет 40~90°С, продолжительность перемешивания составляет 1~3 ч, а температура и продолжительность сушки при пониженном давлении составляют 60°С и 4 ч, соответственно.

Кристалл В или композицию кристалла В гидробромата прасугреля настоящего изобретения можно получить следующим способом:

Способ 1: прасугрель (соединение формулы I) в качестве исходного вещества (см. CN 1074446A) растворяют в ацетоне. Медленно добавляют водный раствор, содержащий бромистый водород, при 0~40°С и проводят реакцию в течение 5 мин ~2 ч для кристаллизации. По завершении реакции смесь перемешивают при 0~40°С еще в течение 1~10 ч. Смесь фильтруют и промывают кристаллы небольшим количеством ацетона. Затем кристаллы сушат при 30~60°С при пониженном давлении в течение 1~10 ч. Количество ацетона составляет 5~20 мл/г прасугреля, предпочтительно 10~15 мл, молярное соотношение прасугреля и бромистого водорода составляет 1:(0,5~5), а продолжительность реакции предпочтительно составляет 5~15 мин. По завершении реакции смесь предпочтительно перемешивают в течение 1~3 ч, температура кристаллизации составляет 0~ комнатная температура, а температура и продолжительность сушки при пониженном давлении составляют 60°С и 4 ч, соответственно.

В следующем аспекте изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллов гидробромата прасугреля формулы II, в особенности, определенных выше кристаллов А или В, или определенной выше композиции кристалла А или В.

Помимо определенного выше кристалла А или В, или определенной выше композиции кристалла А или В в качестве активных ингредиентов, фармацевтическая композиция гидробромата прасугреля настоящего изобретения может также содержать подходящие фармакологически приемлемые эксципиенты, разбавители и так далее для введения животному субъекту, такому как пациент-человек, при помощи различных путей введения, включая пероральное и парентеральное введение, такое как внутривенное, внутримышечное, местное или подкожное введение. Кристаллы, композиции кристаллов и фармацевтические композиции настоящего изобретение предпочтительно предназначены для перорального введения.

Следовательно, гидробромат прасугреля настоящего изобретения можно вводить системно, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как инертные разбавители или абсорбируемые и съедобные носители. Их можно инкапсулировать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, прессовать в таблетки или непосредственно подмешивать в пищу пациентов. В случае перорального введения активные соединения можно объединить с одним или более эксципиентами и составить препарат в виде абсорбируемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов и пленок и т.д.

Подобные препараты можно получить в соответствии с любой известной методикой, и они могут также включать следующие добавки: эксципиенты (такие как органические эксципиенты, включая производные глюкозы, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; и пуллулан; и неорганические эксципиенты, включая производные силикатов, такие как тонкая безводная кремневая кислота, синтетический алюмосиликат, силикат кальция и алюмосиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция), лубриканты (такие как стеариновая кислота и стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк и воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль, фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин, лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как кремневый ангидрид и гидрат кремневой кислоты; и описанные выше производные крахмала), связующие вещества (такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и описанные выше эксципиенты), дезинтегранты (такие как производные целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу с низким замещением, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; соединения химически модифицированного крахмала-целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, карбоксиметилкрахмал натрия и сшитый поливинилпирролидон; описанные выше производные крахмала), эмульгаторы (такие как коллоидные глины, включая бентонит и веегум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты и эфир сахарозы и жирной кислоты), стабилизаторы (такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенетиловый спирт; фенолы, такие как хлорид бензалкония, фенол и крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота), корректирующие добавки (такие как подслащивающие агенты, подкисляющие агенты и вкусовые агенты, которые обычно используются в данной области) и разбавители.

В следующем аспекте изобретения предоставлен способ предупреждения или лечения заболеваний, связанных с тромбом или эмболией у животного, который включает введение нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества определенного выше кристалла А или В, определенной выше композиции кристалла А или В или определенной выше фармацевтической композиции, содержащей гидробромат прасугреля.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой тромбоз. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой эмболию. Кристаллы, композиции кристаллов и фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно вводят теплокровному животному, более предпочтительно человеку.

Несмотря на то, что доза кристалла А или В, композиции кристалла А или В в качестве активных ингредиентов в фармацевтической композиции, содержащей гидробромат прасугреля, может изменяться в зависимости от симптома, возраста и так далее, ее можно вводить взрослому от 1 до 7 раз в течение периода времени от 1 до 7 дней в зависимости от тяжести симптомов пациента. В случае перорального введения количество активных ингредиентов в разовой дозе может составлять от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 500 мг.

В следующем аспекте изобретения предоставлено применение определенного выше кристалла А или В, определенной выше композиции кристалла А или В или определенной выше фармацевтической композиции, содержащей гидробромат прасугреля, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с тромбом или эмболией.

Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения и не подразумевают ограничения объема данного изобретения.

Примеры

Пример 1: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А)

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (2 г) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли к данной смеси по каплям раствор (1,1 г) бромистого водорода в уксусной кислоте (40%) при перемешивании при комнатной температуре 25°С. К раствору добавляли небольшое количество кристаллов затравки, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ацетона, а затем сушили при 60°С при пониженном давлении в течение 4 часов, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (2,29 г, выход 83%).

Пример 2: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А)

Сольват гидробромата прасугреля с уксусной кислотой (0,4 г) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и нагревали смесь до 70°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры естественным путем. Смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ацетона, а затем сушили при 60°С при пониженном давлении в течение 4 часов, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (0,34 г, выход 85%).

Пример 3: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А)

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (2 г) растворяли в смеси ацетона и уксусной кислоты (30 мл) и добавляли к данной смеси по каплям раствор (1,1 г) бромистого водорода в уксусной кислоте (40%) при перемешивании при 0°С. Добавляли небольшое количество кристаллов затравки, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ацетона, а затем сушили при 60°С при пониженном давлении в течение 4 часов, получая 2,31 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета.

Пример 4: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А)

Гидробромат 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (2 г) добавляли к уксусной кислоте (20 мл) и нагревали смесь до 70°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры естественным путем. Смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ацетона, а затем сушили при 60°С при пониженном давлении в течение 4 часов, получая 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета.

Пример 5: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина, сольватированного уксусной кислотой (кристалл А)

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (4 г) растворяли в уксусной кислоте (60 мл) и добавляли по каплям водный раствор (40%) бромистого водорода (2,16 г) при перемешивании при комнатной температуре 25°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством ацетона, а затем сушили при 60°С при пониженном давлении в течение 4 часов, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета (4,77 г, выход 86,4%).

Пример 6: Получение кристалла гидробромата 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (кристалл В)

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (4 г) растворяли в 60 мл ацетона. К данному раствору добавляли по каплям 1 эквивалент 40% водного раствора бромистого водорода при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 5 минут, а затем кристаллы выпадали. Смесь перемешивали еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученные кристаллы выделяли фильтрованием в вакууме и дважды промывали остаток на фильтре ацетоном, а затем сушили при пониженном давлении, получая 4,77 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета.

Пример 7: Исследование сольватированного уксусной кислотой кристалла

Образец: сольватированный уксусной кислотой кристалл из примера 2 (кристалл А)

Исследование методом дифракции рентгеновских лучей на порошке: модель прибора: Bruker D8 ADVANCE; источник излучения: Cu-Kα 40 кВ 40 мА; графитовый монохроматор; дивергенционная щель (DS): 1°; антирассеивающая щель (SS): 1°; матричный детектор LynxEye, способ сканирования: θ/θ, непрерывное сканирование; пределы сканирования: 3°~45°, скорость сканирования: 8°/мин. Результаты представлены на фиг.1.

Исследование методом спектроскопии поглощения инфракрасного излучения: использовали 670FI-IR спектрометр корпорации NICOLET в США, способ размола в нуйоле, интервал сканирования: 400~4000 см^-1. Результаты представлены на фиг.2.

Исследование методом термогравиметрического анализа (ТГА): использовали NETZSCH TG 209F1, условия эксперимента были следующие: использовали тигель из оксида алюминия, интервал сканирования составлял от 25°С до 300°С в токе азота при скорости повышения температуры 10°С/мин, а результаты представлены на фиг.3. Потеря массы до достижения 180°С представляет собой массу уксусной кислоты в образце. Молярное соотношение уксусной кислоты и гидробромата прасугреля в образце примера 2 составляет примерно 1:1, что можно рассчитать из фиг.3.

Исследование методом ДСК: прибор: NETZSCH ДСК 204F1; скорость повышения температуры: 10,0 К/мин, от 30°С до 250°С. Результаты представлены на фиг.4.

Пример 8: Исследование и индицирование кристалла, сольватированного уксусной кислотой

Образец: кристалл, сольватированный уксусной кислотой, из примера 3 (кристалл А)

Исследование методом дифракции рентгеновских лучей на порошке: модель прибора: Bruker D8 ADVANCE; источник излучения: Cu-Kα 40 кВ 40 мА; графитовый монохроматор; дивергенционная щель (DS): 1°; антирассеивающая щель (SS): 1°; матричный детектор LynxEye, способ сканирования: θ/θ, непрерывное сканирование; пределы сканирования: 3°~45°, скорость сканирования: 8°/мин. Результаты представлены на фиг.5.

Положения пиков, интенсивность пиков и форма пиков на фиг.1 хорошо соответствует положению пиков, интенсивности пиков и форме пиков на фиг.5, и, таким образом, кристаллы в примерах 2 и 3 являются одинаковыми. Два спектра несколько отличаются друг от друга в нескольких местах, что может быть вызвано ошибками эксперимента и различием в кристалличности в ряду разных порций.

Параметры кристаллической решетки, полученные при индицировании и модификации первоначальной порошковой рентгенограммы в примере 3, являются следующими (численные значения в скобках представляют собой статистические ошибки):

Кристалл имеет орторомбическую структуру, а его пространственная группа представляет собой Pnma (62). a=15,32642 (0,000202) Å, b=7,38783 (0,00637) Å, с=20,81522 (0,000096) Å, α=β=γ=90°, а объем его кристаллической решетки = 2356,89 ų.

Таблица 1
Таблица сравнения, показывающая положения пиков, различимых в экспериментальной спектрограмме, положения соответствующих пиков, вычисленные теоретически, исходя из результатов индицирования и отклонений
h	k	1	2θ (выч)	2θ (набл)	Дельта	1%
1	0	1	7,157	7,136	0,021	18,8
0	0	2	8,489	8,475	0,014	41,8
1	0	2	10,265	10,249	0,017	32,7
2	0	0	11,538	11,513	0,025	8,6
2	0	1	12,298	12,279	0,019	42,4
0	1	1	12,704	12,676	0,028	4,3
1	1	1	13,959	13,976	-0,017	26,9
2	0	2	14,341	14,327	0,015	2,4
1	1	2	15,793	15,8	-0,007	14,2
2	1	0	16,654	16,65	0,004	9
0	0	4	17,025	17,036	-0,011	10,5
2	1	1	17,193	17,188	0,005	35,7
0	1	3	17,521	17,491	0,03	3,9
3	0	1	17,863	17,857	0,006	22,1
1	0	4	17,987	17,995	-0,008	11,6
1	1	3	18,458	18,465	-0,008	77,8
2	1	2	18,72	18,706	0,015	63,5
3	0	2	19,339	19,338	0	2,3
2	0	4	20,614	20,613	0,002	0,7
2	1	3	21,029	21,023	0,005	8,7
3	1	1	21,557	21,553	0,003	17
3	0	3	21,583	21,589	-0,006	7,8
1	1	4	21,661	21,658	0,003	5,2
1	0	5	22,108	22,099	0,009	22,1
3	1	2	22,804	22,805	-0,001	4,2
4	0	0	23,195	23,196	-0,001	13,2
4	0	1	23,59	23,576	0,014	49,9
2	1	4	23,903	23,909	-0,005	43,7
0	2	0	24,072	24,066	0,006	100
2	0	5	24,311	24,313	-0,002	36,7
3	0	4	24,396	24,423	-0,027	43,7
0	1	5	24,524	24,54	-0,016	49,3
4	0	2	24,74	24,735	0,005	12,4
1	2	1	25,144	25,141	0,003	1,5
1	1	5	25,212	25,207	0,005	1,5
0	2	2	25,567	25,566	0,002	59,5
0	0	6	25,657	25,653	0,004	46,1
4	1	0	26,178	26,179	-0,002	16,6
1	2	2	26,23	26,212	0,018	14,4
1	0	6	26,318	26,308	0,01	10
4	1	1	26,531	26,536	-0,005	26,3
4	0	3	26,553	26,551	0,002	28,5
2	2	0	26,769	26,763	0,007	1,7
2	2	1	27,116	27,114	0,002	2,5
2	1	5	27,179	27,183	-0,004	9
3	1	4	27,256	27,261	-0,005	13,1
4	1	2	27,567	27,572	-0,005	4,2
3	0	5	27,617	27,621	-0,004	5,3
1	2	3	27,953	27,954	-0,001	11,1
2	2	2	28,131	28,124	0,007	1,7
2	0	6	27,213	28,209	0,004	1,9
1	1	6	29,001	28,996	0,005	2,2
4	1	3	29,217	29,215	1,00Е-03	17,6
5	0	1	29,429	29,427	1,00Е-03	13,1
0	2	4	29,633	29,631	0,002	10,8
2	2	3	29,753	29,763	-0,011	27,7
3	2	1	30,137	30,133	0,004	13,2
3	1	5	30,195	30,181	0,013	16,8
1	2	4	30,213	30,216	-0,003	19,4
5	0	2	30,373	30,37	0,003	4
1	0	7	30,6	30,609	-0,009	7
2	1	6	30,745	30,769	-0,024	16,7
3	2	2	31,062	31,064	-0,002	6,9
4	0	5	31,712	31,717	-0,005	1
5	1	1	31,873	31,874	-0,002	4,9
2	2	4	31,896	31,903