Трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий

Трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий

Реферат

Предложенное изобретение относится к трансдермальному применению триазинов, таких как толтразурил или поназурил, для борьбы с инфекциями кокцидий у животных и людей.

Кокцидиозы представляют собой часто встречающиеся у животных паразитарные инфекционные заболевания. Так, например, простейшие вида Eimeria, Isospora, Neospora, саркиспоридии и токсоплазма, вызывают распространенные во всем мире кокцидиозы. Экономическое значение имеют, например, инфекции свиней кокцидиями вида Isospora или крупного рогатого скота кокцидиями вида Eimeria. Обнаружены и только в последнее время интенсивно исследуются в качестве причины поноса у свиней инфекции Isospora suis. Как правило, заражение свиней происходит от окружающей среды или от свиней к свиньям через ооцисты, которые содержат соответственно две спороцисты двумя спорозоитами. Размножение стадий паразитов происходит в клетках эпителия ворсинок тонкого кишечника, наличие внекишечной стадии в печени, селезенке и в лимфатических железах рассматривается. К клиническим симптомам заболевания принадлежат некротическое, воспалительное нарушение клеток кишечного эпителия с атрофией ворсинок и вследствие этого нарушения переваривания и резорбции (всасывания). Отличительными признаками острого заболевания является водянистый понос, от беловатого до желтого цвета, который встречается, по меньшей мере, на 2-3 неделю жизни. Инфицированные свиньи имеют сокращенную прибавку в весе. Лечение и терапия заболевания до сих пор была решена недостаточно. Антибиотики являются неэффективными, правда рекомендуют сульфонамиды, однако терапия, как правило, приходит слишком поздно. Следующие возможности лечения являются противоречивыми; применением, например, монензина, ампролиума или фуразолидона невозможно препятствовать заболеванию у экспериментально инфицированных свиней. В новых исследованиях в отдельных режимах несмотря на хорошую гигиену у 92% всех пометов была установлена Isospora suis.

Триазины, в частности толтразурил и поназурил, а также их действие против кокцидий известны из ряда описаний, см. в том числе немецкие заявки на патент DE 2718799 и DE 2413722. Из международной заявки на патент WO 99/62519 известны полутвердые водные композиции толтразурил-сульфона (поназурил). Также известно, что, в частности, толтразурил является пригодным для лечения кокцидиоза (например, Isospora suis) у свиней. См. также, например, следующие публикации; Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in pigiets. Part I, Pig Progress volume 17, № 2, 12-14; Mundt., H.-C., A.Daugschies, V.Letkova (2001); be aware of piglet coccidiosis diagnostics. Part II, Pig Progress volume 17, № 4, 18-20; Mundt, H.-C., G.-Pt Martineau, К.Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18-19.

Кокцидиозы у крупного рогатого скота путем инфекций различными патогенными Eimeria spp. (например, Е.bovis и E.Zürnii) обнаруживаются в виде заболеваний поносом различной степени тяжести (кровавые поносы со смертельным исходом).

Трансдермальное применение лекарственных средств у животных является особенно простым и удобным. Поэтому по сравнению с традиционным, пероральным применением оно является также предпочтительным у животных, поскольку трансдермальное применение связано с небольшим стрессом у животных. Однако из-за того, что разработка удовлетворительных трансдермальных композиций часто трудна, трансдермальное применение лекарственных средств для борьбы с инфекциями кокцидий до сих пор не является обычным в практике. Таким образом, торговые продукты данного вида до сих пор не существуют.

В международной заявке на патент WO 96/38140, немецкой заявке на патент DE 10049468 или международной заявке на патент WO 00/37063 описывают средство против кокцидий для животных. Наряду с другими видами применения там в общей форме также упоминают наружные применения.

Однако также известно, что кожа у различных видов животных отличается и поэтому безусловно не может сравниваться между различными видами животных. Таким образом, нельзя исходить из того, что активное вещество трансдермально эффективно для любых видов животных или также для людей, если эффективность обнаружена только для одного вида животных.

Теперь найдено, что триазиновые активные вещества также эффективны системно против инфекций кокцидий как трансдермально применяемые композиции прежде всего для животных, особенно млекопитающих и здесь, в частности, для млекопитающего домашнего скота (сельскохозяйственного домашнего скота).

Решающим для действующей на практике трансдермальной композиции является то, что достигается достаточно высокий уровень активного вещества в сыворотке крови и активные вещества достигают возбудителей. Причем желательной является полная эффективность при обычных дозировках.

Неожиданно найдено, что в случае триазинов при трансдермальном применении можно достигнуть полной эффективности, даже если применяют только обычную для перорального применения дозировку. Обычно при трансдермальном применении нужно применять явно более высокую дозу чем, например, при пероральном применении. Специалист, как правило, ожидает для дозы при трансдермальном применении, по меньшей мере, увеличенную дозу для перорального применения (J.H.Vaile and P.Davis, Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions, Drugs, 1998 Nov., 56 (5), 783-799. G.Graziani, G.A.Abbiati, E.Domini, R.Testa and G.P.Veto, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and toxicotogicat properties of naproxen get in laboratory animals, Current therapeutic research, Sept. 1987, 42 (3), 480-490. 3 P.Clays, A.Barel, J.Taeymans, Perkutane Penetration von Medikamenten-Anwendung in der Physiotherapie, Sportverletzungen und Sportschäden, Sportphysiotherapie aktuell, Dez. 1997, 19-23).

Таким образом, например, можно обнаружить, что трансдермальными композициями активных веществ для кроликов, свиней и крупного рогатого скота можно достичь уровня в сыворотке, который необходим для эффективности против инфекций кокцидий.

Например, после применения жидких композиций раствора для топического (путем полива) применения (pour on) с толтразурилом активное вещество было поглощено всеми животными через кожу. Это происходит удивительным образом даже у видов животных, которые незначительно покрыты шерстью. Незначительно покрытые шерстью животные, такие как свиньи, обеспечивают защитную функцию внешнего покрова тела благодаря толстому эпидермису. Совершенно неожиданно, что активное вещество поглощается через такую толстую кожу и, в частности, также через особенно толстый роговой слой кожи (Stratum corneum) свиней. К тому же активное вещество не может поглощаться через многочисленные волосяные фолликулы, как у других, более сильно покрытых шерстью видов животных. Таким образом, было неожиданно, что в исследованиях на свиньях массивную инфекцию Isospora suis, возбудителя кокцидиоза у молочных поросят, можно контролировать путем лечения раствором для топического применения с толтразурилом. Эффективность продемонстрирована как клинически (пониженная частота новых случаев поноса, улучшенное развитие массы), так и паразитологически (незначительное выделение ооцистов). Наряду с этим чрескожную резорбцию также доказывают обнаружением активных веществ и их основных метаболитов в различных тканях тела (сыворотке, мускулатуре, коже, печени, почках).

Поэтому изобретение относится к применению триазинов формул (I) или (II)

или

в котором

R¹ означает R³-SO₂- или R³-S-,

R² означает алкил, алкокси, галоген или SO₂N(CH₃)₂ и

R³ означает галогеналкил,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или хлор и

R⁶ означает фтор или хлор,

а также их физиологически совместимых солей

для получения средств для трансдермального лечения инфекций кокцидий у животных или людей.

Триазины сами по себе хорошо известны в качестве активных веществ против инфекций кокцидий, следует назвать триахинтрионы, такие как, например, толтразурил и поназурил, а также триазиндионы, такие как, например, клазурил, диклазурил и летразурил.

Триазиндионы имеют общую формулу (II):

Клазурил (R⁴=хлор, R⁵=водород, R⁶=хлор в формуле (II))

Летразурил (R⁴=хлор, R⁵=хлор, R⁶=фтор в формуле (II)) и

Диклазурил (R⁴=хлор, R⁵=хлор, R⁶=хлор в формуле (II)).

Из этих 1,2,4-триазиндионов наиболее предпочтительным является диклазурил.

Согласно изобретению особенно предпочтительными в качестве активных веществ являются триазинтрионы формулы (I):

R² предпочтительно означает алкил или алкокси, имеющий соответственно до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно метил, этил, н-пропил, изо-пропил.

R³ предпочтительно означает перфторалкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, особенно предпочтительно означает трифторметил или пентафторэтил.

Предпочтительные триазинтрионы имеют общую формулу (I):

Толтразурил (R¹=R³-S-, R²=СН₃, R³=CF₃)

Поназурил (R¹=R³-SO₂-, R²=СН₃, R³=CF₃)

Композиции с другими активными веществами также возможны, например, с такими, которые используются для других показаний, такими как, например, противоглистные, антибиотики или кожные противопаразитарные вещества.

Дозировка триазинов может - как пояснялось ранее - варьироваться в зависимости от вида животных. Обычные дозировки составляют от 1 до 60 мг активного вещества на кг массы тела (мг/кг) обрабатываемого животного, предпочтительно от 5 до 40 мг/кг и особенно предпочтительно от 10 до 30 мг/кг.

Дозировка при соответствующем изобретению лечении может быть примерно равной или более низкой, чем при пероральном применении. При этом под «примерно равной или более низкой" следует понимать, что дозировки за день при трансдермальном применении составляют не более 200%, предпочтительно не более 150%, особенно предпочтительно не более 110%, в особенности не более 100% от соответствующей пероральной дозировки при прочих равных условиях.

Толтразурил при пероральном применении обычно дозируется следующим образом:

Свинья:	20 мг/кг массы тела
Корова:	15 мг/кг массы тела
Овца:	20 мг/кг массы тела
Домашняя птица:	15 мг/кг массы тела

За исключением домашней птицы, толтразурил для лечения используется только один раз, таким образом, например, для свиней, коров и овец приведенные дозировки справедливы как на день, так и на лечение.

Для животных подходящими композициями являются: растворы, суспензии или эмульсии, которые в качестве так называемых spot-on или pour-on средств (композиций для топического применения) наносятся, например, на спину или шею животного. Предпочтительными являются растворы.

Получают композиции для топического применения, в которых активное вещество растворяют, суспендируют или эмульгируют в подходящих не раздражающих кожу растворителях или смесях растворителей. При необходимости добавляют другие вспомогательные вещества, такие как агенты растворения вещества, стимулирующего всасывание, антиоксиданты, консервант, загуститель, активатор адгезии, вещества, регулирующие рН, светостабилизаторы или красители.

В качестве растворителей следует назвать: физиологически совместимые растворители, такие как вода, спирты, как, например, одноатомные спирты (например, этанол или н-бутанол), многоатомные спирты, такие как гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль), полиэтиленгликоли (например, тетрагликоль), полипропиленгликоли, глицерин; ароматические замещенные спирты, такие как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол; сложные эфиры, такие как сложный уксусный эфир, бутилацетат, бензилбензоат, этилолеат; простые эфиры, такие как простой алкиленгликольалкиловый эфир (например, простой дипропиленгликольмонометиловый эфир, диэтиленгликольмонобутиловый эфир); кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла; глицеринформаль, солкеталь (2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан), N-метилпирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилацетамид, гликофурол, диметилизосорбит, лаурогликоль, пропиленкарбонат, октилдодеканол, диметилформамид, а также смеси названных растворителей.

В качестве агентов растворения следует назвать: растворители, которые ускоряют растворение активного вещества в основном растворителе или предотвращают его осаждение. Примерами являются поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сложный сорбитановый эфир.

Вещества, способствующие резорбции:

- ионные вещества, такие как, например, лаурилсульфат натрия,

- диалкилсульфоксиды, такие как, например, диметилсульфоксид и децилметилсульфоксид,

- омега-аминокислоты и их производные, такие как, например, додецилазациклогептан-2-он (Azone®), N-додецил-2-пирролидон или додецилоксикарбонилпентиламмоний-додецилоксикарбонилпентилкарбамат (транскарбам 12),

- диполярные апротонные растворители, такие как, например, диметилацетамид, диметилформамид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон,

- алифатические спирты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как этанол или изопропанол,

- полиспирты, такие как глицерин или полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль или дипропиленгликоль,

- жирные спирты, такие как, например, додеканол, олеиновый спирт или изостеариловый спирт,

- сложные эфиры и амиды органических карбоновых кислот: например, короткоцепочечные сложные эфиры, такие как этилацетат; сложные эфиры жирных кислот, такие как глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, олеилолеат, сложный пропиленгликольдиэфир каприл/каприновой кислоты; сложные эфиры, содержащие аминогруппы, такие как додецил-N,N-диметиламиноацетат, или капсаицинподобный нонивамид,

- эмульгаторы классов простого эфира полиоксиэтилена и жирного спирта, например полиоксиэтиленглицерилмоностеарат, полисорбаты, например, полиоксиэтилен-20-сорбитан-моноолеат или сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, например сорбитанмонолаурат,

- амины, такие как, например, додециламин,

- мочевина или соединения мочевины,

- циклические ацетали, например 2-нонил-4-гидрокси-метил-диоксолан, 2-нонил-1,3-диоксолан,

- жирные кислоты, такие как масляная кислота или лауриновая кислота,

- эфирные масла, в частности из класса терпенов, такие как линолен, лимонен, 1,8-цинеол, неролидол (С15) или ментол,

- смазочные масла, такие как силиконовые масла, изопропилмиристат или изопропилпальмитат,

- триглицериды, такие как среднецепочечные триглицериды с длиной цепей от 8 до 12 атомов углерода.

Антиоксидантами являются сульфиты или метабисульфиты, такие как метабисульфит калия или натрия, дисульфит натрия или калия аскорбиновой кислоты, изо-аскорбиновой кислоты, пальмитата аскорбиновой кислоты, сложного эфира галловой кислоты, бутилгидрокситолуола, бутилгидроксианизола или токоферола.

Синергистами данных антиоксидантов могут быть: аминокислоты (например, аланин, аргинин, метионин, цистеин), лимонная кислота, винная кислота, эдитиновая кислота или их соли, производные фосфорной кислоты или полиспирты (полиэтиленгликоль).

Консервирующими веществами являются: бензиловый спирт, бензалконий хлорид, трихлорбутанол, сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол, хлорокрезол, крезол, фенол, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или сорбиновая кислота.

Сгущающими средствами являются: неорганические сгущающие средства, такие как бентониты, кремниевые кислоты (например, аморфные, коллоидные или высокодисперсные кремниевые кислоты), стеараты алюминия, органические сгущающие средства, такие как производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза 4000, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

Средствами для усиления адгезии являются, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, натуральные полимеры, такие как альгинат, желатин.

Веществами, регулирующими значение рН, являются фармацевтические обычные кислоты или основания. К основаниям принадлежат гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов (например, NaOH, КОН), основные соли, такие как, например, хлорид аммония, основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, холин, меглумин, этаноламины или также буферы, такие как, например, трис(гидроксиметил)аминометан, буферы из лимонной кислоты или фосфатный буфер. К кислотам принадлежат, например, соляная кислота, уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, октановая кислота или линоленовая кислота, а также кислые аминокислоты, такие как, например, аспарагиновая кислота.

Светостабилизаторами являются, например, вещества из класса бензофенонов или новантизоловая кислота.

Красителями являются все красители, допущенные для применения на животных или людях, которые могут быть растворены или суспендированы.

Эмульсии в виде композиций для топического применения являются или типа вода-в-масле или типа масло-в-воде.

Их получают посредством того, что активное вещество растворяют в одной фазе и гомогенизируют с помощью подходящих эмульгаторов и, при необходимости, других вспомогательных веществ, таких как красители, вещества, способствующие резорбции, консервирующие вещества, антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества, повышающие вязкость.

В качестве гидрофобной фазы (масел) следует назвать: парафиновые масла, силиконовые масла, природные растительные масла, такие как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, такие как биглицерид каприл/каприновой кислоты, смесь триглицеридов с жирными растительными кислотами с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода или другими специально выбранными природными жирными кислотами, смеси частичных глицеридов, насыщенных или ненасыщенных, возможно, также содержащих гидроксильные группы жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, имеющих от 8 до 10 атомов углерода.

Сложные эфиры жирных кислот, такие как этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, сложный гексиловый эфир лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат, сложный эфир разветвленной жирной кислоты средней длиной цепей с насыщенными жирными спиртами с длиной цепи от 16 до 18 атомов углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложный эфир каприл/каприновой кислоты насыщенных жирных спиртов с длиной цепи от 12 до 18 атомов углерода, изопропилстеарат, сложный олеиловый эфир олеиновой кислоты, сложный дециловый эфир олеиновом кислоты, этилолеат, сложный этиловый эфир молочной кислоты, воскообразный сложный эфир жирной кислоты, такой как жир копчиковой железы уток, дибутилфталат, сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, аналогичные последним смеси сложных эфиров, в том числе:

Жирные спирты, такие как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиновый спирт.

Жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота и ее смеси. В качестве гидрофильной фазы следует назвать: воду, спирты, такие как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбитол и их смеси.

В качестве эмульгаторов следует назвать: поверхностно-активные вещества (включая эмульгаторы и смачиватели), такие как:

1. неионогенные, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, этиловый спирт, глицеринмоностеарат, полиоксиэтилстеарат, простой алкилфенолполигликолевый эфир,

2. амфолитные, такие как ди-натрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин,

3. анионактивные, такие как натрий-лаурилсульфат, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновая соль сложного эфира моно/диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты,

4. катионактивные, такие как цетилтриметиламмоний хлорид.

В качестве других вспомогательных веществ пригодны:

Повышающие вязкость и стабилизирующие эмульсию вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмалов, полиакрилаты, альгинаты, желатины, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры из простого метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, полиэтиленгликоли, воски, коллоидную кремниевую кислоту или смеси приведенных веществ.

Суспензии в виде композиций для топического нанесения также можно применять через кожу. Их получают посредством того, что активное вещество суспендируют в жидкости-носителе, при необходимости, с добавлением других вспомогательных веществ, таких как смачиватели, красители, вещества, способствующие резорбции, сгустители, вещества, усиливающие прилипание, консервирующие вещества, антиоксиданты или светостабилизаторы.

В качестве жидкостей-носителей следует назвать все гомогенные растворители и смеси растворителей.

В качестве смачивателей (диспергаторов) следует назвать:

Поверхностно-активные вещества (включая эмульгаторы и смачиватели), такие как

1. анионактивные, такие как натрий лаурилсульфат, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновая соль сложного эфира моно/диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты, лигнинсульфонаты или диокстилсульфосукцинат,

2. катионактивные, такие как цетилтриметиламмония хлорид,

3. амфолитные, такие как ди-натрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин,

4. неионогенные, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, этиловый спирт, глицеринмоностеарат, полиоксиэтиленстеарат, простой алкилфенолполигликолевый эфир, Pluronic®.

В качестве других вспомогательных веществ далее называют указанные выше.

Активные вещества также можно применять в форме аэрозоля. Для этого активное вещество в подходящей композиции тонко распределяют под давлением.

В качестве предпочтительных следует назвать трансдермально применяемые растворы, содержащие соединения формулы (I) или (II), которые отличаются тем, что:

а) активное вещество содержится в концентрации от 0,1 до 30% масс., особенно от 2 до 25% масс. и в особенности от 5 до 20% масс.,

b) они содержат, при необходимости, вещества для регулирования значения рН,

c) они содержат, при необходимости, вещества для воздействия на трансдермальную резорбцию в концентрации от 0,1 до 50% масс., особенно от 1 до 20% масс. в особенности от 1 до 10% масс.,

d) они содержат, при необходимости, консерванты для достаточной консервации отдельно или в комбинации с так называемыми синергистами. Консерванты обычно содержатся в концентрации от 0,001 до 5% масс. и в особенности от 0,05 до 1% масс.,

e) они содержат, при необходимости, антиоксиданты в концентрации от 0,1 до 1% масс.,

f) значение рН раствора составляет от 3 до 10, особенно от 4 до 9 и в особенности от 5 до 8.

В качестве растворителя для предпочтительных растворов можно применять далее вышеназванные растворители, в качестве предпочтительных примеров растворителей следует назвать N-метилпирролидон и диметилацетамид.

Также вещества для воздействия на трансдермальную резорбцию (так называемые усилители проникновения, «Penetrations-Enchancer») уже дополнительно названы выше, предпочтительными примерами являются: изопропанол, додецилазациклогептан-2-он (Azone®), лимонен и 1,8-цинеол.

В качестве антиоксидантов в названных композициях предпочтительно применяют БГА или БГТ. Консерванты для достаточной консервации можно применять отдельно или в комбинации с так называемыми синергистами. Синергисты, такие как лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота или натриевая соль эдитиновой кислоты, содержатся обычно в концентрациях от 0,01 до 1% масс., особенно от 0,005 до 0,15% масс.

Как уже дополнительно выше упомянуто, предпочтительные растворы могут содержать сгуститель для установления подходящей консистенции, а именно обычно предпочтительно в концентрациях от 0,5 до 2% масс. В качестве примера предпочтительного сгустителя следует назвать гидроксипропилметилцеллюлозу.

Для установления значения рН предпочтительно применяют соляную кислоту (например, 1N соляную кислоту) или раствор едкого натра (например, 1N гидроксид натрия).

Системные активные композиции для топического применения на коже или в полости тела льют, льют по каплям, намазывают, разбрызгивают, втирают, распыляют или окунают, причем активное вещество проникает через кожу и действует системно. Согласно изобретению предпочтительным является применение по возможности незначительных объемов в форме топического применения методом полива (pour-on) или точечно (spot-on).

Активные вещества пригодны при неожиданно незначительной токсичности для теплокровных животных для предложенной согласно изобретению борьбы с кокцидиями, которые встречаются в содержании животных и животноводстве у сельскохозяйственных животных, племенных животных, животных в зоопарках, лабораторных животных, подопытных животных и декоративных животных. Причем они эффективны против всех или отдельных стадий развития вредителей, а также против стойких или нормально чувствительных штаммов. Благодаря борьбе с паразитическими простейшими должны сокращаться заболевания, случаи смерти и снижение производительности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кожи, яиц и т.д.), так что благодаря применению активных веществ возможно экономичное и простое содержание животных.

К кокцидиям принадлежат:

Mastigophora (Flagellata), как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma brucei, Т. gambiense, Т. rhodesiense, Т. congotense, Т. cruzi, T. evansi, Т. equinum, Т. lewisi, Т. percae, Т. simiae, T. vivax, Leishmania brasitiensis, L. donovani, L. tropica, как, например, Trichomonadidae, например Giardia tambtia, G. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda), как, Entamoebidae, например, Entamoeba histotytica, Hartmanellidae, например, Acanthamoeba sp., Hartmanetta sp. Apicomptexa (Sporozoa), как, Eimeridae, например, Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. coiumbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meteagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Gystisospora spec., Cryptosporidium spec., как Toxoplasmadidae, например Toxoplasma gondii, такие как, Sarcocystidae, например Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis, как, Leucozoidae, например Leucozytozoon simondi, как Plasmodiidae, например Ptasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., как Piroplasmea, например Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., как Adeleina, например Hepatozoon canis, H. spec.

Кроме того Myxospora и Microspora, например Glugea spec. Nosema spec.

Кроме того, Pneumocystis carinii, а также Ciliophora (Ciliata), как, например, Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistytis spec.

В высшей степени выделяют такие семейства и виды простейших, которые приводят к субклиническим и клиническим инфекциям, в частности: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, N. perroncitoi, Balantidium coli.

К сельскохозяйственным и племенным животным принадлежат млекопитающие, такие как, например, коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норки, шиншиллы, еноты, птицы, такие как, например, курицы, гуси, индейки, утки, голуби, страусы, виды птиц для домашнего содержания и содержания в зоопарках. Кроме того, к ним принадлежат промысловые рыбы и декоративные рыбки. Причем особенно выделяют свиней, коров, овец и собак во всех видах, подвидах и породах.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К декоративным животным относятся собаки и кошки.

Следующие примеры служат для пояснения изобретения, однако не ограничивают его:

Примеры

I. Примеры композиций

Композиция 1

5% поназурила или толтразурила

0,1% бутилгидроксианизола

до 100% N-метилпирролидона

Композиция 2

4% толтразурила

0,1% бутилгидроксианизола

до 100% солкеталя

Композиция 3

10% поназурила

2% бензилового спирта

5% высокодисперсного диоксида кремния (например, аэросил 200)

до 100% диметилацетамида

Композиция 4

10% толтразурила

3% н-бутанола

0,1% бутилгидроксианизола

до 100% 2-пирролидона

Композиция 5

5% толтразурила

до 100% тетрагликоля

Композиция 6

20% толтразурила

0,8% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000

79,2% N-метилпирролидона

Композиция 7

20% толтразурила

0,8% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000

79,2% диметилацетамида

Композиция 8

20% толтразурила

1% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000

10% изопропанола

69% N-метилпирролидона

Композиция 9

20% толтразурила

1% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000

10% олеиновой кислоты

69% N-метилпирролидона

II. Исследование эффективности на животных:

А. Определение толтразурила и поназурила концентрации в сыворотке крови после применения методом полива (pour-on) у телят и кроликов

На день 0 соответственно на трех телятах или кроликах применяют композицию примера 10 наружно в дозировке 20 мг на кг (массы тела). В указанные в таблицах моменты времени в сыворотке определяют концентрации толтразурила, а также его метаболита поназурила (толтразурилсульфон). Результаты представлены в таблице 1 и 2.

Таблица 1
Значения концентраций толтразурила/поназурила в сыворотке у телят
		Животное 1	Животное 2	Животное 3
Толтразурил в мг/л на день после обработки	0	<LoQ	<LoQ	<LoQ
Так же	1	2180	650	2281
Так же	7	9246	2042	2275
Так же	13	2194	1806	702
Так же	21	462	371	430
Поназурил в мг/л надень после обработки	0	<LoQ	<LoQ	<LoQ
Так же	1	156	44	146
Так же	7	9715	2735	2615
Так же	13	4506	3440	1905
Так же	21	1394	733	1172

<LoQ=ниже границы измерения (ниже предела количественной оценки [25 мкг/л])

Таблица 2
Значения концентраций толтразурила/поназурила в сыворотке у кроликов
		Животное 1	Животное 2	Животное 3
Толтразурил в мг/л на день после обработки	1	9,06	8,67	9,67
Так же	2	10,39	6,03	8,03
Так же	3	6,66	5,07	6,70
Поназурил в мг/л на день после обработки	1	1,79	13,8	1,38
Так же	2	4,72	2,63	2,83
Так же	3	5,03	4,07	3,42

Предложенные исследования показывают, что толтразурил после применения методом полива поглощается через кожу и метаболизируется как у кроликов, так и у телят.

В. Эффективность толтразурила методом полива (pour-on) против искусственно вызванных инфекций Isospora suis у молочных просят

Образуют три группы от 4 до 11 животных. Группу А инфицируют ооцистами и лечат композицией толтразурила методом полива согласно примеру 10. Группу В не инфицируют, но лечат тем же образом, причем дозировка группы А и В составляет соответственно 20 мг/кг массы тела. Группу С инфицируют ооцистами, но не лечат толтразурилом. Успех лечения определяют путем контроля живой массы животных. Для этого животных взвешивают в различные дни и определяют увеличение массы отдельных животных. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Средняя масса животного на поросенка (г)
Группа	День 0	День 7	День 14	День 21	День 28
Инфицированная, обработанная группа А (n*=4)	1702	3000	3635	7097	9337
Не инфицированная, обработанная группа В (n*=7)	1829	3426	5327	7363	9903
Инфицированная, необработанная группа С (n*=11)	1773	3015	3708	5725	7815
* в начале исследования

Как показано в таблице 3, масса инфицированных, обработанных толтразурилом методом полива животных группы А в среднем на 1520 г выше, чем инфицированных, необработанных животных группы С. Данные значения однозначно показывают, что композиция является эффективной в желаемой форме.

Применение триазинов формул (I) или (II) или в которой R¹ означает R³ -SO₂- или R³ -S-,R² означает алкил, алкокси, галоген или SO₂N(CH₃)₂, иR³ означает галогеналкил,R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или хлор, иR⁶ означает фтор или хлор,а также их физиологически переносимых солейв качестве средства для трансдермального лечения инфекций кокцидий у животных или людей, причем активное вещество формул (I) или (II) при трансдермальном применении дозируют в количестве, составляющем не более 150% соответствующей дозировки при пероральном применении при прочих равных условиях.

2. Применение по п.1 для трансдермального лечения свиней, овец, крупного рогатого скота, собак и кошек.

3. Применение по п.2 для трансдермального лечения свиней.

4. Применение по одному из пп.1-3, причем триазин имеет формулу (I), в которой R¹ означает R³-S-, где R³ означает трифторметил и R² означает метил.

5. Применение по одному из пп.1-3, причем триазин имеет формулу (I), в которой R¹ означает R³-SO₂-, где R³ означает трифторметил и R² означает метил.

6. Применение по п.3, где толтразурил используют в качестве триазина формулы (I), а его трансдермальная дозировка составляет не более 150% дозировки при пероральном применении, составляющей 20 мг/кг массы тела.