Композиции на основе d-тагатозы и способы предупреждения и лечения атеросклероза, метаболического синдрома и их симптомов

Композиции на основе d-тагатозы и способы предупреждения и лечения атеросклероза, метаболического синдрома и их симптомов

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится в общем к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество D-тагатозы в комбинации с фармацевтически приемлемым количеством стильбенового или стильбеноидного компонента, или их соли или производного; или их комбинации. Также охвачены способы предупреждения или лечения атеросклероза, метаболического синдрома, ожирения и диабета путем введения млекопитающему фармацевтически эффективного количества D-тагатозы или ее соли или производного, или любой из указанных выше композиций. Изобретение также относится к стабильным пищевым или фармацевтическим продуктам, содержащим такие композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

D-тагатоза (TAG), также известная как (5S,4S,5R)-1,3,4,5,6-пентигидрокси-гексан-2-один или Naturlose®, является кетогексозой, изомером фруктозы и функциональным подсластителем. Это белое безводное кристаллическое твердое вещество с молекулярным весом 180,16 и эмпирической формулой C₆H₁₂O₆. Она примерно на 92% такая же сладкая, как сахароза, и сообщалось о ее применении в качестве пищевого продукта или низкокалорийного подсластителя. Только примерно 25% TAG, принимаемого человеком внутрь, адсорбируется в кровоток. TAG является встречающейся в природе молекулой, которая может быть найдена в подвергнутых тепловой обработке молочных продуктах, включая стерилизованное и порошковое коровье молоко, горячий шоколад, различные сыры и йогурты, хотя TAG также может быть произведен химически. Различные патенты раскрывают информацию, касающуюся TAG и его традиционного применения.

Патент US No. 6991923 раскрывает процесс производства TAG, который включает гидролиз лактозы до галактозы и глюкозы, изомеризацию галактозы в тагатозу и, затем, хроматографическое разделение соединений и повторную переработку непрореагировавших соединений. TAG поставляет 1,5 ккал/г энергии (по сравнению с 4 ккал/г для сахарозы), большей частью потому, что TAG неполностью адсорбируется в тонком кишечнике. Некоторые способы применения TAG включают применение в качестве подсластителя в диетических напитках в концентрациях до 1%, обезжиренных мороженом и йогуртах в концентрациях до 3% и обычной или диетической карамели в количестве до 15%.

Патент US No. 4786722 раскрывает процесс приготовления подслащенного пригодного к употреблению в пищу состава, в котором средство-подсластитель является менее калорийным, чем сахароза, который включает шаг смешивания продукта питания с TAG в количестве, достаточном для подслащения пищевого продукта. Патент U.S. No. 5356879 раскрывает способ для предупреждения образования дальнейших конечных продуктов гликозилирования у млекопитающих, включая введение названным млекопитающим эффективного количества TAG.

Патент US No. 5447917 раскрывает TAG в качестве анти-гипергликемического средства. Патент US No. 7202219 обучает способу селективно индуцируемой продукции бутирата бактериями в толстой кишке нуждающегося в нем человека путем введения TAG. Показано, что бутират имеет для всех возрастов защитный противораковый эффект.

Стильбены и стильбеноиды являются диарилэтиленами, стильбеноиды являются гидроксилированными производными стильбенов. Стильбены и стильбеноиды могут быть найдены в природе в ягодах и в сердцевинной древесине индийского дерева кино, известного медицинского растения в Индии. Стильбены имеют основную эмпирическую формулу C₁₄H₁₂. Широко распространенным стильбеноидом является ресвератрол, также известный как 3,5,4'- тригидроксистильбен, природный компонент, найденный в кожуре красного винограда. Ресвератрол является не совсем белой порошкообразной субстанцией, когда экстрагируется метанолом, и имеет молекулярный вес 228,24 и эмпирическую формулу C₁₄H₁₂О₃. Сообщалось, что при определенных условиях ресвератрол улучшает здоровье и продолжительность жизни мышей на высококалорийных диетах (Baur, J.A., et al., "Resveratrol improves health and survival of mice on high-calorie diet," Nature, 444(7117):337-42 (2006)). Птеростильбен, также известный как 3,5-диметокси-4'-гидроксистильбен, химически состоит в родстве с ресвератролом и может обладать многими подобными свойствами. Птеростильбен является белым или не совсем белым кристаллическим порошком, и имеет молекулярный вес 256 и эмпирическую формулу C₁₆H₁₆О₃.

Диабет, иногда называемый сахарный диабет, является группой расстройств, характеризуемых недостаточным количеством, или неспособностью ответить должным образом на инсулин. Существует много форм диабета, включая: Тип 1, который возникает из-за неспособности произвести инсулин; и Тип 2, который возникает из-за устойчивости к инсулину; гестационные диабеты, которые возникают у беременных женщин с высоким уровнем глюкозы; и различные другие типы, включая врожденный диабет, стероидный диабет и моногенный диабет. В результате дефицита инсулина диабетики, как правило, имеют гипергликемию и подвергаются острым и хроническим осложнениям, таким как кетоацидоз и некетотическая гиперосмолярная кома. Долгосрочные осложнения включают сердечнососудистые заболевания, хроническую почечную недостаточность, повреждения сетчатки, повреждения нервов, микрососудистые повреждения и плохое кровообращение и заживление ран. Варианты лечения в настоящее время включают в себя применение инсулина, диабетических и влияющих на кровяное давление, лекарственных средств, также как и диету и физические упражнения. Контроль уровня глюкозы в крови, как правило, является существенной частью лечения, поскольку гипогликемия, или аномально низкий уровень глюкозы в крови, может возникнуть в результате диабетического лечения и/или приема лекарственных средств. ("Diabetes Overview," Nat 7 Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH, (2006)). Атеросклероз - это синдром, при котором стенки артериальных кровеносных сосудов утолщены, обычно в результате отложения жирных материалов, таких как холестерин. Этот синдром может быть спровоцирован присутствием большого количества липопротеинов низкой плотности ("LDLs"), также как и малого количества липопротеинов высокой плотности ("HDLs") и высокой сывороточной концентрацией триглицеридов. У атеросклеротических пациентов, как правило, есть бляшки, содержащие макрофагальные клетки, которые поглотили окисленные LDLs, липиды, такие как холестерин и жирные кислоты, кальций и волокнистую соединительную ткань, которые сосредоточены вдоль стен артерии. С течением времени может произойти сужение или полное закупорка артерий, что приводит к уменьшению количества крови, поступающей к органам и тканям, питаемым этими артериями. Кроме того, может возникнуть аневризма в результате укрупнения артерии для компенсации блокады. Это приводит к увеличенному риску разрыва стенки артерии, который может привести к тяжелому кровоизлиянию. Кроме того, бляшка может разрушиться и вызвать формирование тромба, который может быстро уменьшить кровоток в данную область. Факторы риска включают наличие высокого кровяного давления, диабет, дислипопротеинемию, курение и высокие концентрации C-реактивного белка в крови. Варианты лечения включают лекарственное потребление статинов, ниацина, аспирина и гипохолестеринемических средств, так же как изменения в образе жизни, такие как диета и физические упражнения. Иногда проводится ангиопластика, когда могут быть вставлены стенты для расширения суженных артерий. ("Atherosclerosis," American Heart Association, доступный на: http://www.americanheart.org/print_presenter.jhtml;jsessionid=FCG5JBCHQDELMCQFCXPSCZQ?identifier=4440 (2009)).

Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control, CDC) сообщают, что примерно две трети взрослого населения в Соединенных Штатах классифицированы или как имеющие избыточную массу тела, или как страдающие ожирением, что определяется индексом массы тела (body mass index,"BMI") >25 кг/м² или >30 кг/м², соответственно. Ожирение и избыточная масса тела по имеющимся сведениям имеют много причин, включая переедание, генетику, психологические факторы, образ жизни, пол, возраст, лекарственные средства, распределение жировой прослойки и определенные заболевания, включая гипертиреоз, синдром Кушинг (Cushing syndrome), синдром поликистозных яичников и синдром Прадер-Вилли (Prader-Willi syndrome). Ожирение, по сообщениям, увеличивает вероятность различных болезней и проблем со здоровьем, включая заболевания сердца, диабет 2 типа, гипертонию, инсульт, определенные типы рака, включая рак груди и толстой кишки, желчные камни, подагру, депрессию, апноэ во время сна и остеоартрит.

Лечение, по имеющимся сведениям, включает диету, физические упражнения, изменение поведения и иногда лекарственные препараты против ожирения, такие как средства, подавляющие аппетит, и хирургию, такую как процедуры понижения всасывания и рестриктивные процедуры. Ожирение - вторая лидирующая причина предотвратимых смертельных случаев в Соединенных Штатах. ("Overweight and Obesity," Centers for Disease Control and Prevention, доступный на: http://www.cdc.gov/obesity/index.html, (2009)).

Метаболический синдром характеризуется группой факторов и результатов лабораторных тестов, которые, как описывалось, включают ожирение, избыточный вес, атергенную дислипидемию, в особенности более низкие, чем норма, уровни липопротеина с высокой плотностью (HDL) холестерин, гипертонию, высокие уровни сывороточных триглицеридов (>150 мг/дл), гипертонию, устойчивость к инсулину или непереносимость глюкозы и провоспалительное состояние, характеризующееся повышенным уровнем C-реактивного белка в крови. (Torpy, J.M., et al, "The Metabolic Syndrome," JAMA, 295(7): 850 (2006)). Генетическая предрасположенность к этим факторам риска увеличивает вероятность развития метаболического синдрома. Люди с метаболическим синдромом, по сообщениям, имеют повышенный риск диабета 2 типа, липодистрофии и сердечнососудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт и болезнь периферических сосудов. Как правило, пациенты с метаболическим синдромом весят больше нормы или страдают ожирением. Некоторые факторы окружающей среды, по сообщениям, способствуют развитию синдрома, такие как сидячий образ жизни, курение и высокоуглеводная диета. Метаболический синдром также иногда ассоциирован с печеночными и почечными заболеваниями, так же как и с синдромом поликистоза яичников и снижением когнитивных процессов у людей пожилого возраста. Опубликованное лечение может состоять из изменений в образе жизни, включая диету и физические упражнения, так же как и индивидуальное медикаментозное лечение, в зависимости от заболевания и симптомов.

Желательно иметь составы и способы для предупреждения или лечения метаболического синдрома и его первопричин, так же как и атеросклероза, ожирения и диабета.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение охватывает композиции, также как и способы их применения, которые могут значительно улучшить предупреждение или лечение, или и то и другое, метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета, или любой их комбинации.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производное, аналог, метаболит, пролекарство, и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства (также называемого здесь «второй активный компонент лекарственного средства»). В предпочтительных вариантах осуществления второй фармацевтически активный компонент лекарственного средства включает стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую его фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер, пролекарственную форму, или любые их комбинации.

Предпочтительные стильбеновые или стильбеноидные компоненты могут включать ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию. Предпочтительное производное ресвератрола включает один или более димеров ресвератрола. Предпочтительные димеры ресвератрола включают ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O-β-D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O-β-D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией против метаболического синдрома, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения атеросклеротического синдрома. В этом варианте осуществления второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения метаболического синдрома, особенно в комбинации с D-тагатозой.

Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против атеросклероза, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения атеросклеротического синдрома. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения атеросклероза, особенно в комбинации с D-тагатозой. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против ожирения, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения ожирения. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения метаболического синдрома, особенно в комбинации с D-тагатозой.

Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть композицией против диабета, которая содержит любую из описанных композиций, где фармацевтически эффективное количество композиции является достаточным для предупреждения или лечения диабета. В этом варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент представлен в количестве, достаточном для предупреждения или лечения диабета, особенно в комбинации с D-тагатозой.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлена в количестве, достаточном для снижения общего уровня сывороточных триглицеридов в крови на примерно 1-60%, предпочтительно на примерно 5-50%, более предпочтительно на 11-40%.

В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлены в количестве, достаточном для снижения концентрации липопротеинов низкой плотности (LDL) в крови на примерно 0,1-30%, предпочтительно на примерно 4-20%, более предпочтительно на 6-10%.

В еще одном варианте осуществления, фармацевтические композиции, включая D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, представлены в количестве, достаточном для уменьшения объема бляшек в артериях на примерно 0,1-50%, предпочтительно на примерно 0,5-40%, более предпочтительно на 1-30%.

Изобретение также охватывает способы предупреждения или лечения метаболического синдрома у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций (например, комбинации D-тагатозы и стильбенового или стильбеноидного компонента), для предупреждения или лечения метаболического синдрома у млекопитающего. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения и способов, включающих пероральное введение фармацевтической композиции.

Изобретение также охватывает способ для предупреждения или лечения атеросклероза у млекопитающего, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, включающей любую из описанных здесь фармацевтических композиций (например, комбинации D-тагатозы и стильбенового или стильбеноидного компонента), для предупреждения или лечения атеросклероза у млекопитающего. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. В одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения, и способов, включающих пероральное введение фармацевтической композиции. Как используется в способах, композиции обычно могут содержать D-тагатозу, D-тагатозу и стильбеновый или стильбеноидный компонент или любую их комбинацию в любой из описанных здесь форм.

В другом варианте осуществления, изобретение включает способы для предупреждения или лечения ожирения у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, для предупреждения или лечения ожирения у млекопитающего.

В другом варианте осуществления, изобретение включает способы для предупреждения или лечения диабета у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей D-тагатозу или любую из описанных здесь фармацевтических композиций, для предупреждения или лечения диабета у млекопитающего.

В одном варианте осуществления, фармацевтические композиции могут быть адаптированы для перорального или назального введения. В предпочтительном варианте осуществления, композиции адаптированы для перорального введения и выполнены в виде таблетки. В типичном варианте осуществления, таблетка может быть сформирована путем прямого прессования.

В другом варианте осуществления любая из описанных здесь фармацевтических композиций применяется для предупреждения или лечения метаболического синдрома; для предупреждения или лечения атеросклероза; для предупреждения или лечения ожирения; или для предупреждения или лечения диабета; или их комбинации.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предназначены для применения в качестве лекарственного препарата. В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для применения в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения метаболического синдрома; в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения атеросклероза; в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения ожирения; или в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения диабета; или их комбинации.

В различных вариантах осуществления изобретение охватывает применение любой из описанных здесь фармацевтических композиций в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения одного или более симптомов метаболического синдрома; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов атеросклероза; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов ожирения; в производстве лекарственного препарата для лечения или улучшения одного или более симптомов диабета; или их комбинации.

В типичном варианте осуществления фармацевтически эффективное количество описанных здесь фармацевтических композиций применяют в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения одного или более симптомов артериальной гипертонии, гипертриглицеридемии, гипергликемии, гиперхолистеринемии или их комбинации. В случае диабета в предпочтительном варианте осуществления применяют фармацевтически эффективное количество обсуждаемой здесь композиции для приготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения симптома(-ов) гипергликемии. В другом варианте осуществления изобретение охватывает применение любой или всех описанных здесь фармацевтических композиций в терапии. В другом варианте осуществления изобретение охватывает применение любой или всех описанных здесь фармацевтических композиций для профилактики.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства и второго фармацевтически активного лекарственного средства, который содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или их комбинацию, которая применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития метаболического синдрома.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущем параграфе, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития атеросклероза.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущих параграфах, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития ожирения. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит ту же композицию, что и в предыдущих параграфах, и применяется в терапии, предупреждении или лечении человека, который имеет, или предполагается, что имеет, или находится под угрозой развития диабета. Изобретение также охватывает пищевые продукты, которые содержат фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства и фармацевтически эффективное количество второго фармацевтически активного вещества, описанных здесь. Как обсуждается здесь, второе фармацевтически активное вещество содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент.

В практическом применении любого способа по настоящему изобретению композиция, вводимая млекопитающему, может также дополнительно содержать второе фармацевтически активное вещество. В предпочтительном варианте осуществления пищевой продукт содержит эффективное количество стильбенового или стильбеноидного компонента, или любой их фармацевтически приемлемой соли, спирта, гидрата, эфира, амида, производного, аналога, полиморфа, метаболита, изомера или пролекарственной формы, или любую их комбинацию. Предпочтительный стильбеновый или стильбеноидный компонент включает один или более ресвератрол или производное ресвератрола, или их комбинацию. Предпочтительное производное ресвератрола включает димер ресвератрола. Предпочтительный димер ресвератрола включает ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O-β-D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O-β-D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомер, или их комбинацию.

Поскольку предполагается, что практическое применение изобретения имеет наибольшую релевантность и наибольшую непосредственную выгодность в предупреждении и лечении метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета, объем настоящего раскрытия не предназначен, чтобы интерпретироваться как ограничиваемый только введением определенных композиций, как перечислено здесь. Более того, не будучи связанным теорией, полагается, что композиции и способы по изобретению могут найти широкое применение в различных схемах лечения/профилактики, включая другие заболевания и синдромы. Должно быть также понятно, что каждый из описанных здесь вариантов осуществления может в основном быть применен в связи с любым другим вариантом осуществления, описанным здесь.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Было обнаружено, что фармацевтически эффективные композиции, включающие фармацевтически эффективное количество D-тагатозы, или ее фармацевтически приемлемой соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита, пролекарства; сами по себе или предпочтительно в комбинации с фармацевтически эффективным количеством по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемой соли, спирта, гидрата, эфира, амида, производного, аналога, полиморфа, метаболита, изомера или пролекарства, имеет удивительный и неожиданный профилактический или терапевтический эффект у млекопитающих, предпочтительно людей. Предпочтительно, композиции включают комбинации фармацевтически эффективных количеств D-тагатозы и по меньшей мере второго фармацевтически активного лекарственного средства, и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель, и опционально один или более дополнительный профилактический или терапевтический инградиент. Также были обнаружены способы предупреждения или лечения метаболического синдрома, атеросклероза, ожирения и диабета путем введения профилактически или терапевтически эффективного количества вышеуказанных фармацевтических композиций в зависимости от каждого такого показания. Предпочтительно, второе фармацевтически активное лекарственное средство содержит стильбеновый или стильбеноидный компонент, или любую их фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или их комбинацию. Активный фармацевтический инградиент в настоящих композициях и способах является D-тагатозой («TAG»). Хотя TAG может быть использован в любом своем состоянии, включая соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производное, аналог, метаболит, он предпочтительно включается в своем естественном состоянии, то есть не в форме соли, сахарного спирта, гидрата, сольвата, эфира, амида, производного, аналога, метаболита. Как используется здесь, «TAG» включает активный инградиент сам по себе, или его активный метаболит, фармацевтически приемлемую соль, сахарный спирт, гидрат, сольват, эфир, амид, производного, аналог, метаболит, пролекарство или любую их комбинацию. «TAG» также включает полиморфы активного ингредиента. «Соль» и другие формы, отмеченные здесь в связи с TAG и любым другим фармацевтически активным лекарственным компонентом, здесь относятся к фармацевтически приемлемым формам в фармацевтических композициях и пищевых продуктах. Эти самые формы также могут быть включены в композиции и способы по отношению ко второму фармацевтически активному лекарственному средству для любого из фармацевтически активных ингредиентов, описанных здесь.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективные количества первого активного лекарственного средства, а именно TAG, в комбинации с, по меньшей мере, вторым фармацевтически активным лекарственным средством. Второй активный лекарственный компонент может быть любым лекарственным средством, метаболитом или пролекарством, фармацевтически применимым в комбинированной терапии с первым лекарственным средством TAG.

В одном предпочтительном варианте осуществления, второй активный лекарственный компонент предпочтительно содержит или является стильбеновым или стильбеноидным компонентом (то есть, одним или более стильбенами, стильбеноидами или их комбинацией) в любой форме, включая, но не ограничиваясь, любую фармацевтически приемлемую соль, спирт, гидрат, эфир, амид, производное, аналог, полиморф, метаболит, изомер или пролекарственную форму, или любую их комбинацию. Так, термин «стильбеновый или стильбеноидный компонент» означает один или более стильбен, один или более стильбеноид или любую их комбинацию в любой из форм, указанных здесь. Эти стильбеновые или стильбеноидные вещества могут быть получены с использованием любой техники, доступной для специалистов в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, химический синтез или экстракцию и опциональное выделение или очистку из растения. Стильбеновые вещества могут быть превращены в фармацевтически приемлемую кислоту- дополнительные соли и соли с основаниями. Стильбеновый или стильбеноидный компонент предпочтительно включает один или более из: пицеатаннол (piceatannol), диоксистильбен, птеростильбен, ресвератрол, виниферины, ампелопсин A, ампелопсин E, диптоиндонезин C, диптоиндонезин F, гнетин H, гемслеанол D, гопеафенол (hopeaphenol), trans- диптоиндонезин B, ватиканол B, астригнин, пицеиды (piceids), и диптоиндонезин A, или любую их комбинацию.

Предпочтительный стильбеноид, содержащийся во втором фармацевтически активном лекарственном компоненте, может быть одним или более из ресвератрола или его производного(-ых). Ресвератрол может быть синтезирован посредством фениаланин/полималонат пути в растениях, и найден в кожице красного винограда. Ресвератрол является жирорастворимым соединением, которое встречается как в cis-, так и в trans- конфигурациях, каждая из которых может образовывать один или более глюкозидов. Ресвератрол может также быть получен путем химического выделения их композиций, полученных из растений, или быть химически синтезирован. Сообщалось, что примерно 70% ресвератрола, введенного перорально, адсорбируется в человеческом теле. Из-за его быстрого метаболизма в тонком кишечнике и печени, который понижает его био-доступность, более высокие дозы ресвератрола могут быть предпочтительны. Второй фармацевтически активный лекарственный компонент предпочтительно содержит один или более ресвератрол-производных компонентов, включая, но не ограничиваясь, один или более димеров ресвератрола, более предпочтительно ресвератрол trans-дегидродимер, ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O-β-D-глюкопиранозид, ресвератрол (E)-дегидродимер 11-O-β-D-глюкопиранозид и виниферины, или их изомеры, или любую их комбинацию.

Ресвератрол trans-дегидродимер, также известный как ресвератрол (E)-дегидродимер, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₂₈H₂₂O₆ и молекулярный вес 454,48. Ресвератрол (E)-дегидродимер 11'-O-β-D-глюкопиранозид, также известный как (2S,3R,4S,5S,6R)- 2-(3-{(E)-2-[(2S,3S)-3-(3,5-дигирокси-фенил)-2-(4-гидрокси-фенил)-2,3-дегидро- бензофуран-5-ил]-винил}-5-гидрокси-фенокси)-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₃₄H₃₂O₁₁ и молекулярный вес 616,62. Винферины являются гликозилированными и полимеризованными производными ресвератрола. Предпочтительным компонентом второго активного ингредиента является эпсилон винферин (ε-viniferin), который является циклическим димером ресвератрола и может быть экстрагирован из Vitis vinifera. Это соединение обычно образуется путем пероксидаза-опосредованной окислительной димеризации ресвератрола. ε-виниферин, также известный как 5-{6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-[2-(4-гидроксифенил)винил]-2,3- дигироксибензофуран-3-ил}бензол-l,3-диол, является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₂₈H₂₂O₆ и молекулярный вес 454,48.

Стильбеноид второго активного лекарственного компонента может предпочтительно содержать один или более пицеидов (piceids). Ресвератрол может конъюгировать с сахарами, которые образуют один или более гликозидов, таких как trans- и cis-piceid, 3-0-β-D-ресвератрол глюкозид. Предпочтительный второй активный лекарственный компонент включает trans-(14C6)piceid. trans-(14C6)piceid является гетероциклическим, имеет эмпирическую формулу C₂₀H₂₂O₈ и молекулярный вес 402,32.

Величина профилактической или терапевтической дозы композиции по изобретению в остром или хроническом течении болезни будет изменяться в зависимости от объекта, которому она вводится, тяжести состояния, которое будут лечить, и пути и способа введения, и может быть определена специалистом в области техники на основании представленного здесь методического руководства. Доза и возможно частота дозирования будет также изменяться в зависимости от возраста, веса тела и реакции конкретного пациента, основываясь на представленном здесь методическом руководстве. В общем случае, диапазон общей дневной дозы для состояний, описанных здесь составляет от 0,01 грамма до 240 граммов, предпочтительно от 0,1 грамма до 200 граммов, и более предпочтительно от 0,5 грамма до 100 граммов TAG. В типичных вариантах осуществления, фармацевтически эффективное количество TAG может составлять примерно от 0,75 г до 90 г, примерно от 1 г до 80 г или примерно от 1,5 г до 75 г, или любое целое число между ними. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически эффективное количество TAG составляет примерно 2 г, примерно 2,5 г, примерно 5 г, примерно 7,5 г, примерно 15 г, примерно 25 г или примерно 50 г. В большинстве случаев общая дневная доза варьирует для описанных здесь заболеваний в пределах примерно от 0,0001 г до примерно 1,5 г, предпочтительно примерно от 0,001 г до примерно 0,75 г, и более предпочтительно примерно от 0,005 г до примерно 0,5 г стильбенового или стильбеноидного компонента. Обычное количество стильбенового или стильбеноидного компонента составляет примерно от 0,01 г до примерно 0,1 г.

Композиции могут быть введены как в однократных, так и в разделенных дозах, предпочтительно в виде общей дневной дозы, разделенной на одинаковые дозировки, принимаемые на протяжении дня. Предпочтительно, требуется только одна доза в день. В варианте осуществления композиция, которая вводится, принимается вместе с едой и питьем (например, в течение примерно 2 часов после еды, предпочтительно в течение примерно 1 часа после еды), чтобы исключать какой-либо потенциальный желудочно-кишечный дистресс. В другом варианте осуществления, композиции могут быть введены независимо от еды, тогда как в другой композиции будут содержаться в пищевом продукте и вводиться как пищевой продукт.

Обсуждаемые здесь фармацевтически эффективные композиции, содержащие TAG и опционально второй активный лекарственный компонент, который может независимо быть профилактическим, терапевтическим или помогать управлять, например, состоянием или заболеванием или его симптомами, могут быть введены в любой дозированной форме(-ах), подходящих для введения отмеренного количества фармацевтической композиции, для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта на основании по меньшей мере приведенного здесь руководства. Такие дозированные формы могут включать, например, твердые дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и саше, или жидкие дозированные формы, такие как суспензии, сиропы, растворы и эликсиры. Второй лекарственный компонент может быть скомбинирован с TAG композицией или может быть введен в отдельной дозированной форме, но предпочтительно в форме таблетки. Дозированная форма, содержащая второй активный лекарственный компонент, будет, в любом случае, содержать часть дополнительного активного лекарства(-в) в количестве, эффективном для облегчения или управления симптомами или заболеванием у объекта, который получает лечение, или для обеспечения профилактического эффекта. Выбор конкретного второго активного лекарственного компоненты будет зависеть от конкретной стадии заболевания, подлежащей лечению, некоторые из которых описаны здесь детально. Предпочтительно, все активные компоненты будут в пероральной форме. Например, пероральная композиция или таблетка, капсула, порошок и/или саше, наиболее предпочтительно в комбинированной форме для облегчения соблюдения больными режима и схемы лечения. Если не в комбинированной форме, они могут быть введены одновременно или последовательно. Например, по меньшей мере два из TAG и сильбеновый/стильбеноидный компонент могут быть введены одновременно или последовательно. Для пероральных форм доставки лекарственных препаратов, таблетка или капсула являются предпочтительными, с наиболее предпочтительной таблетированной формой. Например, предпочтительный диапазон пероральной дозы может содержать от примерно 0,1 г до примерно 20 г TAG, предпочтительно от примерно 1 г до пример