Производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила

Производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США порядковый № 60/995636, поданной 26 сентября 2007 и озаглавленной «Производные N-гидроксилсульфонамида, как новые физиологически применимые доноры нитроксила», которая включена в настоящую заявку во всей полноте с помощью ссылки.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ИССЛЕДОВАНИЯХ ИЛИ РАЗРАБОТКАХ, ВЫПОЛНЕННЫХ ПРИ ФЕДЕРАЛЬНОЙ ФИНАНСОВОЙ ПОДДЕРЖКЕ

Настоящее изобретение частично было осуществлено при правительственной финансовой поддержке по гранту № CHE-0518406 Национального Научного Фонда. Правительство может обладать определенными правами на данное изобретение.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Краткая сводка данных по сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность (CHF), именуемая также декомпенсацией сердечной деятельности, как правило, представляет собой прогрессирующее, угрожающее жизни состояние, при котором подавлена сократительная способность сердца, так что сердце не способно в достаточной степени прокачивать возвращающуюся в него кровь. Симптомы включают нарушение дыхания, утомление, слабость, опухание ног и непереносимость физических нагрузок. При медицинском осмотре у пациентов с сердечной недостаточностью часто обнаруживаются повышенная частота сердцебиения и дыхания (показатель наличия жидкости в легких), отек, набухание шейных вен и увеличенный размер сердца. Наиболее распространенной причиной CHF является атеросклероз, который вызывает закупорку коронарных артерий, обеспечивающих кровоток сердечной мышцы. В конечном счете, такая закупорка может вызвать инфаркт миокарда с последующим упадком деятельности сердца и сердечной недостаточностью. Другие причины CHF включают заболевания клапанов сердца, гипертензию, вирусные инфекции сердца, употребление алкоголя и диабет. Некоторые случаи CHF возникают без ясной этиологии, и их именуют идиопатическими. Итог CHF для субъекта, у которого имеется сердечная недостаточность, может оказаться смертельным.

Существует несколько типов CHF. Выявлено два типа CHF, при которых наибольшему влиянию подвергается фаза цикла сердечной деятельности. Систолическая сердечная недостаточность наступает при уменьшении способности сердца к сжатию. Сердце не может осуществлять прокачку крови без выталкивания необходимого количества крови в кровоток с достаточным усилием, что ведет к уменьшению фракции выброса левого желудочка. Закупорка легких является типичным симптомом систолической сердечной недостаточности. Диастолическая сердечная недостаточность относится к неспособности сердца расслабиться между сжатиями и дать возможность войти в желудочки достаточному количеству крови. Для поддержания производительности работы сердца необходимы более высокие заполняющие давления, но способность к сжатию, измеренная на основании фракции выброса левого желудочка, как правило, остается нормальной. Опухание (отек) брюшной полости и ног является типичным симптомом диастолической сердечной недостаточности. Часто у индивидуума с сердечной недостаточностью будут в некоторой степени иметься оба указанных вида сердечной недостаточности - систолическая и диастолическая.

Кроме того, CHF классифицируют по тяжести заболевания. Нью-Йоркская ассоциация кардиологов разделяет CHF на четыре класса: класс I включает случаи с отсутствием очевидных симптомов, без ограничения на физическую активность; класс II включает случаи, при которых проявляются определенные симптомы во время или после обычной активности, и существуют незначительные ограничения физической активности; класс III включает случаи, когда симптомы проявляются при активности меньше обычной, и предполагаются ограничения на физическую активность от умеренных до значительных; и класс IV включает случаи с проявлением значительных симптомов в состоянии покоя, и требуются ограничения на физическую активность от строгого до полного исключения. Как правило, индивидуум, у которого имеется CHF, с течением времени проходит через указанные выше классы тяжести заболевания.

Хотя CHF обычно рассматривают как хроническое прогрессирующее состояние, оно может также развиваться внезапно. Этот тип CHF именуют острой CHF, и при этом состоянии требуется срочная медицинская помощь. Острая CHF может быть вызвана острым поражением сердца, которое влияет либо на производительность работы сердца, например, инфарктом миокарда, либо на целостность клапанов/полостей сердца, например, митральной регургитацией или разрывом межжелудочковой перегородки, которые ведут к резкому росту давления в левом желудочке и диастолического давления, приводящего к отеку легких и удушью.

Обычные средства для лечения CHF включают вазодилататоры (лекарственные препараты, которые расширяют кровеносные сосуды), положительные инотропы (лекарственные препараты, которые увеличивают способность сердца к сокращению) и диуретики (лекарственные препараты, которые уменьшают содержание жидкостей в организме). Кроме того, стандартными средствами лечения сердечной недостаточности в степени от легкой до умеренной становятся бета-антагонисты (лекарственные препараты, которые являются антагонистами бета-адренергических рецепторов). Lowes et al, Clin.Cardiol., 23: III 1 1-6 (2000).

В число положительных инотропных агентов входят агонисты бета-адренергических рецепторов, таких как дофамин, добутамин, допексамин и изопротеренол. Однако, применение бета-агонистов может вызывать потенциальные осложнения, такие как аритмогенез и повышенную потребность сердца в кислороде. Кроме того, вслед за первоначальным кратковременным улучшением способности сердца к сжатию, которое достигается при действии этих препаратов, начинается рост показателя смертности, причиной которого в основном является большая частота внезапных смертей. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).

Бета-антагонисты препятствуют действию бета-адренергического рецептора. Хотя изначально их считали противопоказанными при сердечной недостаточности, было обнаружено, что в клинических испытаниях они обеспечивают значительное сокращение заболеваемости и смертности. Bouzamondo et al., Fundam.Clin.Pharmacol., 15:95-109 (2001). Соответственно, они стали общепринятой терапией при сердечной недостаточности. Однако, даже у субъектов, у которых имело место улучшение при лечении бета-антагонистами, впоследствии может развиться декомпенсация и потребоваться интенсивное лечение положительным инотропным агентом. К сожалению, как и предполагает их название, бета-антагонисты блокируют механизм действия положительных инотропных бета-агонистов, которые применяются в центрах неотложной медицинской помощи. Bristow et al., J.Card. Fail., 7: 8-12 (2001).

Вазодилататоры, например, нитроглицерин, в течение долгого времени применяли для лечения сердечной недостаточности. Однако причина лечебного действия нитроглицерина не была известна до конца прошлого века, когда было обнаружено, что за полезное действие нитроглицерина отвечает молекула оксида азота (II) (NO). Некоторым субъектам с сердечной недостаточностью вводят донор оксида азота (II) в комбинации с положительным инотропным агентом, чтобы вызвать как расширение сосудов, так и увеличение сократительной способности сердца. Однако это комбинированное лечение может нарушить эффективность лечения положительными инотропными агентами. Например, Hart et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281:146-54 (2001) сообщали, что введение донора оксида азота (II) - нитропруссида натрия - в комбинации с положительным инотропным бета-адренергическим агонистом добутамином, нарушало положительное инотропное действие добутамина. Hare et al., Circulation, 92:2198-203 (1995) также раскрыли ингибирующее действие оксида азота (II) на эффективность добутамина.

Как указано в патенте США № 6936639, соединения, которые являются донорами нитроксила (HNO) в физиологических условиях, обладают как положительным инотропным, так и положительным лузитропным эффектами и обеспечивают значительные преимущества по сравнению с существующими способами лечения сердечной недостаточности. Благодаря их совместному положительному инотропному/лузитропному действию и разгружающему эффекту, доноры нитроксила, как сообщалось, полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, характеризуемых высокой резистивной нагрузкой и плохой эффективностью сокращений. В частности, сообщалось, что соединения, являющиеся донорами нитроксила, применимы в лечении сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность у индивидуумов, которых лечат бета-антагонистами.

Краткая сводка данных по ишемии

Ишемия представляет собой состояние, характеризуемое перерывом поступления или недостаточным поступлением крови в ткани, что приводит к лишению пораженной ткани кислорода. Сердечная ишемия представляет собой состояние, вызванное закупоркой или сужением одной или нескольких коронарных артерий, которые могут иметь место вследствие затруднения или прекращения кровотока из-за атеросклеротической бляшки. Закупорка или сужение приводят к тому, что ткань, в которую не поступает кровь, лишается кислорода, что может вызвать поражение ткани. Далее, при реперфузии с последующей реоксигенацией ткани, когда кровь вновь получает возможность поступать в ткань или потребность ткани в кислороде снижается, дополнительное поражение ткани может быть вызвано окислительным стрессом.

Термин «поражение от ишемии/реперфузии» относится к повреждению ткани, вызванному недостатком кислорода с последующей реоксигенацией. Результат поражения от ишемии/реперфузии для субъекта, у которого имеется это состояние, может оказаться смертельным, в частности, если поражение развивается в жизненно важном органе, таком как сердце или мозг.

Соответственно, соединения и композиции, проявляющие эффективность в предупреждении или защите от поражения вследствие ишемии/реперфузии могли бы стать полезными фармацевтическими средствами. Такие соединения как нитроглицерин в течение долгого времени применялись для помощи в регулировании тонуса сосудов и защиты против поражения сердца от ишемии/реперфузии. Было обнаружено, что молекулы оксида азота (II) являются причиной полезного действия нитроглицерина. Это открытие вызвало интерес к применению оксида азота (II) в медицине и исследованиям родственных частиц, например, нитроксила. Как сообщалось в заявке на патент США с порядковым № 10/463084 (публикация США № 2004/0038947), введение соединения, являющегося донором нитроксила в физиологических условиях, до наступления ишемии способно ослабить поражение тканей, например, тканей миокарда от ишемии/реперфузии. Об этом полезном эффекте сообщалось, как о неожиданном результате, с учетом того, что ранее имелись данные об усилении поражения от ишемии/реперфузии при действии нитроксила (смотрите работу Ma et al., “Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury”, Proc.Nat'l Acad.Sci., 96(25): 14617-14622 (1999), в которой сообщалось, что введение соли Анджели (донора нитроксила в физиологических условиях) анестезированным кроликам во время ишемии и за 5 минут до реперфузии увеличивало поражение от ишемии/реперфузии, а также работу Takahira et al., “Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl”, Free Radical Biology & Medicine, 31(6):809-815(2001), в которой сообщалось, что введение соли Анджели во время ишемии и за 5 минут до реперфузии почечной ткани крысы способствовало инфильтрации нейтрофилов в ткань, что, как считалось, опосредует поражение от ишемии/реперфузии). В частности, сообщалось, что введение соли Анджели и изопропиламина/NO до наступления ишемии, предотвращает или уменьшает поражение от ишемии/реперфузии.

Краткая сводка данных по донорам нитроксила

До настоящего времени в подавляющем большинстве исследований биологического действия HNO в качестве донора последнего применялся диоксотринитрат натрия («соль Анджели» или «AS»). Однако низкая химическая устойчивость AS делает ее неудобной для применения в качестве терапевтического средства. Предварительно было показано, что N-гидроксибензолсульфонамид («кислота Пилоти» или «PA») является донором нитроксила при высоких значениях pH (>9) (Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg.Chem.1992, 31, 2514-2519). Однако в физиологических условиях PA является донором оксида азота (II), который образуется за счет окислительного механизма реакции (Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem.J. 1995, 312, 333-339). Таким образом, физиологическое действие AS и PA не является одинаковым, т.к. AS в физиологических условиях является донором нитроксила, тогда как PA в физиологических условиях является донором оксида азота (II).

Хотя в патенте США № 6936639 и патентной публикации США № 2004/0038947 PA описана в качестве соединения, которое является донором нитроксила и отмечается, что, следовательно, другие сульфогидроксамовые кислоты и их производные также применимы в качестве доноров нитроксила, фактически PA не является донором значительных количеств нитроксила при физиологических условиях (смотрите Zamora выше).

Сообщалось, что некоторые замещенные N-гидроксилбензолсульфонамиды являются ингибиторами карбоангидразы, без упоминания об образовании HNO (смотрите (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti., F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J.Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 и (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J.Med.Chem. 2000, 43, 3677-3687).

Производные N-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически применимых доноров нитроксила описаны также в заявке на патент по PCT №PCT/US2007/006710, поданной 16 марта 2007. Однако описанные в этой заявке соединения формулы (I) не замещены по меньшей мере одной карбоксильной, карбоксильно-сложноэфирной, ациламино или сульфониламино группой, и соединения формулы (II) или (III), описанные в упомянутой заявке, не замещены по меньшей мере одной карбониламино или сульфониламино группой.

Значительная потребность в медицине

Несмотря на усилия, направленные на разработку новых способов лечения таких заболеваний и состояний, как сердечная недостаточность и поражение от ишемии/реперфузии, сохраняется значительный интерес и потребность в дополнительных или альтернативных соединениях, которые применимы для лечения или предупреждения начала или ослабления тяжести этих и родственных заболеваний или состояний. В частности, в медицине остается значительная потребность в альтернативных или дополнительных видах терапии заболеваний или состояний, которые реагируют на лечение нитроксилом. Таким образом, новые соединения, которые выделяют нитроксил в физиологических условиях и способы применения соединений, которые выделяют нитроксил в физиологических условиях, могут найти применение в качестве способов лечения, профилактики и/или замедления наступления и/или развития заболеваний или состояний, которые реагируют на лечение нитроксилом, включая заболевания сердца и поражения от ишемии/реперфузии. Предпочтительно, эти терапевтические средства могут улучшать качество жизни и/или продлевать срок жизни пациентов с указанными заболеваниями или состояниями.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении описаны способы, соединения и композиции, предназначенные для лечения и/или предупреждения начала или развития заболеваний или состояний, которые реагируют на лечение нитроксилом. Описаны ароматические и неароматические производные N-гидроксилсульфонамида, которые высвобождают нитроксил в физиологических условиях. Путем модификации PA с применением подходящих заместителей, например, электроноакцепторных групп, или групп, которые пространственно экранируют сульфонильный фрагмент, существенно улучшена способность указанных производных к высвобождению HNO в физиологических условиях. PA по сравнению с AS имеет значительно больший потенциал модификации за счет введения заместителей, что дает возможность оптимизации физико-химических и фармакологических свойств. Такая оптимизация описана в настоящей заявке.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного PA, где указанное производное высвобождает нитроксил в физиологических условиях. В одном из вариантов осуществления, изобретение охватывает способ лечения или предотвращения начала и/или развития заболевания или состояния, которое реагирует на лечение нитроксилом, причем указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, N-гидроксилсульфонамида, который высвобождает эффективное количество нитроксила в физиологических условиях. Кроме того, изобретение охватывает способы лечения сердечной недостаточности или поражения от ишемии/реперфузии путем введения индивидууму, нуждающемуся в этом, N-гидроксилсульфонамида, который высвобождает эффективное количество нитроксила в физиологических условиях.

Кроме того, в изобретении описаны наборы, включающие указанные соединения, которые могут необязательно включать второе терапевтическое средство, например, положительное инотропное соединение, которое может представлять собой, например, агонист бета-адренергического рецептора.

Новые соединения, которые применяются в изобретении и описаны в настоящей заявке, включают соединения формулы (I), (II) или (III):

где заместитель R¹ представляет собой H; заместитель R² представляет собой H, аралкил или гетероциклил; m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 2; x представляет собой целое число от 0 до 4, и y является целым числом от 0 до 3, при условии, что по меньшей мере одно число из x и y превышает 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; заместители R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, арилсульфинила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, ациламино и сульфониламино, при условии, что хотя бы один из заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой карбоксил, сложный эфир карбоксила, ациламино или сульфониламиногруппу; каждый из заместителей R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, нитро, арила, циано, алкокси, пергалогеналкокси, алкила, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, групп NH₂, OH, C(O)OH, C(O)Oалкил, NHC(O)алкилC(O)OH, C(O)NH₂, NHC(O)алкилC(O)алкил, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH₂, OалкилC(O)Oалкил, NHC(O)алкил, C(=N-OH)NH₂, циклоалкокси, циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, арилсульфинила, карбониламино и сульфониламино, при условии, что: (1) по меньшей мере один заместитель R⁸ представляет собой карбониламино или сульфониламино, если соединение является соединением формулы (III), и (2) по меньшей мере один из заместителей R⁸ и R⁹ представляет собой карбониламино или сульфониламиногруппу, если соединение является соединением формулы (II); A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q¹, Q², Q³ и Q⁴, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл A; B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл B; V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR¹⁰; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴, которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴ представляет собой N, NR¹⁰, O или S; и R¹⁰ представляет собой H, алкил, ацил или сульфонил. Кроме того, изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли любого из описанных выше соединений.

В одном из вариантов, соединение соответствует формуле (I), (II) или (III), где заместитель R¹ представляет собой H; заместитель R² представляет собой H; m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 2; x представляет собой целое число от 0 до 4, и y является целым числом от 0 до 3, при условии, что по меньшей мере одно из чисел x и y превышает 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; заместители R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, алкилсульфонила, замещенного алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, замещенного N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, замещенного пергалогеналкила (в котором один или несколько атомов галогена могут быть замещены заместителем), нитро, арила, замещенного арила, циано, алкокси, замещенной алкоксигруппы, пергалогеналкокси, замещенной пергалогеналкоксигруппы, алкила, замещенного алкила, арилокси, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, замещенного алкилсульфанила, алкилсульфинила, замещенного алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, замещенной диалкиламиногруппы, циклоалкокси, замещенной циклоалкоксигруппы, циклоалкилсульфанила, замещенного циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, замещенного арилсульфанила, арилсульфинила, замещенного арилсульфинила, карбоксила, сложного эфира карбоксила, ациламино и сульфониламино, при условии, что хотя бы один из заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой карбоксил, сложный эфир карбоксила, ациламино или сульфониламиногруппу; каждый из заместителей R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкилсульфонила, замещенного алкилсульфонила, N-гидроксилсульфонамидила, замещенного N-гидроксилсульфонамидила, пергалогеналкила, замещенного пергалогеналкила, нитро, арила, замещенного арила, циано, алкокси, замещенной алкоксигруппы, пергалогеналкокси, замещенной пергалогеналкоксигруппы, алкила, замещенного алкила, арилокси, замещенной арилоксигруппы, алкилсульфанила, замещенного алкилсульфанила, алкилсульфинила, замещенного алкилсульфинила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, диалкиламино, замещенной диалкиламиногруппы, групп NH₂, OH, C(O)OH, C(O)Oалкил, NHC(O)алкилC(O)OH, C(O)NH₂, NHC(O)алкилC(O)алкил, NHC(O)алкенилC(O)OH, NHC(O)NH₂, OалкилC(O)Oалкил, NHC(O)алкил, C(=N-OH)NH₂, циклоалкокси, замещенной циклоалкилоксигруппы, циклоалкилсульфанила, замещенного циклоалкилсульфанила, арилсульфанила, замещенного арилсульфанила, арилсульфинила, замещенного арилсульфинила, (где любое включение в перечень алкила или алкенила в указанных выше фрагментах предполагает незамещенный или замещенный алкил или алкенил), карбониламино и сульфониламино, при условии, что: (1) по меньшей мере один заместитель R⁸ представляет собой карбониламино или сульфониламиногруппу, если соединение является соединением формулы (III), и (2) по меньшей мере один из заместителей R⁸ и R⁹ представляет собой карбониламино или сульфониламиногруппу, если соединение является соединением формулы (II); A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q¹, Q², Q³ и Q⁴, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл A; B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸, которые совместно с фрагментами V и W образуют цикл B; V и W независимо представляют собой C, CH, N или NR¹⁰; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷ и Q⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴, которые независимо выбраны из группы, состоящей из C, CH₂, CH, N, NR¹⁰, O и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², Q¹³ и Q¹⁴ представляет собой N, NR¹⁰, O или S; и R¹⁰ представляет собой H, алкил, ацил или сульфонил. Фармацевтически приемлемые соли любого из описанных выше соединений также включены в настоящее изобретение.

Кроме того, в изобретении раскрыты способы применения соединений, подробно описанных в тексте заявки, в том числе способ лечения, предупреждения или замедления наступления или развития заболевания или состояния, которое реагирует на лечение нитроксилом, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению, которое выделяет нитроксил в физиологических условиях, или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, например, фармацевтические композиции, которые подходят для внутривенного введения. Кроме того, в изобретении описаны наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению и инструкции по его применению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фиг.1 показано количество закиси азота, выделенной соединениями 1-5 в процентах от количества, выделенного солью Анджели, и мольный процент N₂O, образовавшейся на моль образца, для соединений 1-5.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если явно не указано иное, следующие термины, используемые в тексте заявки, имеют приведенные ниже значения.

Использование единственного числа соответствует одному или многим обозначаемым объектам.

Термин «аралкил» относится к органическому остатку, в котором арильный фрагмент присоединен к основной структуре через алкильный фрагмент. Примеры включают бензил (-CH₂-Ph), фенетил (-CH₂CH₂Ph), фенилвинил (-CH=CH-Ph), фенилаллил и т.п.

Термин «ацил» включает группы -C(O)H, -C(O)алкил, -C(O)замещенный алкил, -C(O)алкенил, -C(O)замещенный алкенил, -C(O)алкинил, -C(O)замещенный алкинил, -C(O)циклоалкил, -C(O)замещенный циклоалкил, -C(O)арил, -C(O)замещенный арил, -C(O)гетероарил, -C(O)замещенный гетероарил, -C(O)гетероциклил и -C(O)замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил соответствуют определениям, данным в тексте заявки или, в случае отсутствия в тексте, известным в технике.

Термины «гетероциклил» или «гетероциклоалкил» относятся к циклоалкильному остатку, в котором один-четыре атома углерода заменены гетероатомами, такими как кислород, азот или сера. Примеры гетероциклов, радикалами которых являются гетероциклильные группы, включают тетрагидропиран, морфолин, пирролидин, пиперидин, тиазолидин, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Конкретным примером гетероциклильного остатка является тетрагидропиран-2-ил.

Термины «замещенный гетероциклил» или «замещенный гетероциклоалкил» относятся к гетероциклильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей. Например, замещенным гетероциклоалкилом является гетероциклильная группа, замещенная 1-5 группами, такими как галоген, нитро, циано, оксо, арил, алкокси, алкил, ацил, ациламино, амино, гидроксил, карбоксил, карбоксиалкил, тиол, тиоалкил, гетероциклил, -OS(O)₂-алкил и т.п. Конкретным примером замещенного гетероциклоалкила является N-метилпиперазиногруппа.

Термин «алкил» подразумевает линейную углеводородную структуру, включающую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Термин «алкильные группы» охватывает группы с меньшим числом атомов углерода, как, например, т.н. «низшие алкильные» группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термин «алкил» подразумевает также разветвленные или циклические углеводородные структуры, включающие от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. В случае любого использования термина «алкил», если явно не утверждается иное, предполагается, что этот термин охватывает все варианты алкильных групп, раскрытых в настоящей заявке с соответствующим числом атомов углерода, как если бы любая и каждая алкильная группа была индивидуально и явно перечислена при каждом использовании данного термина. Например, если группа, такая как R³, может представлять собой «алкил», подразумевается C₁-C₂₀алкил или C₁-C₁₂алкил, или C₁-C₈алкил, или низший алкил, или C₂-C₂₀алкил, или C₃-C₁₂алкил, или C₃-C₈алкил. То же самое является верным и для других групп, перечисленных в настоящей заявке, которые могут включать группы, соответствующие другим определениям, где в определениях приведены соответствующие количества атомов. Если алкильная группа является циклической, она также может называться циклоалкильной группой и включать, например, от 3 до 20 циклических атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 циклических атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 8 циклических атомов углерода. Если упомянут алкильный остаток, содержащий конкретное количество атомов углерода, имеется в виду, что данное упоминание охватывает все геометрические изомеры, содержащие это количество атомов углерода; так, например, подразумевается, что термин «бутил» включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; «пропил» включает н-пропил и изопропил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, т-буутил, н-гептил, октил, циклопентил, циклопропил, циклобутил, норборнил и т.п. В алкильной группе могут находиться один или несколько ненасыщенных фрагментов. Таким образом, термин «алкильная группа» охватывает также алкенильные и алкинильные остатки. Подразумевается, что термин «алкенил» относится к группе, состоящей из 2-ух или более атомов углерода, например, из 2-10 атомов углерода и более предпочтительно из 2-6 атомов углерода и имеющей по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-2 фрагмента с ненасыщенными двойными связями. Примеры алкенильных групп включают -C=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃ и -CH₂CH=CH-CH=CH₂. Термин «алкинил» относится к алкинильной группе, предпочтительно включающей от 2 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и имеющей, по меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-2 фрагмента с ненасыщенными тройными связями, например, фрагмента -C≡CH. Термин «алкил» используется в настоящей заявке также для обозначения алкильного остатка, как части более крупной функциональной группы, и при таком использовании в сочетании с остальными атомами алкил образует другую функциональную группу. Например, упоминание группы -C(O)Oалкил означает сложноэфирную функциональную группу, где алкильная часть фрагмента может являться любой алкильной группой, и весь фрагмент, только в качестве примера, может представлять собой функциональную группу -C(O)OCH₃, -C(O)(O)CH=CH₂ и т.п. Другой пример алкильной группы в качестве части более крупной структуры включает остаток NHC(O)алкилC(O)OH, который, например, может представлять собой NHC(O)CH₂CH₂C(O)OH, где алкил представляет собой фрагмент -CH₂CH₂-.

Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей. Например, замещенным алкилом является алкильная группа, замещенная такими группами, как галоген, нитро, циано, оксо, арил, алкокси, ацил, ациламино, амино, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкил, гетероциклил, -OS(O)₂-алкил и т.п. Аналогично, термины «замещенный алкенил» и «замещенный алкинил» относятся к алкенильной или алкинильной группам, имеющим от 1 до 5 заместителей.

В настоящем описании термин «заместитель» или «замещенный» означает, что атом водорода соединения или группы (как, например, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила) заменен на любую желаемую группу, которая не оказывает значительного неблагоприятного влияния на стабильность соединения. В одном из вариантов осуществления, желательными заместителями являются такие заместители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на активность соединения. Термин «замещенный» относится к одному или нескольким заместителям (которые могут быть одинаковыми или различными), каждый из которых замещает атом водорода. Примеры заместителей включают, не ограничиваясь этим, галоген (F, Cl, Br или I), гидроксил, амино, алкиламино, ариламино, диалкиламино, диариламино, циано, нитро, меркапто, оксо (т.е. карбонил), тио, имино, формил, карбамидо, карбамил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, алкил, алкенил, алкокси, меркаптоалкокси, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил, где алкил, алкенил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил и гетероциклил необязательно замещены алкилом, арилом, гетероарилом, галогеном, гидроксилом, амино, меркапто, циано, нитро, оксо (=O), тиооксо (=S) или имино (=Nалкил). В других вариантах осуществления заместители у любой группы (такой как, например, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил) могут находиться у любого атома этой группы (например, у атома углерода основной углеродной цепи замещенной алкильной группы или у заместителя, уже присутствующего в замещенной алкильной группе) или у любого атома, где любая группа, которая может быть замещена (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, циклил, гетероциклоалкил, и гетероциклил), может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями (которые могут быть одинаковыми или различными), каждый из которых замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, не ограничиваясь перечисленными, алкил, алкенил, алкинил, циклил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галогеналкил, циано, нитро, алкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (т.е. карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил или алкоксикарбониламино; алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил или ариламино-замещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил или меркаптоалкокси. Дополнительные подходящие заместители у алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, циклоалкила, циклила, гетероциклоалкила и гетероциклила включают, не ограничиваясь перечисленными, галоген, CN, NO₂, OR¹¹, SR¹¹, S(O)₂OR¹¹, NR¹¹R¹², C₁-C₂перфторалкил, C₁-C₂перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, (=O), (=S), (=NR¹¹), C(O)OR¹¹, C(O)R¹¹R¹², OC(O)NR¹¹R¹², NR¹¹C(O)NR¹¹R¹², C(NR¹²)NR¹¹R¹², NR¹¹C(NR¹²)NR¹¹R¹², S(O)₂NR¹¹R¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹³, NR¹¹C(O)R¹³, Si(R¹¹