Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина

Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также применению указанных производных для получения лекарственного средства для лечения связанных к катепсином S и/или катепсином К заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, ожирение, воспаление и иммунные нарушения, такие как ревматоидный артрит, псориаз, волчанка, астма и хроническая боль, такая как невропатическая боль.

Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся присутствием остатка цистеина в каталитическом сайте фермента, эти пептидазы связаны с нормальным разрушением и процессированием белков. Многие патологические нарушения или заболевания являются результатом аномальной активности цистеинпротеаз, такой как сверхэкспрессия или повышенная активация. Цистеинкатепсины, например катепсин B, K, L, S, V, F, являются классом лизосомных ферментов, которые принимают участие в различных нарушениях, включающих воспаление, аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит, псориаз, астму, остеоартрит, остеопороз, опухоли, коронарное заболевание, атеросклероз и инфекционные заболевания.

Катепсин S сильно экспрессируется в антиген-представляющих клетках лимфатических тканей, главным образом в лизосомах (Bromme et al., Science, 5, 789, 1996; Riese, et al., Immunity, 4, 357, 1996). В антиген-представляющих клетках катепсин S играет основную роль в презентации антигена деградацией инвариантной цепи, которая связана с главным комплексом гистосовместимости класса II. Мыши с дефицитом катепсина S являются здоровыми и нормальными во многих отношениях, но проявляют недостаточности в иммунных функциях и демонстрируют заметную резистентность к развитию индуцированного коллагеном артрита (Nakagawa et al., Immunity, 10, 207, 1999; Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Yang et al., 174, 1729, 2005). Ингибиторы катепсина S являются эффективными в модели астмы (Riese et al., J. Clin. Invest. 101, 2351, 1998). Блокирование деградации инвариантной цепи должно специфически уменьшать презентацию антигена CD4-клеткам и как таковое должно уменьшать нежелательные побочные действия других иммуносупрессивных лекарственных средств, таких как стероиды. В последней патентной публикации (Johnson & Johnson, US 2007/0117785) было показано, что ингибиторы катепсина S блокируют презентацию нескольких общих (суммарных) аллергенных экстрактов в анализе ex vivo человека, тем самым подтверждая применение ингибиторов катепсина S для лечения некоторых аллергенных состояний, таких как ревматоидный артрит, псориаз. В отличие от большинства других лизосомных протеаз, которые являются активными только в кислотных условиях, активность катепсина S проявляется в широком значении рН, оптимальное значение которого достигается при щелочном значении рН. Эта особенность дает возможность катепсину S функционировать внутри и вне лизосом (Broemme et al., Febs Lett., 286, 189, 1991). Особенность широкого спектра рН и высокая эластазная активность внеклеточного катепсина S также могут содействовать экстенсивному реструктурированию архитектуры внеклеточного матрикса. В результате этого обнаружено, что катепсин S разрушает все основные компоненты внеклеточного матрикса и принимает участие в патогенной реакции, которая приводит к атеросклерозу, ожирению, эмфиземе и хроническому закупоривающему легочному заболеванию и раку (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab Med., 45(3), 328, 2007; Chang et al., J Cancer Mol., 3(1), 5, 2007; Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest., 106, 1081, 2000; Libby et al., J Clin Invest 102, 576, 1998; Sukhova et al., ibid, 111, 897, 2003). Было описано, что уровень катепсина S сыворотки (крови) значительно увеличивается у пациентов как с атеросклерозом, так и диабетом, и модулирующая активность катепсина S может иметь терапевтическое применение при лечении пациентов с этими общими заболеваниями (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab Med., 45(3), 328, 2007). Катепсин S был показан при боли (WO 2003020278; Clark et al., PNAS, 104, 10655, 2007), ходе развития рака, например, ангиогенезе, метастазе, росте и пролиферации клеток (Johnston et al., Am J Path., 163, 175, 2003; Kos et al., Brit J Cancer, 85, 1193, 2001).

Другие цистеинкатепсины, например катепсин К, обладает сильной коллагенолитической, эластазной и гелатиназной активностями (Bromme et al., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) и преимущественно экспрессируется в остеокластах (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Он расщепляет ключевые белки костной матрицы, включающие коллаген типа I и II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), желатин, остеопонтин и остеонектин, и как таковой участвует в метаболизме внеклеточного матрикса, необходимого для нормального роста и ремоделирования костей (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). Ингибирование катепсина К должно привести к уменьшению опосредуемого остеокластами резорбции костей. Поэтому ингибиторы катепсина К могут представлять собой новые терапевтические агенты для лечения патологических состояний у человека, таких как остеопороз, рак, остеоартрит. Sukhova et al. (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998) показали, что клетки (макрофаги), которые мигрируют в развивающиеся атеросклеротические бляшки человека и накапливаются в них, синтезируют также сильнодействующие эластазы катепсин К и S. Деградация матрицы, особенно в волокнистой головке таких бляшек, является решающим процессом в дестабилизации атеросклеротического повреждения. Таким образом, метаболизм компонентов внеклеточного матрикса, коллагена и эластина, которые придают структурную целостность при повреждении волокнистой головки, может критически влиять на клинические проявления атеросклероза, такие как тромбоз коронарной артерии, в результате разрыва атеросклеротической бляшки. Ингибирование катепсинов К и S у мест бляшек, склонных к разрыву, может таким образом представлять собой эффективный путь предотвращения таких случаев.

Производные 4-аминопиримидин-2-карбонитрила описаны в качестве ингибиторов катепсинов К и/или S в международной патентной заявке WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), тогда как структурно родственные производные 4-аминопиримидин-2-карбонитрила были недавно описаны в WO04/000819 (ASTRAZENECA AB) в качестве ингибиторов катепсина S. Пирролопиримидины также описаны в качестве ингибиторов катепсинов К и/или S в WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) и WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Недавно карбонитрилзамещенные бициклические азотсодержащие ароматические системы были описаны в Международной патентной заявке WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) в качестве ингибиторов цистеинпротеазы, применимых при лечении остеопороза.

В данной области остается потребность в дополнительных ингибиторах катепсина, особенно в соединениях, имеющих предпочтительную ингибирующую активность для катепсина S по сравнению с катепсином К.

С этой целью настоящее изобретение предлагает производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, имеющие общую формулу I

где

R₁ представляет собой H или (C_1-3)алкил;

R₂ представляет собой H или (C_1-3)алкил;

R₃ представляет собой галоген или (C_1-4)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R₄ представляет собой H, галоген или CN;

X представляет собой CH₂, O или S;

n равно 1-5;

Y выбран из OH, CN, (C_1-3)алкилкарбонила, NR₅R₆ и Z, где

Z представляет собой насыщенное 5-или-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и NR₇, где кольцо может быт замещено OH, оксо, (C_1-3)алкилом, гидрокси(C_1-3)алкилом или (C_1-3)алкилокси(C_1-3)алкилом; или где

Z представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где кольцо может быть замещено OH, (C_1-3)алкилом или гидрокси(C_1-3)алкилом;

R₅ и R₆ независимо представляют собой H, (C_3-8)циклоалкил или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный галогеном, OH, CF₃, (C_3-8)циклоалкилом, (C_1-6)алкилокси, CONR₁₄R₁₅, NR₁₄R₁₅, SO₂R₁₆, 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из O, S или NR₈; или

R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и NR₉, причем кольцо необязательно замещено OH, оксо, (C_1-4)алкилом, гидрокси(C_1-3)алкилом, (C_3-8)циклоалкилом, CONR₁₀R₁₁ или NR₁₀R₁₁;

R₇ представляет собой H, (C_1-3)алкил или гидрокси(C_1-3)алкил;

R₈ представляет собой H, (C_1-3)алкил или гидрокси(C_1-3)алкил;

R₉ представляет собой H, (C_1-3)алкил, (C_3-8)циклоалкил, гидрокси(C_1-3)алкил, (C_1-3)алкокси(C_1-3)алкил, (C_1-6)алкилкарбонил, (C_1-6)алкилоксикарбонил, CONR₁₂R₁₃, CH₂CONR₁₂R₁₃ или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N;

R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой H или (C_1-3)алкил;

R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой H или (C_1-3)алкил; или

R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой H или (C_1-3)алкил; или

R₁₄ и R₁₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее гетероатом, выбранный из O и S;

R₁₆ представляет собой (C_1-3)алкил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила изобретения являются ингибиторами катепсина S и катепсина К и поэтому их можно применять для получения лекарственного средства для лечения остеопороза, атеросклероза, воспаления и иммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, псориаз, астма и хроническая боль, такая как невропатическая боль.

Термин «(С_1-6)алкил», применяемый в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, подобную гексилу, пентилу, 3-метилбутилу, бутилу, изобутилу, третичному бутилу, пропилу, изопропилу, этилу и метилу.

Термин «(С_1-4)алкил» означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, подобную бутилу, изобутилу, третичному бутилу, пропилу, изопропилу, этилу и метилу.

Термин «(С_1-3)алкил» означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, подобную пропилу, изопропилу, этилу и метилу.

В терминах «(С_1-3)алкилкарбонил» и «(С_1-3)алкилокси(С_1-3)алкил» в каждом случае (С_1-3)алкил имеет такое же значение, как указано ранее.

Термин «гидрокси(С_1-3)алкил» означает (С_1-3)алкильную группу, как указано ранее, замещенную гидроксигруппой. Предпочтительной гидрокси(С_1-3)алкильной группой является гидроксиметил.

В терминах «(С_1-6)алкилокси», «(С_1-6)алкилкарбонил» и «(С_1-6)алкилоксикарбонил» (С_1-6)алкил имеет такое же значение, как указано ранее.

Термин «(С_3-8)циклоалкил» означает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, такую как циклооктил, циклогептил, циклогексил, циклопентил, циклобутил и циклопропил.

Термин «(С_6-10)арил» означает радикал, образованный из ароматической группы, имеющей 6-10 атомов углерода, подобный, например, фенилу и нафтилу.

В определении формулы I Z может быть насыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и NR₇. Примерами таких гетероциклических колец, которые присоединены через атом углерода, являются морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, гексагидро-1,4-оксазепинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиазолил.

В определении формулы I Z может быть ароматическим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N. Примерами таких ароматических гетероциклических колец, которые присоединены через атом углерода или азота, являются пиридил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, оксадиазолил и тому подобное. Предпочтительными кольцами являются 2-пиридил, 3-пиридил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,2-оксазол-3-ил, имидазол-1-ил, тетрагидробензоимидазол-1-ил и 5-метилизоксазол-3-ил.

В определении формулы I R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут содержать 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S и NR₉, для образования таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, 4-диоксо-4-тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина, пиперазина, гомопиперазина, имидазолидина или тетрагидротиазола. В определение этих колец включены также системы спироколец, такие как 1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил, 2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил, 2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-3-ил, 6,9-диазаспиро[4,5]дец-9-ил и тому подобное, а также системы конденсированных колец, такие как гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил и тому подобное.

Термин «5- или 6-членная гетероарильная группа», применяемая в определении R₅ и R₆ и в определении R₉, означает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, оксадиазолил и тому подобное. Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-пиридил, 3-пиридил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,2-оксазол-3-ил и 5-метилизоксазол-3-ил.

В определении формулы I R₁₂ и R₁₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, для образования таких колец, как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

В определении формулы I R₁₄ и R₁₅ могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как кольцо азетидина, пирролидина, пиперидина или 1Н-азепина. Такие кольца могут дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О и S, для образования колец, таких как кольцо морфолина, тиоморфолина, гексагидро-1,4-оксазепина или тетрагидротиазола.

Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I. Когда галоген является заместителем в алкильной группе, предпочтительным является атом F. Предпочтительной галогензамещенной алкильной группой является трифторметил.

Предпочтительными в изобретении являются соединения согласно формуле I, в которой R₁ представляет собой Н. Следующими предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R₃ представляет собой CF₃ и R₄ представляет собой Н. Предпочтительными являются также соединения изобретения, у которых Х представляет собой О и n равно 1 или 2 или 3. Особенно предпочтительными являются соединения изобретения, у которых Y представляет собой NR₅R₆.

В частности, предпочтительными производными 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила изобретения являются

- 6-[4-(3-диметиламинопропокси)-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)-3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-[4-(3-N,N-диэтиламинопропокси)-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-[3-(трифторметил)-4-(3-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)пропокси)фенил]-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[3-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[3-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-(4-{3-[4-(N-метиламинокарбонил)пиперидин-1-ил]пропокси}-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[3-(2-этилимидазол-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[2-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-{4-[2-(8-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 1-метил-6-[4-(пиридин-2-илметокси)-3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- 6-{4-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропокси]-3-(трифторметил)фенил}-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил;

- гидрохлорид 1-метил-6-{3-(трифторметил)-4-[(3-(S)-изопропилпиперазин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила;

- 2,2,2-трифторацетат 6-(4-(2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси)-3-(трифторметил)фенил)-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила и

- 1-метил-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметокси)-3-трифторметилфенил]-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение в следующем аспекте относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила, имеющее общую формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где R₂ представляет собой Н, можно получить способами, изображенными на схемах 1, 2 и 3. Селективное цианирование 4-амино-2,6-дихлор-3-нитропиридина (II) (см. схему 1) цианидом меди дает 4-амино-6-хлор-2-циано-3-нитропиридин (III), из которого 6-хлор-3,4-диаминопиридин-2-карбонитрил (VI) получают после восстановления нитрогруппы либо гидрированием (с применением Pd/C-H₂) или применением SnCl₂ или восстанавливающих агентов на основе Fe.

Схема 1

Циклизация производного 3,4-диаминопиридина (IV) с ортоэфиром, катализируемая кислотой Льюиса, такой как трифлат иттербия, или протоновой кислотой, такой как уксусная кислота, дает требуемый имидазопиридиновый промежуточный продукт (V), где R₁ имеет значения, указанные ранее. NH имидазопиридина соединения (V) затем защищают тетрагидропиранильной (ТНР) группой, получая при этом соединение (VI) в смеси с N³-замещенным продуктом. Эту смесь региоизомеров можно применять без разделения, поскольку при конечном удалении защитной группы ТНР оба изомера дадут одно и то же соединение.

Схема 2

Структурный блок для 6-фенильного заместителя соединения формулы (I), т.е. производное бороновой кислоты формулы (XII), можно синтезировать, как показано на схеме 2. Бромирование 2-замещенного фенола формулы (VII), где R₃ имеет значения, указанные ранее, бромом или другим агентом бромирования дает производные 4-бромфенола (VIII) в качестве продукта. Гидроксиалкилирование (VIII) гидроксиалкилгалогенидами и карбонатом калия в качестве основания дает соединение формулы (IХ), гидроксигруппу которого затем защищают группой ТНР в стандартных условиях, получая при этом соединение формулы (Х). Литирование последнего бутиллитием с последующей реакцией с триизопропилборатом и обработкой разбавленной уксусной кислотой в воде дает производное бороновой кислоты формулы (ХI) с высоким выходом. Защитную группу ТНР затем удаляют нагреванием соединения формулы (XI) в 1 М хлористоводородной кислоте в метаноле, получая при этом производное бороновой кислоты формулы (ХII) с высоким выходом.

Схема 3

Посредством применения катализируемой палладием реакции сочетания Сузуки между ключевыми промежуточными продуктами формулы VI (схема 1) и формулы (XII; см. схему 2), как показано на схеме 3, получают производное 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила формулы (XIII). Реакция спиртовой функциональной группы в этих соединениях с метансульфонилхлоридом в дихлорметане или тетрагидрофуране, или NMP с триизопропилэтиламином в качестве основания дает метансульфонатное производное формулы (XIV), из которого реакцией со вторичным или первичным амином или другими нуклеофилами получают соединение формулы (XV). Удаление тетрагидропиранильной защитной группы дает соединение формулы (XVI), которое является соединением изобретения согласно формуле I, в которой Y представляет собой NR₅R₆ и Х представляет собой О.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где R₂ представляет собой (С_1-3)алкил, можно получить путем синтеза, указанным на схеме 4. N-Алкилирование 4-амино-6-хлор-2-циано-3-нитропиридина (II) подходящим алкилгалогенидом и основанием, таким как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, дает соединение формулы (XVII) в качестве продукта. Последующее восстановление нитрогруппы гидрированием с помощью палладия-на-угле или с применением SnCl₂ или Fe/H⁺ дает соединение формулы (XVIII) с высоким выходом. Соединение (XIX) затем получали из соединения (XVIII) конденсацией с ортоэфиром, катализируемой кислотой, такой как уксусная кислота, или трифлатом иттербия, при нагревании. Сочетание Сузуки соединения формулы (XIX) с производным бороновой кислоты формулы (XII) дает соединение формулы (XX). Из соединения (ХХ) затем получали метансульфонат формулы (XXI), и замещение сульфоната амином или другими азотными нуклеофилами дает соединение формулы (XXII), которое является соединением согласно формуле (I) изобретения, в которой Y представляет собой NR₅R₆ и Х представляет собой О.

Схема 4

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, где Х представляет собой метилен (СН₂), можно получить, как указано на схеме 5.

Схема 5

Реакция Хека 4-хлор-2-трифторметилфенилиодида с метилакрилатом с применением палладиевого катализатора дает замещенный метилциннамат формулы (XXIV), который при гидрировании с палладием-на-угле в качестве катализатора дает метил-3-(4-хлор-2-трифторметилфенил)пропионат (XXV) с высоким выходом, который затем восстанавливают с применением диизобутилалюминийгидрида, получая при этом соответствующий спирт формулы (XXVI), который затем превращают в соответствующее производное эфира бороновой кислоты формулы (XXVII). Сочетание Сузуки между (XXVII) и соединением формулы (XIX) дает соединение формулы (XXVIII), которое можно превратить в метансульфонат формулы (XXIX) и затем в соединение изобретения согласно формуле (ХХХ) с применением способов, описываемых ранее.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I изобретения можно также получить посредством промежуточного фенольного производного формулы (XXXIV), как показано на схеме 6. Этот промежуточный продукт получают, исходя из 4-бром-2-трифторметилфенола (VIII): после защиты фенольной гидроксигруппы в виде простой эфирной группы метоксиэтоксиметокси (МЕМО) (XXXI) соединение превращают в производное бороновой кислоты (формула XXXII) способом, описываемым выше (схема 2). Последующее сочетание Сузуки с соединением формулы (XIX) дает соединение формулы (XXXIII), у которого группу МЕМО затем удаляют с применением разбавленной водной хлористоводородной кислоты. Образовавшееся промежуточное соединение формулы (XXXIV) можно превратить в производное либо алкилированием, реакцией Мицунобу, либо с применением дополнительных способов, известных в данной области, для получения дополнительных соединений формулы (XXXV), в которой R представляет собой Y-[CH₂]_n- или его предшественник.

Схема 6

Для соединения формулы (XXXV), в которой R содержит первичный или вторичный амин, спирт или карбоновую кислоту, эти функциональные группы может быть необходимо временно защитить. Подходящие защитные группы известны в данной области, например, из публикации Wuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Образовавшийся первичный или вторичный амин, спирт или карбоновую кислоту можно затем применять для превращения в следующее производное, как показано схемой 7, например алкилированием или восстановительным алкилированием.

Схема 7

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, в которой R₄ не является протоном, можно получить посредством промежуточного продукта формулы (XXXIV), как показано на схеме 8. Галогенирования и цианирования соединения формулы (XXXIV) в положении R₄ соответствующими реагентами можно достичь с применением стандартных условий из литературы для получения соединения формулы (XXXIX). Дальнейшее превращение соединения (ХХХIX), как показано на схеме 8 и как подробно описано выше, приводит к требуемому конечному продукту формулы (XXXXII) через промежуточные продукты формул (ХХХХ) и (ХХХХI).

Схема 8

При получении производного 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила общей формулы I, в которой группа R¹ или R², или R⁴, или R⁵, или R⁶ содержит основный атом азота аминогруппы, такой атом азота должен быть временно защищен, такой как, например, лабильная к действию кислоты трет-бутилоксикарбонильная (Вос) защитная группа. Другие подходящие защитные группы для функциональных групп, которые должны быть временно защищены во время синтеза, являются известными в данной области, например, из публикации Wuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила изобретения, которые могут быть в форме свободного основания, можно выделить из реакционной смеси в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли, можно затем получить обработкой свободного основания формулы I органической или неорганической кислотой, такой как, но без ограничения перечисленным, хлорид водорода, бромид водорода, иодид водорода, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота.

Подходящими солями производных 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила формулы I, в которой присутствует карбоксилатная группа, могут быть соли щелочных металлов, таких как соль натрия, калия или лития, или может быть соль, полученная из комбинации с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин и тому подобное.

Соединения изобретения могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах, включающих гидратированные формы. Обычно сольватированные формы являются эквивалентными несольватированным формам, и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут существовать в аморфных формах, но могут быть также возможны их множественные кристаллические формы. В общем, все физические формы являются эквивалентными для применений, предполагаемых настоящим изобретением, и предполагается, что эти формы находятся в пределах объема данного изобретения.

Производные 6-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрила изобретения и их соли могут содержать центр хиральности в одной или нескольких боковых цепях и поэтому их можно получить в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров, или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Способы асимметричного синтеза, посредством которых получают чистые стереоизомеры, хорошо известны в данной области, например, синтез с хиральным индуцированием или синтез, исходящий из хиральных промежуточных продуктов, энантиоселективные ферментативные превращения, разделение стереоизомеров или энантиомеров с применением хроматографии на хиральных средах. Такие способы описаны, например, в Chirality in Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley).

Обнаружено, что соединения изобретения являются ингибиторами катепсина S и катепсина К человека и поэтому в следующем аспекте изобретения могут быть применимыми в терапии и особенно для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, хронического обструктивного легочного заболевания, боли, рака, ожирения, остеопороза, атеросклероза и родственных, зависимых от катепсина S и К, нарушений, таких как ревматоидный артрит, псориаз, астма и IBD.

Соединения изобретения можно вводить энтерально или парентерально и для человека предпочтительно при суточной дозе 0,001-100 мг на кг массы тела, предпочтительно 0,01-10 мг на кг массы тела. В смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, например, как описано в стандартной ссылке, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, см. особенно Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения можно прессовать для получения твердых унифицированных доз, таких как пилюли, таблетки, или подвергнуть обработке для получения капсул или суппозиториев. При помощи фармацевтически подходящих жидкостей соединения можно также применять в форме раствора, суспензии, эмульсии, например, для применения в качестве препарата для инъекции или в виде спрея, например, для применения в качестве назального спрея. Для изготовления единиц дозирования, например таблеток, предполагается применение общепринятых добавок, таких как наполнители, красящие вещества, полимерные связующие вещества и тому подобное. В общем, можно применять любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не препятствует функции активных соединений.

Подходящие носители, с которыми можно вводить композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное или их смеси, применяемые в подходящих количествах.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Способы

Общие химические методики

Все реагенты либо были куплены из обычных коммерческих источников, либо были синтезированы согласно литературным методикам с применением коммерческих источников. Протонные ЯМР (¹Н ЯМР) получали на спектрометре Bruker DPX 400 с отнесением к внутреннему стандарту тетраметилсилану (TMS). Масс-спектры регистрировали на Shimadzu LC-8A (ВЭЖХ) PE Sciex API 150EX ЖХ/МС. Аналитический анализ ЖХ/МС с обращенной фазой проводили на колонке С18 LUNA (5 мкм; 30 × 4,6 мм) в градиентных условиях (от смеси 90% воды/0,1% муравьиной кислоты до смеси 90% ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты) при скорости потока 4 мл/мин.

Аббревиатуры

Диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидинон (NMP), дихлорметан (DCM), диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), 1,2-диметоксиэтан (DME), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (ТЕА), уширенный (ушир.), синглет (с), дублет (д), триплет (т), трифторуксусная кислота (TFA), трет-бутилоксикарбонил (Вос), метансульфонат (MsO), трифторметансульфонат (TfO), метоксиэтоксиметокси (МЕМО), тетрагидропиран (ТНР), N-хлорсукцинимид (NCS), сильная катионообменная смола (SCX), сильная анионообменная смола (SAX), дейтерированный ДМСО (ДМСО), дейтерированный метанол (CD₃OD), дейтерированный хлороформ (CDCl₃), метил (Ме), этил (Et), изопропил (iPr).

ПРИМЕР 1

6-[4-(3-Гидроксипропокси)-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил

A: 4-Амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрил

Перемешиваемую суспензию 4-амино-2,6-дихлор-3-нитропиридина (17,5 г, 84,1 ммоль) и цианида меди (I) (15,1 г, 168,3 ммоль) в 170 мл 1-метил-2-пирролидинона помещали в масляную баню, предварительно нагретую до 180°С, и перемешивание продолжали в течение 12 минут. Смеси давали возможность охладиться и разбавляли этилацетатом (700 мл) и водой (700 мл) и образовавшуюся суспензию фильтровали. Органический слой отделяли и далее промывали водой (500 мл) и 0,1 н HCl (500 мл). Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом коричневое твердое вещество, которое промывали диэтиловым эфиром и дихлорметаном, получая при этом 4-амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрил (8 г).

¹H ЯМР (ДМСO) δ: 8,8-7,7 (ушир.с, 2H), 7,18 (с, 1H).

B: 6-Хлор-4-метиламино-3-нитропиридин-2-карбонитрил

Перемешиваемую смесь 4-амино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрила (12,5 г), карбоната калия (17,4 г) и йодметана (22,5 г) в ацетонитриле (150 мл) нагревали при 80°С в течение 3 часов. В этой точке добавляли другую порцию йодметана (22,5 г); смесь нагревали при перемешивании в течение еще 2 часа. Смесь затем разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали водой (150 мл). Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом предполагаемый продукт, 4-метиламино-6-хлор-3-нитропиридин-2-карбонитрил (13 г).

¹H ЯМР (CD₃OD) δ: 7,2 (с, 1H), 3,02 (с, 3H). МС m/z 213 (М+H).

C: 3-Амино-6-хлор-4-метиламинопиридин-2-карбонитрил

Дигидрат хлорида олова(II) (21 г) добавляли к суспензии 6-хлор-4-метиламино-3-нитропиридин-2-карбонитрила (6,6 г) в этаноле (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К указанному выше, окрашенному в красно-коричневый цвет раствору затем добавляли этилацетат (1000 мл) с последующим добавлением 10% водного гидроксида аммония (200 мл). Органический слой отделяли, липкую твердую подушку промывали этилацетатом (5 × 200 мл). Объединенный органический слой затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 × 200 мл), сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли, получая при этом коричневое твердое вещество в качестве предполагаемого продукта (5,7 г).

¹H ЯМР (CD₃OD) δ: 6,45 (с, 1H), 2,89 (с, 3H).

D: 6-Хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбонитрил

Суспензию 3-амино-6-хлор-4-метиламинопиридин-2-карбонитрила (1,8 г) в DCM (5 мл), уксусной кислоте (1,5 мл) и триэтилортоформиате (10 мл) нагревали в микроволновых условиях при 150°С в течение 30 минут. Смесь затем разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 10% карбонатом натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, к остатку затем добавляли DCM (5 мл), некоторое количество продукта разбивали на куски и собирали фильтрованием (0,5 г), остальную часть затем пропускали через колонку с силикагелем с применением смеси этилацетат-гептан (55:45) в качестве элюента, получая при этом еще 0,8 г предполагаемого продукта (всего 1,3 г продукта).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,1 (с, 1H), 7,6 (с, 1H), 3,93 (с, 3H). МС m/z 193 (М+H).

E: 3-(4-Бром-2-(трифторметил)фенокси)пропан-1-ол

3-Йодпропанол (11,23 г) добавляли к смеси 4-бром-2-(трифторметил)фенола (15 г) и карбоната калия (17,2 г) в ацетонитриле (150 мл). Вышеуказанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, затем разбавляли этилацетатом (500 мл) и водой (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом предполагаемый продукт, достаточно чистый для применения в следующей стадии (18,6 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,67 (д, 1H), 7,58 (дд, 1H), 6,90 (дд, 1H), 4,18 (т, 2H), 3,87 (кв., 2H), 2,07 (тт, 2H).

F: 2-[3-(4-Бром-2-(трифторметил)фенокси)пропокси]тeтрагидро-2H-пиран

Смесь 3-(4-бром-2-(трифторметил)фенокси)пропан-1-ола (12 г), 3,4-дигидро-2Н-пирана (6,75 г) и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,76 г) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли 10% карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 150 мл). Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом предполагаем