Новые производные 6-аминоморфинана, способ их получения и их применение в качестве анальгетиков

Новые производные 6-аминоморфинана, способ их получения и их применение в качестве анальгетиков

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана, которые могут быть использованы в качестве высокоактивных анальгетиков. Это изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям и легкодоступным производным (например, эфирам или амидам производных аминокислот), к способу их получения и их применению для получения фармацевтических средств.

Существование опиоидных рецепторов в качестве рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), которые передают анальгезирующее действие, однозначно доказано. Эти рецепторы подразделяют на три подтипа, μ, κ и δ. Активация этих рецепторов опиоидами приводит к анальгезирующему действию. Активация μ рецепторов вызывает самое высокое анальгезирующее действие, в силу чего в качестве эффективных анальгетиков применяют в частности морфинаны с кислородной функциональной группой в положении 6 (морфин, оксиморфон, гидроморфон, и так далее). Ранее, большое количество работ было посвящено исследованиям зависимости структура-активность для веществ этого класса.

В публикации Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, pp. 1575-1579 описаны различные 14-метоксиморфинан-6-оны с различными заместителями в положении 3. Эти производные проявляют более высокую анальгетическую активность, чем их 14-гидрокси аналоги.

Подробное исследование 5-метилоксиморфона (= 14-гидрокси-5-метилдигидроморфинона) описано в публикации Helvetica Chimica Acta (1988, 71, pp. 1801-1804), где сделан вывод о том, что введение 5-метильной группы снижает опиоидные агонистические характеристики оксиморфона.

Кроме того, в публикации Helvetica Chimica Acta 1989, 72, pp. 1233-1239 описано исследование 14-алкоксиморфинан-6-онов, где была проведена оценка влияния различных заместителей в положении 3 и аминного азота.

В немецком патентном документе DE 34 12 727 описаны 14-алкокси-N-метилморфинан-6-оны (14-O-алкилоксиморфон) с более высокой активностью, чем их 14-гидрокси аналоги. Недавно было также обнаружено существование опиоидных рецепторов в периферических тканях (например, в костях, суставах, хрящах, мышцах, и так далее). Можно было бы привести доказательства, что эти периферические опиоидные рецепторы также обеспечивают аналгезию (C. Stein, New Engl. J. Med. 1995, 332, pp. 1685-1690). Для этого необходима только небольшая доза опиоида (например, морфина), которую при необходимости вводят непосредственно в травмированную ткань путем инъекции. Эта небольшая доза не дает никаких побочных эффектов, вызываемых центральной нервной системой. В частности анальгезирующее действие наблюдали при лечении воспаления и невропатической боли (R. Likar et al., Brit. J. Anaesth. 1999, 83, pp. 241-244; V. Kayser et al., Neurosci. 1995, 64, 537-545). Существенным недостатком такого лечения является способ введения (инъекция). Повторные инъекции в пораженную ткань или сустав связаны с риском возникновения кровотечения, инфекции или повреждения хряща. Представляют большой интерес анальгетически активные вещества, которые имеют только ограниченный доступ в центральную нервную систему (вследствие того, что они не могут пройти, или могут пройти только в очень малой степени, гематоэнцефалический барьер), и которые могут быть введены системно или перорально. В патентном документе WO 03/051888 раскрыты производные аминоморфинана. Описанные в нем соединения не являются соединениями настоящего изобретения.

Задачей этого изобретения являлось получение высокоактивных анальгетиков, для которых предпочтительно, чтобы они обладали ограниченным доступом в ЦНС, чтобы они действовали периферически, а не центрально, и чтобы их можно было вводить системно или перорально. Вещества, показывающие в этой связи обещающие результаты, должны быть веществами, которые проявляют исключительно периферическое анальгезирующее действие без побочных эффектов, которые проявляются при воздействии на центральную нервную систему.

Это изобретение решает представленную выше задачу с помощью независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления приведены в зависимых пунктах.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает три варианта осуществления, а именно, соединения согласно формулам (I), (Ia), и (VIII). Эти варианты осуществления будут обсуждены более подробно ниже.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1

Соединения формулы (I),

где заместители имеют следующие значения:

R₁ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил;

азот, присоединенный к R₁, может также быть четвертичным азотом за счет двух заместителей R₁, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые определены выше, и в силу чего второй заместитель, который делает азот четвертичным, может дополнительно быть гидроксилом, оксилом (N-оксидом), а также алкоксилом;

R₂, с учетом следующего определения X, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-моногидроксиалкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-дигидроксиалкилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-тригидроксиалкилом, C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил;

R₃ является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; алкоксиалкилом, где алкокси является C₁-C₆-алкокси и алкилом является C₁-C₆-алкил; CO₂(C₁-C₆-алкилом); CO₂H; CH₂OH;

R₄, с учетом следующего определения Y, является водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алканоилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкеноилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-алкиноилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалканоилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алканоил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкеноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-арилалкиноилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенилом- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил;

R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенила; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинила; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинила, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинила, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; кроме того, CH(A')CO₂B, где A' является водородом; гидроксилом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; амино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкиламино; гуанидино; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкил-CO₂B; и где B являетя водородом; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-алкилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкенилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-алкинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-арилалкилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкенилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-арилалкинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; фенилом; замещенным фенилом; CH₂OCO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCO-C₁-C₆-алкилом; CH₂OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH(C₁-C₆-алкил)OCOO-C₁-C₆-алкилом; CH₂CON(C₁-C₆-алкил)₂; CH(C₁-C₆-алкил)CON(C₁-C₆-алкил)₂; фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, кроме того CH(A)SO₃B, где A и B определены выше; также иминометилом, формамидинилом, C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алкилом- и N,N'-диалкилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкенил- и N,N'-диалкенилформамидинилом; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₆-N-алкинилом- и N,N'-диалкинилформамидинилом; C4-C30, предпочтительно C₄-C₁₆-N-циклоалкилалкилом- и N,N'-дициклоалкилалкилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкенилом- и N,N'-дициклоалкилалкенилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C5-C30, предпочтительно C₅-C₁₆-N-циклоалкилалкинилом- и N,N'-дициклоалкилалкинилформамидинилом, где циклоалкилом предпочтительно является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалкилом- и N,N'-диарилалкилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкенилом- и N,N'-диарилалкенилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилом предпочтительно является C₂-C₆-алкенил; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₆-N-арилалкинилом- и N,N'-диарилалкинилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилом предпочтительно является C₂-C₆-алкинил; C2-C30, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C₂-C₇-N-алкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкенилоксикарбонил)формамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₈-N-алкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(алкинилоксикарбонил)формамидинилом; C8-C30, предпочтительно C₈-C₁₇-N-арилалкилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкилокси предпочтительно является C₁-C₆-алкилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкенилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкенилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкенилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкенилокси; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₇-N-арилалкинилоксикарбонилом- и N,N'-бис(арилалкинилоксикарбонил)формамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкинилокси предпочтительно является C₂-C₆-алкинилокси; C1-C30, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C₁-C₆-N-алканоилом- и N,N'-диалканоилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкеноилом- и N,N'-диалкеноилформамидинилом; C3-C30, предпочтительно C3-C12, более предпочтительно C₃-C₆-N-алкиноилом- и N,N'-диалкиноилформамидинилом; C7-C30, предпочтительно C₇-C₁₆-N-арилалканоилом- и N,N'-диарилалканоилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алканоилом предпочтительно является C₁-C₆-алкил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкеноилом- и N,N'-диарилалкеноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкеноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкеноил; C9-C30, предпочтительно C₉-C₁₆-N-арилалкиноилом- и N,N'-диарилалкиноилформамидинилом, где арилом предпочтительно является C₆-C₁₀-арил и алкиноилом предпочтительно является C₃-C₆-алкиноил; 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илом, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илом, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-[1,3]диазепин-2-илом;

и группа, выбираемая из кислотной группы или ее производной, несущая остаток и фрагменты, образующиеся вместе с атомом азота, с котором они соединены, остаток, соответствующий аминокислоте, производной аминокислоты и/или ее димеру или олигомеру, и/или пептиду, включающему до 30 единиц аминокислот, где, по меньшей мере, одну из R₅ и R₆ выбирают из такой группы;

X является кислородом, серой или метиленом или группа (X-R₂) является H и

Y является кислородом или группа (Y-R₄) является H;

и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также основно-аддитивные соли и их легкодоступные производные (например, эфиры или амиды производных аминокислот). Некоторые соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1 могут существовать в различной стереохимической конфигурации и/или могут иметь более чем одну кристаллическую структуру, в частности, соединения, имеющие один или более хиральный атом углерода. Настоящее изобретение включает все эти особенные варианты осуществления, такие как диастереоизомер, энантиомеры, полиморфы, и так далее, в любой данной или требуемой смеси или в выделенной форме.

Применяемые выше различные термины имеют следующее значение, и предпочтительные варианты осуществления являются следующими:

Пунктирная линия между углеродными атомами 7 и 8 цепи морфинана обозначает то, что эти углеродные атомы могут быть ненасыщенными (двойная связь между C7 и C8) или насыщенными (одинарная связь между C7 и C8).

В этом изобретении термины алкил, алкенил и алкинил включают как разветвленные, так и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также моно-, ди- и тригидроксизамещенные разветвленные и неразветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Кроме того, эти группы могут быть замещены один, два или три раза заместителями, выбранными независимо из гидрокси, галогена, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, а термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Арил может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители могут быть выбраны независимо из гидрокси, галоген, нитро, циано, тиоцианато, трифторметил, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, CO₂H, CONH₂, CO₂(C₁-C₃-алкил), CONH(C₁-C₃-алкил), CON(C₁-C₃-алкил)₂, CO(C₁-C₃-алкил); амино; (C₁-C₃-моноалкил)амино, (C₁-C₃-диалкил)амино, C₅-C₆-циклоалкиламино; (C₁-C₃-алканоил)амидо, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-алкил), SO₂(C₁-C₃-алкил), SO(C₁-C₃-алкил), C₁-C₃-алкилтио или C₁-C₃-алканоилтио. Кроме того, подходящими заместителями являются циклические группы, включая карбоциклы и гетероциклы, которые могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительные примеры включают от 3 до 8 атомов в кольце, выбранных из C, N, O, и S. Термин арил определяет ароматические кольца, включающие предпочтительно от 5 до 14 атомов в кольце, и термин арил включает, кроме того, карбоциклические арильные группы, а также гетероциклические арильные группы, включающие предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Кроме того, определенные выше арильные группы могут быть системами с конденсированным ядром, такими как нафтил или антраценил, или соответствующими гетероциклическими группами, включающими от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, и S. Перечисленные выше определения для алкила, алкенила, алкинила и арила применимы для всех заместителей в этой заявке.

Определенные в пункте 1 формулы изобретения соединения ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1, включают, по меньшей мере, один заместитель R₅ или R₆, который образует с атомом азота, с которым они соединены, группу, похожую на аминокислоту природного или синтетического происхождения, включая циклические структуры, соответствующие аминокислотам пролин, Tic и триптофан. Это обозначение относится не только группам, включающим группу -COOH или ее производную, в качестве кислотной группы, но также группам, где функциональная кислотная группа или ее производная обеспечивается за счет других кислотных групп, в частности, групп, содержащих атом серы или атом фосфора. Кроме того, настоящее изобретение предполагает заместители, которые соответствуют производным (аминокислот) кислот, таким как эфиры, галогенангидриды, амиды и так далее. Кроме того, заместители включают соответствующие димеры аминокислот, тримеры или высшие олигомеры. Они также включают пептидные структуры, содержащие до 30 групп аминокислот.

Подходящими примерами аминокислот, которые могут быть основой для любого одного из заместителей R₅ или R₆, являются Ala, GABA, Asp, Asn, Glu, Gln, Met, Cys, Val, Trp, Pro, Leu, Ile, Ser, Thr, Orn, Cit, Arg, Lys, Phe, Tyr, Dopa, His, Tic, включая производные, такие как, гидроксипроизводные, фенильные производные и так далее. Как было отмечено выше, настоящее изобретение также распространяется на структуры для заместителей R₅ или R₆, соответствующие димерам, тримерам или высшим олигомерам этих кислот.

Кроме того, заместители могут включать кислотные группы, являющиеся производными сульфоновых и фосфоновых кислот, включая такие производные, как эфиры и амиды.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, где, по меньшей мере, одна группа, выбранная из кислотной группы, или ее производной, несущая остаток и фрагменты, образующие вместе с атомом азота, с которым они соединены, остаток, соответствующий аминокислоте, производной аминокислоты и/или ее димера или олигомера и/или пептид, включающий до 30 единиц аминокислот, для R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из (C₁-C₃₀-алкил)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; (C₂-C₃₀-алкинил)CО₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил)CО₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(циклического C₃-C₁₀-алкил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкенил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкинил)CO₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкил)CО₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкенил)CO₂B; (бициклического C₆-C₂₀-алкинил)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкила, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклического C₃-C₁₀-алкенила, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B; (циклического C₃-C₁₄-алкинил, конденсированного с C₆-C₁₄ ароматической кольцевой системой)CO₂B;

[(C₁-C₃₀-алкил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; [(C₂-C₃₀-алкенил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; [(C₂-C₃₀-алкинил)CO₂B]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; [(C₄-C₃₀- циклоалкилалкил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀- циклоалкилалкинил)CO₂B]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CO₂B]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

[(C₁-C₃₀-алкил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₂-C₃₀-алкенил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₂-C₃₀-алкинил)CONH₂]CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; [(C₄-C₃₀- циклоалкилалкил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил)CONH₂]CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; [(C₇-C₃₀-арилалкил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; [(C₈-C₃₀-арилалкенил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; [(C₈-C₃₀-арилалкинил)CONH₂]CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил;

(C₁-C₃₀-алкил-S-A)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₂-C₃₀-алкинил-S-A)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкенил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₅-C₃₀-циклоалкилалкинил-S-A)CO₂B, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; (C₇-C₃₀-арилалкил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; (C₈-C₃₀-арилалкенил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; (C₈-C₃₀-арилалкинил-S-A)CO₂B, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом яваляется C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; A является H; C₁-C₃₀-алкилом, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкилом; C₂-C₃₀-алкенилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенилом; C₂-C₃₀-алкинилом, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинилом; C₄-C₃₀-циклоалкилалкилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкилом является C₁-C₂₇-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкенилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкенилом является C₂-C₂₇-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₅-C₃₀-циклоалкилалкинилом, где циклоалкилом является C₃-C₁₀-циклоалкил и алкинилом является C₂-C₂₇-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; C₇-C₃₀-арилалкилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкилом является C₁-C₂₄-алкил, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкил; C₈-C₃₀-арилалкенилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкенилом является C₂-C₂₄-алкенил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенил; C₈-C₃₀-арилалкинилом, где арилом является C₆-C₁₀-арил и алкинилом является C₂-C₂₄-алкинил, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинил; или A выбирают из (C₁-C₃₀-алкил-S-a)CO₂B, предпочтительно C1-C12, более предпочтительно C1-C6 алкила; (C₂-C₃₀-алкенил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкенила; (C₂-C₃₀-алкинил-S-a)CO₂B, предпочтительно C2-C12, более предпочтительно C2-C6 алкинила; (C₄-C₃₀-циклоалкилалкил-S-a)CO₂B, где циклоалк