Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к микросферам, содержащим арипипразол, способу их получения и составу в форме инъецируемой водной суспензии, содержащему такие микросферы.

Уровень техники

Для контролируемого высвобождения лекарственных препаратов, таких как арипипразол, применяют микросферы, содержащие лекарственный препарат и полимер в качестве основы. Различные традиционно известные микросферы представляют собой микросферы матричного типа, в которых лекарственный препарат по существу однородно распределен в матричной основе, такой как полимер.

Например, микрочастицы матричного типа основа/ лекарственный препарат получают путем совместного растворения основы и лекарственного препарата в растворителе, высушивания раствора как такового с последующим сжатием и дроблением (патентный документ 1). Однако, когда такая матричная микросфера характеризуется высоким содержанием лекарственного препарата, например, весовое отношение лекарственного препарата к основе больше или равно 1 (т.е. содержание лекарственного препарата составляет 50% по массе или более), лекарственный препарат составляет большую часть микросферы. Следовательно, большое количество лекарственного препарата также находится на поверхности микросферы. Как правило, считается, что при наличии большого количества лекарственного препарата на поверхности микросферы отсутствует возможность контролирования высвобождения препарата посредством основы.

Согласно еще одному известному способу, лекарственный препарат и основу растворяют в органическом растворителе, таком как дихлорметан, получают эмульсию масло/вода в водной системе и испаряют дихлорметан (патентный документ 2).

[Патентный документ 1] США 2004/0247870 А1

[Патентный документ 2] WO 94/10982

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача изобретения

Согласно исследованиям, проведенным изобретателем, оказалось, что использование способа, описанного в патентном документе 2, при высоком содержании лекарственного препарата, особенно при высоком содержании арипипразола, приводит к тому, что в эмульсии происходит рост кристаллов лекарственного препарата с образованием частиц, которые не являются сферическими, но имеют форму, соответствующую кристаллу лекарственного препарата (например, игольчатую или ромбовидную). Следовательно, таким способом не удается получить микросферы, имеющие сферическую форму и структуру ядро/оболочка (см. описанные далее сравнительные примеры 1 и 2).

Принимая во внимание текучесть во время заполнения при приготовлении инъецируемого состава, способность проходить через шприц (возможность введения через шприц) во время введения инъецируемого состава, внутримышечное стимулирование и т.д., предпочтительно, чтобы микросферы имели сферическую форму.

Более того, поскольку арипипразол следует вводить большими дозами, инъецируемый суспензионный состав для введения содержит повышенное количество частиц. Повышенное количество частиц, содержащихся в инъецируемом составе, увеличивает вязкость суспензии, снижая проходимость через шприц во время введения. Соответственно, желательно, чтобы доля основы, такой как полимер, в микросфере была как можно меньше, с тем чтобы микросфера содержала большое количество арипипразола, который является активным ингредиентом.

Целью настоящего изобретения является обеспечение микросфер с высоким содержанием арипипразола, способ их получения и состав в форме инъецируемой водной суспензии, содержащий микросферы.

Способы решения этой задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения указанных проблем и пришли к следующим выводам.

(а) После того как арипипразол и биосовместимый полимер растворяли в органическом растворителе, образовавшийся раствор смешивали с водой в присутствии или в отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя, и затем органический растворитель по меньшей мере частично удаляли из эмульсии в условиях, которые позволяют осаждать арипипразол в эмульсии в форме сферических частиц; при этом неожиданным результатом явилось получение сферических микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка, в которых биосовместимый полимер покрывает всю или большую часть поверхности частицы арипипразола.

(b) Полученные таким способом микросферы со структурой ядро/оболочка имеют высокое содержание арипипразола.

(c) Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и характеризующиеся высоким содержанием арипипразола, обладают отличными свойствами замедленного высвобождения.

Результаты проведения дальнейших испытаний для исследования обнаруженных выше закономерностей были положены в основу настоящего изобретения. Настоящее изобретение обеспечивает микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и характеризующиеся высоким содержанием арипипразола, процесс их производства, состав в форме инъецируемой водной суспензии, содержащий микросферы и т.д., в соответствии с пунктами 1-20 прилагаемой формулы изобретения.

Пункт 1. Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и сферическую форму, при этом

(a) ядро содержит арипипразол в твердом состоянии; а

(b) оболочка покрывает всю или большую часть поверхности ядра и содержит биодеградируемый полимер.

Пункт 2. Микросферы согласно пункту 1, в которых содержание арипипразола составляет 55-95% по массе от общей массы микросферы.

Пункт 3. Микросферы согласно пункту 1 или 2, характеризующиеся средним размером частиц от 20 до 150 мкм.

Пункт 4. Микросферы согласно любому из пунктов 1-3, в которых оболочка имеет среднюю толщину от 0.5 до 20 мкм.

Пункт 5. Микросферы согласно любому из пунктов 1-4, в которых биодеградируемый полимер представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей полимолочные кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты.

Пункт 6. Микросферы согласно пункту 5, в которых полимолочные кислоты или сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты имеют молекулярную массу от 5000 до 200000.

Пункт 7. Инъецируемый водный суспензионный состав, содержащий микросферы согласно любому из пунктов 1-6, наполнитель для них и воду для инъекции.

Пункт 8. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно пункту 7, который после инъекции обеспечивает высвобождение арипипразола на протяжении по меньшей мере одного месяца.

Пункт 9. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно пункту 7 или 8, в котором наполнитель содержит:

(1) одно или более суспендирующих веществ,

(2) одно или более изотонических веществ, и

(3) возможно одно или более веществ, регулирующих pH.

Пункт 10. Способ получения микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка и сферическую форму (в частности, микросфер согласно пункту 1), включающий:

(i) приготовление раствора, содержащего арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель;

(ii) смешивание раствора, полученного на стадии (i), с водой для получения эмульсии масло/вода, в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя;и

(iii) по меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, эффективных для осаждения сферических частиц арипипразола.

Пункт 11. Способ согласно пункту 10, в котором органический растворитель, применяемый на стадии (i), представляет собой несмешивающийся с водой органический растворитель.

Пункт 12. Способ согласно пункту 10 или 11, в котором вода, применяемая на стадии (ii), содержит эмульгатор.

Пункт 13. Способ согласно любому из пунктов 10 и 12, в котором стадия (ii) включает подстадии (а) диспергирования раствора, полученного на стадии (i), в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода и (b) диспергирования эмульсии масло/вода, полученной на подстадии (а), в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода.

Пункт 14. Спооб согласно любому из пунктов 10-13, в котором, на стадии (ii), получают эмульсию масло/вода при низкотемпературных условиях, эффективных для подавления испарения органического растворителя, и на стадии (iii), низкотемпературную эмульсию, полученную на стадии (ii), перемешивают в открытой системе при комнатной температуре, давая возможность органическому растворителю испариться.

Пункт 15. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту инъецируемого водного суспензионного состава согласно любому из пунктов 7-9, при необходимости такого лечения.

Пункт 16. Применение инъецируемого водного суспензионного состава согласно любому из пунктов 7-9 для производства лекарства для лечения шизофрении.

Пункт 17. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно любому из пунктов 7-9 для применения при лечении шизофрении.

Пункт 18. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту микросфер согласно любому из пунктов 1-6, при необходимости такого лечения.

Пункт 19. Применение микросфер согласно любому из пунктов 1-6 для производства лекарства для лечения шизофрении.

Пункт 20. Микросферы согласно любому из пунктов 1-6 для применения при лечении шизофрении.

Сущность изобретения

(a) Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения, поскольку вся или большая часть поверхности ядра, содержащего арипипразол, покрыта оболочкой из биоразлагаемого полимера.

(b) Более того, поскольку микросферы являются сферическими, они обладают отличной текучестью во время заполнения при производстве инъецируемого водного суспензионного состава и отличную способность проходить через шприц (проходимость через шприц) во время введения инъецируемого водного суспензионного состава.

(c) Кроме того, поскольку микросферы содержат большое количество арипипразола, введение даже небольшого количества частиц (микросфер) в инъецируемом составе позволяет ввести высокую дозу арипипразола.

(d) Поскольку микросферы являются сферическими, при применении их в инъецируемом составе комкование (образование твердого слоя за счет оседающих частиц) после суспензирования является менее вероятным. Поэтому микросферы легко повторно диспергируются, даже когда они осаждаются после диспергирования в инъецируемом составе.

(e) Поскольку в процессе производства микросфер согласно настоящему изобретению арипипразол и биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе один раз, возможна стерилизация фильтрацией и нет необходимости применять стерильный активный ингредиент; следовательно, имеются огромные преимущества при производстве.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию микросфер, полученных в примере 5.

Фиг.2 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию микросфер, полученных в примере 6.

Фиг.3 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию сферических частиц арипипразола, полученных в эталонном примере 1.

Фиг.4 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза микросферы, полученной в примере 2, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

На фиг.5 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза микросферы, полученной в примере 2, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

Фиг.6 представляет собой полученную с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

На фиг.7 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

Фиг.8 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, которую разрезали, погрузили в раствор уксусной кислоты (20%), промыли и высушили.

Фиг.9 представляет собой график, на котором показаны результаты теста на растворение микросфер, полученных в примерах 5 и 6.

Фиг.10 представляет собой график, на котором показаны результаты из таблиц 1 и 2, касающиеся тестового примера 2.

Фиг.11 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию частиц, полученных в сравнительном примере 1.

Фиг.12 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию частиц, полученных в сравнительном примере 2.

Фиг.13 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза частицы, полученной в сравнительном примере 2.

На фиг.14 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза частицы, полученной в сравнительном примере 2.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, являются сферическими, как показано на выполненных с помощью электронного микроскопа микрофотографиях (фиг.1 и 2) микросфер, полученных в описанных ниже примерах.

Как видно на выполненных с помощью электронного микроскопа микрофотографиях (фиг.4-7) микросфер, полученных в описанных ниже примерах, микросфера, имеющая структуру ядро/оболочка, состоит по существу из сердцевины, образующей находящееся в центре ядро, и оболочки, которая покрывает всю или большую часть поверхности ядра.

Средний размер частиц микросфер составляет примерно от 20 до 150 мкм и предпочтительно примерно 30-100 мкм.

В описании настоящего изобретения, средний размер частиц микросфер измеряют способом, описанным в представленных ниже примерах.

Микросферы согласно изобретению характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения.

Ядро

Ядро в основном содержит арипипразол в твердом состоянии, имеет сферическую форму и образует центральную сердцевину микросферы, имеющей структуру ядро/оболочка согласно изобретению (см. фиг.4-7).

Как правило, ядро по существу состоит из арипипразола в твердом состоянии, но может дополнительно содержать биодеградируемый полимер, который будет описан ниже. Соответственно, ядро по существу состоит из арипипразола или смеси арипипразола и биодеградируемого полимера. Кроме того, при применении в способе производства эмульгатора, как будет описано далее, ядро иногда может также содержать эмульгатор.

Количество содержащегося в ядре арипипразола является очень высоким относительно общей массы микросферы. Как правило, содержание арипипразола составляет примерно от 55 до 95% по массе предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, примерно от 60 до 80% по массе, относительно общей массы микросферы.

Содержание арипипразола относительно общей массы микросферы измеряют способом, описанным в примерах ниже.

Форма содержащегося в ядре арипипразола в твердом состоянии может быть любой при условии, что он является твердым, но, как правило, он представляет собой аморфное твердое вещество (главным образом, сферическое некристаллическое твердое вещество). В некоторых случаях, арипипразол может существовать в форме агрегата из многих мелкодисперсных частиц (первичных частиц), кристалла и т.д. Предпочтительно, если арипипразол в таких формах имеет сферическую форму.

Оболочка

Оболочка в основном покрывает всю поверхность вышеописанного ядра (см. фиг.4-7). Однако, в некоторых случаях, оболочка может покрывать большую часть поверхности ядра, например примерно от 80 до 90% поверхности ядра, и ядро может быть частично непокрытым.

Оболочка по существу состоит из биодеградируемого полимера. Оболочка может дополнительно содержать небольшое количество вышеуказанного арипипразола. Таким образом, оболочка в основном состоит по существу из биодеградируемого полимера или смеси арипипразола и биодеградируемого полимера. Кроме того, при применении в способе производства эмульгатора, как будет описано далее, оболочка иногда может также содержать эмульгатор.

Как правило, однако, оболочка микросферы согласно настоящему изобретению выполнена главным образом из биодеградируемого полимера (т.е. состоит по существу из биодеградируемого полимера), тогда как ядро выполнено, главным образом, из арипипразола (т.е. состоит по существу из арипипразола).

Среднюю толщину оболочки можно регулировать таким образом, чтобы количество арипипразола, содержащегося в ядре, составляло примерно от 55 до 95% по массе предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, от 60 до 80% по массе, относительно общего веса микросферы и чтобы достигались требуемые свойства замедленного высвобождения. Например, средняя толщина составляет примерно от 0.5 до 20 мкм, предпочтительно, примерно от 1 до 10 мкм и, более предпочтительно, примерно от 1 до 5 мкм. На каждой из фиг.4-7 расстояние между двумя треугольниками (▲) указывает на толщину оболочки. Средняя толщина оболочки представляет собой значение, измеренное способом, описанным в примерах ниже.

Для формирования оболочки можно применять любые биодеградируемые полимеры при условии, что они постепенно разлагаются в теле, обеспечивая требуемые свойства замедленного высвобождения. Примеры биодеградируемых полимеров включают полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, полилимонные кислоты, полияблочные кислоты, сополимеры молочной кислоты и аспарагиновой кислоты, сополимеры молочной кислоты и гидроксикапроновой кислоты, сополимеры гликолевой кислоты и гидроксикапроновой кислоты, полипропиолактоны, полибутиролактоны, поливалеролактоны, поликапролактоны, политриметиленкарбонаты, поли(п-диоксаноны), поли(эфиры α-цианоакриловой кислоты), поли(β-гидроксимасляные кислоты), политриметиленоксалаты, полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиэтиленкарбонаты, поли-γ-бензил-L-глютаминовые кислоты, поли(L-аланины) и полиальгиновые кислоты, поликарбонаты, полиэфирамиды, поли(аминокислоты), поли(алкилен алкилаты), полиэтиленгликоли, полиуретаны и подобные им гомополимеры и сополимеры. Предпочтительными среди них являются полимолочные кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты. Указанные биодеградируемые полимеры для формирования оболочек можно применять самостоятельно или в комбинации из двух или более.

При применении полимолочных кислот или сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, их молекулярную массу можно соответственно выбирать из широкого диапазона, например, примерно 5000-200000, предпочтительно, примерно 20000-150000 и, более предпочтительно, примерно 50000-120000.

Приведенная в настоящем документе молекулярная масса представляет собой среднюю эквивалентную молекулярную массу полистирола, измеренную способом гельпроникающей хроматографии (ГПХ) с применением полистирола в качестве стандарта.

Отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте (лактид: гликолид) в сополимерах молочной кислоты и гликолевой кислоты не ограничивается и может быть соответственно выбрано из широкого диапазона. Как правило, молярное отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте (лактид: гликолид) составляет примерно 99:1-50:50 и, предпочтительно, примерно 99:1-75:25.

Подходящие полимолочные кислоты могут представлять собой любую кислоту из поли(D-молочной кислоты), поли(L-молочной кислоты) и поли(DL-молочной кислоты), при этом поли(DL-молочная кислота) является предпочтительной. Подходящие сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты могут представлять собой любой сополимер из D-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, L-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты и DL-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, при этом DL-сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты являются предпочтительными.

Кроме вышеуказанных биодеградируемых полимеров, оболочка может содержать недеградируемые биосовместимые полимеры.

Способ производства

Способ производства микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, включает стадии:

(i) приготовление раствора, содержащего арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель;

(ii) смешивание раствора, полученного на стадии (i), с водой с получением эмульсии масло-в-воде (масло/вода) в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя; и

(iii) по меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, эффективных для осаждения сферических частиц арипипразола.

Стадия (i)

Прежде всего, арипипразол и биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе с получением гомогенного раствора.

Кристаллическая форма арипипразола может быть любой. Применимыми являются моногидратная форма (Арипипразола гидрат А) или различные безводные формы, которые, как известно, существуют в формах безводного кристалла В, безводного кристалла С, безводного кристалла D, безводного кристалла Е, безводного кристалла F, безводного кристалла G и т.п. Эти кристаллические формы можно применять по отдельности или в комбинации из двух форм или более.

Органический растворитель может быть любым при условии, что он может растворять арипипразол и биодеградируемые полимеры. Примеры таких органических растворителей включают хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, дихлорметан, четыреххлористый углерод и аналогичные галогенированные углеводороды; этиловый эфир, изопропиловый эфир и аналогичные эфиры; этилацетат, бутилацетат и аналогичные эфиры жирных кислот; бензол, толуол, ксилол и аналогичные ароматические углеводороды; этанол, метанол изопропанол и аналогичные спирты; ацетонитрил и аналогичные нитрилы; диметилформамид и аналогичные амиды; и их смеси и т.д. Предпочтительными среди указанных растворителей являются органические растворители, несмешивающиеся с водой, в особенности дихлорметан.

Концентрация арипипразола относительно органического растворителя обычно составляет примерно 0.1-20% (мас./об.), предпочтительно, примерно 1-10% (мас./об.) и, более предпочтительно, примерно 3-7% (мас./об.). "% (мас./об.)" как единица концентрации арипипразола обозначает процент массы арипипразола относительно объема органического растворителя. Например, 1 г арипипразола в 100 мл органического растворителя выражают как 1% (мас./об.).

Концентрация биодеградируемого полимера относительно органического растворителя обычно составляет примерно 0.1-10% (мас./об.), предпочтительно, примерно 0.5-5% (мас./об.) и, более предпочтительно, примерно 1-3% (мас./об.).

Количество применяемого биодеградируемого полимера можно соответственно регулировать таким образом, чтобы содержание арипипразола в ядре составляло примерно от 55 до 95% по массе, предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, от 60 до 80% по массе относительно общего веса микросферы и чтобы были получены требуемые свойства замедленного высвобождения.

Стадия (ii)

Далее, раствор (содержащий арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель), полученный на стадии (i), смешивают с водой с получением эмульсии масло/вода, в которой раствор равномерно диспергирован в воде.

Если органический растворитель, применяемый на стадии (i), не смешивается с водой, раствор, полученный на стадии (i), едва смешивается с водой и, следовательно, диспергируется в воде в форме маленьких капелек.

Если на стадии (i) применяют смешиваемый с водой растворитель, раствор, полученный на стадии (i), при применении эмульгатора диспергируется в виде мицелл.

Долю раствора, полученного на стадии (i), относительно воды не ограничивают при условии возможности образования эмульсии масло/вода с требуемым размером частиц. Обычно количество раствора относительно воды составляет примерно 0.1-20% по массе, предпочтительно, примерно 0.5-10% по массе и, более предпочтительно, примерно 1-5% по массе.

Независимо от того, является ли органический растворитель, применяемый на стадии (i), смешивающимся или несмешивающимся с водой, к воде можно добавлять эмульгатор.

Можно применять любые эмульгаторы при условии, что они могут образовывать эмульсию масло/вода, предпочтительно, стабильную эмульсию масло/вода. Примеры таких эмульгаторов включают олеат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия и аналогичные анионные поверхностно-активные вещества; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и аналогичные неионные поверхностно-активные вещества; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин, желатин, гиалуроновую кислоту и т.п. Указанные эмульгаторы можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

При применении эмульгатора концентрация не ограничена и может быть выбрана из широкого диапазона, например, примерно 0.0001-20% по массе, предпочтительно, примерно 0.001-10% по массе и, более предпочтительно, примерно 0.001-5% по массе относительно количества воды.

Эмульсия масло/вода образуется при температурных условиях, которые не позволяют заморозить органический растворитель и воду и которые подавляют испарение органического растворителя. Подходящая температура зависит от типа органического растворителя. Например, в случае применения в качестве органического растворителя дихлорметана, температура при атмосферном давлении, как правило, составляет примерно 0-18°С и, предпочтительно, примерно 0-15°С.

Способ получения эмульсии масло/вода может быть любым, при этом подойдет любой способ, при котором вышеописанный раствор (содержащий арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель) диспергируется в воде в виде капелек или мицелл подходящих размеров. Например, эмульсию масло/вода можно получить путем перемешивания смеси вышеуказанного раствора и воды в гомогенизаторе или т.п. при подходящей скорости вращения с целью диспергирования раствора в воде, или путем пропускания смеси указанного раствора и воды через фильтр с маленькими сквозными порами, такой как керамический фильтр, при фиксированной скорости с целью диспергирования раствора, или путем пропускания вышеуказанного раствора через фильтр с маленькими сквозными порами, такой как керамический фильтр, при фиксированной скорости с целью диспергирования раствора и затем смешивания диспергированного раствора с водой.

При необходимости получение эмульсии на стадии (ii) можно осуществлять на нескольких подстадиях. Например, при проведении стадии (ii) в две подстадии на подстадии (а) раствор, полученный на стадии (i), диспергируют в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода, и на подстадии (b) образовавшуюся эмульсию масло/вода дополнительно диспергируют в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода. Кроме того, при необходимости стадию (ii) можно выполнить в три или более подстадии, включая описанные две подстадии.

В случае образования эмульсии масло/вода в несколько подстадий, подобно вышеописанным, доля раствора, полученного на стадии (i), относительно общего количества воды, применяемого на подстадиях, не ограничивается при условии возможности получения эмульсии масло/вода с требуемыми размерами частиц и обычно составляет примерно 0.1-20 вес.%, предпочтительно, примерно 0.5-10 вес.%, более предпочтительно, примерно 1-5 вес.%. Вышеупомянутый эмульгатор можно применять в качестве эмульгатора на каждой подстадии.

Концентрация эмульгатора на каждой подстадии специально не ограничивается и может быть выбрана из широкого диапазона. Концентрация, как правило, составляет примерно 0.0001-20 вес.%, предпочтительно, примерно 0.001-10 вес.%, более предпочтительно, примерно 0.001-5 вес.%, в зависимости от количества воды.

При реализации стадии (ii) в таких многократных подстадиях каждую подстадию осуществляют при температурных условиях, в которых органический растворитель и вода не замерзают, а испарение органического растворителя подавляется. Подходящая температура зависит от типа органического растворителя. Например, в случае применения в качестве органического растворителя дихлорметана, температура при атмосферном давлении, как правило, составляет примерно 0-18°С и, предпочтительно, примерно 0-15°С.

Размеры капелек или мицелл в эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), можно регулировать, применяя различные способы. Например, размеры можно уменьшить путем проведения высокоскоростной обработки с применением вышеуказанного гомогенизатора или т.п. или путем пропускания капелек или мицелл через фильтр с маленьким размером пор. Размеры капелек или мицелл можно увеличить путем повышения содержания арипипразола и биодеградируемого полимера в вышеуказанном органическом растворителе.

При уменьшении размера капелек или мицелл для получения микросфер с частицами более маленького размера большая удельная поверхность увеличивает необходимое количество материала оболочки, что делает оболочку тоньше. Увеличение доли биодеградируемого полимера в капельках или мицеллах делает оболочку толще. Размер ядра можно контролировать путем регулирования соответствующим образом содержания арипипразола в растворе, размера капелек или мицелл в эмульсии (размера микросфер) и т.п.

Стадия (iii)

По меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), позволяет получить водную суспензию микросфер со структурой ядро/оболочка, в которой вся или большая часть поверхности арипипразола покрыта биодеградируемым полимером.

Органический растворитель можно по меньшей мере частично удалить различными способами, например путем нагревания вышеуказанной эмульсии при атмосферном давлении или оставляя эмульсию при комнатной температуре. При этих способах, предпочтительно, если температура кипения применяемого органического растворителя является более низкой, чем температура кипения воды.

На стадии (iii) важно осуществить удаление по меньшей мере части органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, которые являются эффективными для осаждения арипипразола в форме сферических частиц.

Эффективных условий для осаждения сферических частиц арипипразола можно достичь путем удаления по меньшей мере части органического растворителя, позволяя органическому растворителю постепенно испаряться. Полагают, что при постепенном удалении таким способом по меньшей мере части органического растворителя арипипразол, присутствующий при повышенной концентрации в каждой капельке, осаждается предпочтительно в виде сферической частицы, а затем биодеградируемый полимер осаждается на поверхность сферической частицы арипипразола, благодаря чему формируется структура микросферы ядро/оболочка.

Традиционным способом постепенного испарения органического испарителя является перемешивание низкотемпературной эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), при атмосферном давлении и при комнатной температуре, с тем чтобы позволить температуре эмульсии масло/вода подняться до комнатной температуры и тем самым дать возможность по меньшей мере части органического растворителя постепенно испариться.

Быстрое удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода на стадии (iii) приводит к одновременному осаждению арипипразола и биодеградируемого полимера и тем самым образованию матрицы арипипразола и биодеградируемых полимеров или вызывает рост кристаллов арипипразола.

На стадии (iii) органический растворитель удаляют до тех пор, пока не образуются микросферы согласно настоящему изобретению. Например, при атмосферном давлении перемешивание осуществляют, как правило, в течение 1-24 часов, предпочтительно 2-12 часов, в случае применения дихлорметана в качестве органического растворителя.

Отметим, что, стадию (ii) и стадию (iii) можно выполнить как серию стадий. Например, на стадии (ii), раствор органического растворителя, полученный на стадии (i), смешивают с водой в условиях, которые подавляют испарение растворителя (как правило, при низкой температуре), и получают низкотемпературную эмульсию масло/вода, в которой растворитель равномерно диспергирован; однако это необязательно гарантирует равномерность эмульсии масло/вода, соответственно, при комнатной температуре можно начать перемешивание эмульсии, которая не является достаточно равномерной. В этом случае испарение органического растворителя и образование равномерной эмульсии происходит одновременно.

Поскольку микросферы, полученные на стадии (iii), находятся в воде, их можно выделить путем отделения микросфер, применяя подходящий способ, такой как фильтрация, а затем полученные микросферы подвергают сушке воздухом, сушке при пониженном давлении, лиофилизации или т.п. При необходимости, высушенные микросферы можно просеять через сито для достижения требуемого среднего размера частиц.

В способе производства согласно настоящему изобретению, поскольку арипипразол и биодеградируемый полимер однократно растворяют в органическом растворителе на стадии (i), описанной выше, возможна стерилизация фильтрацией, что позволяет применение нестерильного порошка арипипразола. Соответственно, это является огромным преимуществом при производстве.

Инъецируемый водный суспензионный состав

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно изобретению, характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения, что становится очевидным из описанных ниже тестовых примеров. Более того, поскольку микросферы являются сферическими, они характеризуются отличной текучестью во время заполнения при производстве инъецируемого состава и отличной проходимостью через шприц во время введения инъецируемого состава. Кроме того, поскольку микросферы содержат большое количество арипипразола, введение небольшого количества частиц (микросфер согласно настоящему изобретению) в инъецируемом составе позволяет ввести высокую дозу арипипразола.

Соответственно в настоящем изобретении предложен способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту микросфер согласно настоящему изобретению, при необходимости такого лечения. В настоящем изобретении также предлагают применение микросфер согласно настоящему изобретению с целью производства лекарства для лечения шизофрении. Настоящее изобретение также обеспечивает микросферы для применения при лечении шизофрении.

Кроме того, микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно изобретению, можно соответственно применять в инъецируемом водном суспензионном составе.

Инъецируемый водный суспензионный состав согласно настоящему изобретению содержит микросферы, предлагаемые в изобретении, наполнитель для них и воду для инъекции.

Количество микросфер в инъецируемом водном суспензионном составе может быть любым при условии, что микросферы диспергируются в инъецируемом составе. Например, содержание микросфер в инъецируемом составе составляет примерно 5-50% по массе, предпочтительно, примерно 10-40% по массе и, более предпочтительно, примерно 10-30% по массе.

Наполнитель, содержащийся в инъецируемом водном суспензионном составе согласно, изобретению содержит:

(а) по меньшей мере одно суспендирующее вещество,

(b) по меньшей мере одно изотоническое вещество, и

(c) возможно по меньшей мере одно вещество, регулирующее pH.

(а) Суспендирующее вещество

Примеры суспендирующих веществ, содержащихся в инъецируемом водном суспензионном составе, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Примеры других суспендирующих веществ, подходящих для применения в качестве наполнителя для ми