Дипептидные пролекарства и их применение

Дипептидные пролекарства и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пролекарствам, которые являются производными 2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}тио)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрила, способу их получения, их применению для лечения и/или профилактики болезней, а также к их применению для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики болезней, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний.

Пролекарства являются производными действующего вещества, которые перед высвобождением собственно действующего вещества претерпевают происходящее in vivo одноступенчатое или многоступенчатое биопревращение ферментативного и/или химического характера. Пролекарства, как правило, содержат химическую группировку, способствующую улучшению комплекса свойств лежащего в их основе действующего вещества [Р.Ettmayer и другие, J. Med. Chem., 47, 2393 (2004)]. При этом для обеспечения оптимального фармацевтического действия структуру указанной химической группировки и предусматриваемый механизм высвобождения действующего вещества из пролекарства следует приводить в чрезвычайно точное соответствие с индивидуальным действующим веществом, показанием для его применения, местом его действия и способом применения. Многие лекарственные средства применяют в виде пролекарств, которые в отличие от лежащих в их основе действующих веществ характеризуются более высокой биодоступностью, что достигается, например, благодаря оптимизации физико-химических характеристик подобных пролекарств, в частности повышению растворимости, а также улучшению способности к активному и пассивному поглощению или специфичному для тех или иных тканей распределению. Из обширного перечня касающейся пролекарств литературы особо следует упомянуть, например, Н.Bundgaard (издатель), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, издательство Elsevier Science Publishers B.V., 1985.

Аденозин (пуриновый нуклеозид) присутствует в любых клетках и выделяется в свободном виде в качестве одного из многих физиологических и патофизиологических стимулирующих веществ. Аденозин образутся в качестве промежуточного продукта при деструкции аденозин-5'-монофосфата (AMP) и S-аденозилгомоцистеина внутри клеток, однако может высвобождаться из них и вследствие присоединения к специфическим рецепторам оказывать воздействие в качестве гормонального вещества или нейротрансмиттера. Посредством аденозин 1-рецепторов оказывают воздействие на эссенциальные функции прежде всего в возбудимых и/или действующих клетках различных тканей [смотри, например, K.A.Jacobson, Z.-G.Gao, Nat. Rev. Drug Discover., 5, 247-264 (2006)].

2-Амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}тио)-4-[4-(2-гидрокси-этокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил [соединение формулы (А)] является эффективным при оральном применении агонистом рецептора аденозина 1, находящимся в настоящее время на стадии углубленного клинического исследования в качестве потенциального нового фармацевтического действующего вещества, предназначенного прежде всего для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний [смотри WHO Drug Information, том 20, 2 (2006), а также получение и применение указанного соединения согласно примеру 6 международной заявки WO 03/053441].

Однако соединение формулы (А) обладает низкой растворимостью в воде, физиологических средах и органических растворителях, а также ограниченной биодоступностью при оральном применении суспензий этого кристаллического вещества. Указанные обстоятельства, с одной стороны, обусловливают ограничение внутривенного применения соединения формулы (А) в качестве действующего вещества чрезвычайно низкими дозировками, поскольку приготовление инфузионных растворов на основе физиологических солевых растворов с использованием обычных гидротропных солюбилизаторов оказывается весьма затруднительным. С другой стороны, затруднительным является также изготовление соответствующих лекарственных препаратов в виде таблеток. Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить производные или пролекарства соединения формулы (А), которые обладают повышенной растворимостью в указанных выше средах и/или улучшенной биодоступностью при оральном применении и вместе с тем после применения способны контролируемо высвобождаться в организме пациента. Повышенная пригодность соединения формулы (А) для внутривенного применения могла бы открыть другие сферы его терапевтического применения в качестве действующего вещества.

Обзор пролекарств, производных сложных эфиров карбоновых кислот, и возможные свойства этих соединений опубликованы, например, в K.Beaumont и другие в Curr. Drug Metab., 4, 461-485 (2003).

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):

в которой

R^A означает группу формулы:

,

или

в которой

* означает место присоединения к атому кислорода,

L¹ и L² независимо друг от друга означают связь или -CH₂-группу,

R¹, R² и R³ независимо друг от друга означают водород или метил,

R⁴ и R⁶ одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород или боковую группу природной α-аминокислоты или ее гомологов или изомеров,

R⁵ и R⁷ независимо друг от друга означают водород или метил,

L³ означает неразветвленный или разветвленный алкандиил с 2-4 атомами углерода, который замещен аминогруппой,

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород или метил,

m означает 2, 3, 4, 5 или 6,

L⁴ означает неразветвленный или разветвленный алкандиил с 2-4 атомами углерода, который замещен карбоксильной группой,

R¹¹ означает водород или метил, и

n означает 1, 2, 3 или 4,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Предлагаемыми в изобретении соединениями являются соединения формулы (I), их соли, сольваты и сольваты солей, указанные ниже другие соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, а также указанные в приведенных ниже примерах осуществления изобретения другие соединения формулы (I), их соли, сольваты и сольваты солей, если под указанными ниже другими соединениями формулы (I) уже не подразумеваются соли, сольваты и сольваты солей.

Предлагаемые в изобретении соединения в зависимости от их структуры могут находиться в форме стереоизомеров (энантиомеров или диастереомеров). Таким образом, настоящее изобретение относится также к энантиомерам или диастереомерам, а также к их смесям. Индивидуальные стереоизомеры могут быть выделены из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров известными методами.

В случае, если предлагаемые в изобретении соединения находятся в виде таутомеров, изобретение относится ко всем без исключения таутомерным формам подобных соединений.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными солями являются физиологически приемлемые соли предлагаемых в изобретении соединений. Под подобными солями подразумевают также соли, которые непригодны для фармацевтического применения, однако могут быть использованы, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений. Помимо солей, содержащих один солеобразующий остаток, согласно настоящему изобретению при необходимости используют также возможные соли, содержащие несколько, в частности два или три, солеобразующих остатков.

Физиологически приемлемыми солями предлагаемых в изобретении соединений являются образующиеся по реакции присоединения соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Физиологически приемлемыми солями предлагаемых в изобретении соединений являются также соли обычных оснований, например предпочтительно соли щелочных металлов (в частности, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (в частности, соли кальция или магния) и соли аммония, которые являются производными аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, например предпочтительно этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, холина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, прокаина, дибензиламина, морфолина, N-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина, пиперидина и N-метилпиперидина.

В соответствии с настоящим изобретением под сольватами подразумевают такие формы предлагаемых в изобретении соединений, которые представляют собой комплексы, образуемые этими находящимися в твердом или жидком состоянии соединениями вследствие координации молекул растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов и возникают вследствие координации указанными соединениями молекул воды. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными сольватами являются гидраты.

В соответствии с настоящим изобретением в отсутствие особых указаний заместители означают следующее.

Алкандиилом с 2-4 атомами углерод в соответствии с настоящим изобретением является неразветвленный или разветвленный двухвалентный алкильный остаток с 2-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный алкандиильный остаток с 2-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных алкандиилов являются этан-1,2-диил (1,2-этилен), этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил (1,3-пропилен), пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил (1,4-бутилен), бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил и бутан-2,3-диил. Кроме того, алкандиильный остаток в случае группы L³ замещен аминогруппой, а в случае группы L⁴ карбоксильной группой.

Под боковыми группами α-аминокислот, используемыми в качестве заместителей R⁴ и R⁶, подразумевают боковые группы природных α-аминокислот, а также их гомологов или изомеров. Соответствующие α-аминокислоты могут обладать как L-, так и D-конфигурацией, или могут представлять собой смесь α-аминокислот L- и D-конфигураций. Примерами пригодных боковых групп являются метил (аланин), пропан-2-ил (валин), пропан-1-ил (норвалин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), 1-метилпропан-1-ил (изолейцин), бутан-1-ил (норлейцин), трет-бутил (2-трет-бутилглицин), фенил (2-фенилглицин), бензил (фенилаланин), п-гидроксибензил (тирозин), индол-3-илметил (триптофан), имидазол-4-илметил (гистидин), гидроксиметил (серии), 2-гидроксиэтил (гомосерин), 1-гидроксиэтил (треонин), меркаптометил (цистеин), метилтиометил (S-метилцистеин), 2-меркаптоэтил (гомоцистеин), 2-метилтиоэтил (метионин), карбамоилметил (аспарагин), 2-карбамоилэтил (глутамин), карбоксиметил (аспарагиновая кислота), 2-карбоксиэтил (глутаминовая кислота), 4-аминобутан-1-ил (лизин), 4-амино-3-гидроксибутан-1-ил (гидроксилизин), 3-аминопропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-диаминомасляная кислота), аминометил (2,3-диаминопропионовая кислота), 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин) и 3-уреидопропан-1-ил (цитрулин). Под боковыми группами α-аминокислот, используемыми в качестве заместителя R⁴, предпочтительно подразумевают метил (аланин), пропан-2-ил (валин), пропан-1-ил (норвалин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), 1-метилпропан-1-ил (изолейцин), бутан-1-ил (норлейцин), бензил (фенилаланин), п-гидроксибензил (тирозин), имидазол-4-илметил (гистидин), гидроксиметил (серин), 1-гидроксиэтил (треонин), карбамоилметил (аспарагин) и 2-карбамоилэтил (глутамин). Под боковыми группами α-аминокислот, используемыми в качестве заместителя R⁶, предпочтительно подразумевают имидазол-4-илметил (гистидин), 4-аминобутан-1-ил (лизин), 3-аминопропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-диаминомасляную кислоту), аминометил (2,3-диаминопропионовую кислоту) и 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин). Предпочтительными являются соответствующие α-аминокислоты, которые обладают L-конфигурацией.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R^A означает группу формулы:

,

или ,

в которой

* означает место присоединения к атому кислорода,

L¹ означает связь,

L² означает связь или -CH₂-группу,

R¹ и R³ независимо друг от друга означают водород или метил,

R⁴ означает водород, метил, пропан-2-ил, пропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, 1-метилпропан-1-ил, бутан-1-ил, бензил, п-гидроксибензил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, карбамоилметил или 2-карбамоилэтил,

R⁶ означает водород, имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 3-аминопропан-1-ил, 2-аминоэтил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил,

L³ означает неразветвленный алкандиил с 2-4 атомами углерода, который замещен аминогруппой,

R⁸ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород или метил,

m означает 2, 3 или 4,

L⁴ означает неразветвленный алкандиил с 2-4 атомами углерода, который замещен карбоксильной группой,

R¹¹ означает водород или метил, и

n означает 2, 3 или 4,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R^A означает группу формулы:

,

или

в которой

* означает место присоединения к атому кислорода,

L¹ и L² соответственно означают связь,

R⁴ означает водород, метил, пропан-2-ил, пропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, 1-метилпропан-1-ил, бутан-1-ил, бензил, п-гидроксибензил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, карбамоилметил или 2-карбамоилэтил,

R⁶ означает имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 3-аминопропан-1-ил, 2-аминоэтил, аминометил или 3-гуанущинопропан-1-ил,

L³ означает группу формулы -CH(NH₂)-CH₂-, -CH₂-CH(NH₂)-, -CH₂-CH(NH₂)-CH₂-, -CH(NH₂)-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH(NH₂)-,

m означает 2, 3 или 4,

L⁴ означает группу формулы **-CH₂-СН(СООН)- или **-CH₂-CH₂-СН(СООН)-, в которой

** означает место присоединения к соседней карбонильной группе,

и

n означает 2 или 3,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R^A означает группу формулы:

в которой

* означает место присоединения к атому кислорода,

L¹ и L² соответственно означают связь,

R⁴ означает водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, и

R⁶ означает имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 3-аминопропан-1-ил, 2-аминоэтил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Еще более предпочтительными являются также соединения формулы (I), в которой:

R^A означает группу формулы:

в которой

* означает место присоединения к атому кислорода,

L³ означает группу формулы -CH(NH₂)-CH₂-, -CH₂-CH(NH₂)-, -CH(NH₂)-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH(NH₂)-, и

m означает 2 или 3,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения предлагаемых в изобретении соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (А):

[А] в инертном растворителе в присутствии средства конденсации этерифицируют карбоновой кислотой формулы (II), (III) или (IV):

в которой

L¹, L³, L⁴, R¹, R⁴, R⁵ и R¹¹ соответственно такие, как указано выше,

PG¹ означает временную аминозащитную группу, например, такую как трет-бутоксикарбонил, и

PG² означает временную карбоксилзащитную группу, например, такую как трет-бутил,

получая соединения формулы (V), (VI), соответственно (VII):

в которой L¹, L³, L⁴, R¹, R⁴, R⁵, R¹¹, PG¹ и PG² соответственно такие, как указано выше,

затем отщепляют защитную группу PG¹, соответственно PG², и в инертном растворителе в присутствии средства конденсации сочетают в случае соединения (V) с соединением формулы (VIII), в случае соединения (VI) с соединением формулы (IX) и в случае соединения (VII) с соединением формулы (X):

в которых

L², R⁶, R⁷, R⁸, PG², m и n соответственно такие, как указано выше, и

R^2a и R^3a, а также R^9a и R^10a, соответственно одинаковые или разные и такие, как указано выше для R², R³, R⁹, соответственно R¹⁰, или означают временную аминозащитную группу, например, такую как трет-бутоксикарбонил,

после чего удаляют при необходимости присутствующие защитные группы,

или

[В] в инертном растворителе в присутствии средства конденсации сочетают с соединением формулы (XI), (XII) или (XIII):

в которой

L¹, L², L³, L⁴, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, m и n соответственно такие, как указано выше,

R^2a и R^3a, а также R^9a и R^10a, соответственно одинаковые или разные и такие, как указано выше для R², R³, R⁹, соответственно R¹⁰, или означают временную аминозащитную группу, например, такую как трет-бутоксикарбонил, и

PG² означает временную карбоксилзащитную группу, например, такую как трет-бутил,

после чего удаляют при необходимости присутствующие защитные группы,

и полученные соединения формулы (I) с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) кислот или оснований при необходимости переводят в их сольваты, соли и/или сольваты солей.

Таким образом, превращение (А)→(I) в соответствии с вариантом [А] выполняют путем последовательного сочетания отдельных, при необходимости надлежащим образом защищенных компонентов (карбоновой кислоты, соответственно амина) или в соответствии с вариантом [В] путем непосредственного ацилирования надлежащим образом защищенного дипептидного производного. При этом реакцию сочетания (образования сложного эфира, соответственно амида) реализуют известными из химии пептидов методами [смотри, например, М.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, издательство Springer, Берлин, 1993; H.-D.Jakubke, H.Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine, издательство Chemie, Вейнгейм, 1982].

В качестве инертных растворителей для осуществления реакций сочетания используют, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенированные углерводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, N,N'-диметилпропиленмочевина, N-метилпирролидон или ацетонитрил. Наряду с этим можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительными растворителями являются дихлорметан, диметилформамид или их смеси.

В качестве средств конденсации для осуществления реакций сочетания используют, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-дипропилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или изобутилхлорформиат, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир цианфосфоновой кислоты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис-(пирролидино)фосфония, тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония или тетрафторборат O-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, при необходимости в комбинации с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол или N-гидроксисукцинимид, а также используемыми в качестве оснований карбонатами щелочных металлов, например карбонатом натрия или карбонатом калия, или органическими основаниями, такими как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Для образования эфира предпочтительно используют N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида в комбинации с 4-N,N-диметиламинопиридином. Для образования амида предпочтительно используют N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом или N-гидроксисукцинимидом и при необходимости основанием, таким как N,N-диизопропилэтиламин.

Реакции сочетания в общем случае выполняют в температурном интервале от 0 до +60°С, предпочтительно от +20 до +40°С. Их можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Реакции сочетания в общем случае осуществляют при нормальном давлении.

Соединения формулы (I) могут быть получены также указанными выше способами непосредственно в виде солей. Подобные соли путем выполняемой в инертном растворителе обработки основанием, соответственно кислотой, хроматографическими методами или посредством ионообменных смол при необходимости могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания, соответственно кислоты. Другие соли предлагаемых в изобретении соединений при необходимости могут быть получены также путем замены противоионов посредством ионообменной хроматографии, например, предусматривающей использование смол Amberlite^®.

При реализации описанных выше реакционных последовательностей при необходимости присутствующие в остатках R⁴, R⁶, L³ и/или L⁴ функциональные группы, прежде всего аминогруппы, гуанидиногруппы, гидроксильные группы, меркаптогруппы и карбоксильные группы, в случае целесообразности или необходимости могут находиться также во временно защищенной форме. При этом введение и удаление соответствующих защитных групп осуществляют обычными, известными из химии пептидов методами [смотри, например, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups в Organic Synthesis, издательство Wiley, Нью-Йорк, 1999; M.Bodanszky, A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, издательство Springer, Берлин, 1984].

В качестве групп, предназначенных для защиты амино и гуанидино, предпочтительно используют трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Z). В качестве групп, предназначенных для защиты гидроксильных или карбоксильных функциональных групп, предпочтительно используют трет-бутил или бензил. Указанные защитные группы отщепляют обычными методами, предпочтительно путем реализуемого в инертном растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или уксусная кислота, взаимодействия защищенного соединения с сильной кислотой, такой как водородхлорид, водородбромид или трифторуксусная кислота; отщепление при необходимости можно выполнять также без дополнительного использования инертного растворителя. В случае если в качестве защитной группы используют бензил и бензилоксикарбонил, она может быть удалена также гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Отщепление указанных защитных групп при необходимости можно выполнять одновременно или на отдельных реакционных стадиях.

Соединения формул (II), (III), (IV), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) и (XIII) коммерчески доступны, известны из литературы или могут быть получены известными из литературы методами. Так, например, соединения формул (II) и (VIII), в которых L¹, соответственно L², означает CH₂-группу, могут быть получены из соответствующих соединений, в которых L¹, соответственно L², означает связь, известными методами удлинения цепей карбоновых кислот, например, по реакции Арндта-Эйстерта [Eistert и другие, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 60, 1364-1370 (1927); Ye и другие, Chem. Rev., 94, 1091-1160 (1994); Cesar и другие, Tetrahedron Lett., 42, 7099-7102 (2001)] или взаимодействием с N-гидрокси-2-тиопиридином [смотри Barton и другие, Tetrahedron Lett., 32, 3309-3312 (1991)].

Получение соединения формулы (А) (2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]-метил}тио)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрила) описано в примере 6 международной заявки WO 03/053441.

Получение предлагаемых в изобретении соединений представлено на приведенных ниже схемах (расшифровка сокращений приведена ниже).

Предлагаемые в изобретении соединения и их соли являются оптимальными пролекарствами соединения формулы (А) в качестве действующего вещества. Они обладают высокой стабильностью, например, при различных значениях показателя pH и в то же время претерпевают эффективное превращение в соединение формулы (А) при физиологическом показателе pH и прежде всего in vivo. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения обладают высокой растворимостью в воде или других физиологически совместимых средах, что обусловливает их пригодность для терапевтического, прежде всего внутривенного применения. Кроме того, при их оральном применении наблюдается повышеннная биодоступность по сравнению с исходным соединением формулы (А).

Соединения формулы (I), одни или в комбинации с одним или несколькими другими действующие веществами, пригодны для профилактики и/или лечения различных заболеваний, прежде всего, например, заболеваний сердечно-сосудистой системы, для кардиозащиты после поражений сердца, а также обменных заболеваний.

В соответствии с настоящим изобретением под заболеваниями сердечнососудистой системы подразумевают, например, гипертонию (повышенное кровяное давление), периферические и кардиальные сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, коронарные рестенозы, например рестенозы после баллонной дилатации периферических кровеносных сосудов, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, стабильную и нестабильную стенокардию, сердечную слабость, стенокардию Принцметала, персистирующую ишемическую дисфункцию («гибернацию миокарда»), преходящую постишемическую дисфункцию («оглушенный миокард»), сердечную недостаточность, тахикардию, предсердную тахикардию, аритмии, мерцания предсердий, мерцания желудочков, персистирующие мерцания предсердий, постоянные мерцания предсердий, мерцания предсердий с нормальной функцией левого желудочка, мерцания предсердий с ограничением функции левого желудочка, синдром преждевременного возбуждения желудочков, нарушения периферического кровообращения, повышенный уровень фибриногена и липопротеинов низкой плотности, а также повышенную концентрацию ингибитора 1 активатора плазминогена (РАI-1), прежде всего гипертонию, ишемическую болезнь сердца, острый коронарный синдром, стенокардию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и мерцания предсердий.

В соответствии с настоящим изобретением термин «сердечная недостаточность» используют для обозначения как острых, так и хронических форм проявления сердечной недостаточности, а также специфических или схожих картин этого заболевания, таких как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка сердца, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанном пороке, сужение митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз клапана аорты, недостаточность клапана аорты, сужение трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный клапанный порок сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, вызванная алкоголизмом, сердечный тезаурисмоз, а также диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения пригодны также прежде всего для восстановления пораженной вследствие инфаркта области миокарда, а также для профилактики повторных инфарктов.

Наряду с этим предлагаемые в изобретении соединения пригодны прежде всего для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, реперфузионных поражений после ишемии, микрососудистых и макрососудистых поражений (васкулита), артериальных и венозных тромбозов, отеков, ишемий, таких как инфаркт миокарда, кровоизлияния в мозг и транзиторных ишемических приступов, для защиты сердца при аортокоронарном шунтировании, первичной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике после тромболиза, неотложной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, трансплантации сердца и операций на открытом сердце, а также для защиты органов при операциях трансплантации и шунтирования, при обследованиях с использованием катетера и других операционных вмешательствах.

Другие показания для возможного применения предлагаемых в изобретении соединений относятся, например, к профилактике и/или лечению заболеваний урогенитальной сферы, например, таких как острая почечная недостаточность, гиперестезия мочевого пузыря, недержание мочи, эректильная дисфункция и женская сексуальная дисфункция, а также к профилактике и/или лечению воспалительных заболеваний, например, таких как воспалительные дерматозы и артриты, прежде всего ревматические артриты, заболеваний центральной нервной системы и нейродегенеративных нарушений (состояния после инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, слабоумия, хореи Гентингтона, эпилепсии, депрессий, множественного склероза), болевых синдромов и мигреней, фиброза печени, онкологических заболеваний, тошноты и рвоты при лечении рака, а также к заживлению ран.

Другие показания для возможного применения предлагаемых в изобретении соединений относятся, например, к профилактике и/или лечению заболеваний дыхательных путей, например, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, эмфизема легких, бронхоэктазия, кистозный фиброз (муковисцидоз) и пульмональная гипертония, прежде всего пульмональная артериальная гипертония.

Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать также для профилактики и/или лечения обменных заболеваний, например, таких как диабет, прежде всего сахарный диабет, диабет беременных, инсулинозависимый диабет и инсулинонезависимый диабет, диабетических осложнений, например, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, метаболических заболеваний, например, таких как метаболический синдром, гипергликемия, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы и ожирение (болезнь Деркума), а также артериосклероз и дислипидемии (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенные концентрации триглицеридов в постпрандиальной плазме, гипоальфалипопротеинемия, комбинированные гиперлипидемии), прежде всего для профилактики и/или лечения диабета, метаболического синдрома и дислипидемии.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний, предусматривающий применение эффективного количества по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений.

Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать индивидуально или при необходимости в комбинации с другими действующими веществами. Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, предназначенные прежде всего для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний, которые содержат по меньшей мере одно из предлагаемых в изобретении соединений и одно или несколько других действующих веществ.

Предпочтительно используемыми дополнительными действующими веществами являются, например, действующие вещества, изменяющие жировой обмен, антидиабетические средства, средства для снижения кровяного давления, средства, стимулирующие кровоток, и/или антитромботические средства, антиаритмические средства, антиоксиданты, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38-киназы, агонисты нейропептидтирозина, агонисты орексина, средства, подавляющие аппетит, ингибиторы ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов, противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты рецептора лейкотриена В4), а также анальгетические средства, например, такие как аспирин.

Объектом настоящего изобретения прежде всего являются комбинации по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений по меньшей мере с одним изменяющим жировой обмен действующим веществом, антидиабетическим средством, действующим веществом для снижения кровяного давления, антиаритмическим средством и/или антитромботическим средством.

Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно могут быть скомбинированы с одним или несколькими из следующих действующих веществ:

- изменяющие жировой обмен действующие вещества, например, предпочтительно выбранные из группы, включающей ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы экспрессии HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, индукторы рецептора липопротеина низкой плотности, ингибиторы поглощения холестерина, полимерные поглотители желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты, ингибиторы МТР, ингибиторы липазы, активаторы липопротеин-липазы, фибраты, никотиновую кислоту, ингибиторы СЕТР, α-агонисты PPAR, γ-агонисты PPAR и/или δ-агонисты PPAR, модуляторы RXR, модуляторы FXR, модуляторы LXR, тироидные гормоны и/или тироидные имитаторы, ингибиторы АТР-цитратлиазы, антагонисты Lp(a), 1-антагонисты рецептора канабиноида, агонисты рецептора лептина, агонисты рецептора бомбезина, агонисты рецептора гистамина и антиоксиданты/акцепторы радикалов;

- антидиабетические средства, приведенные в Roten Liste 2004/11, глава 12, а также, например, предпочтительно выбранные из группы, включающей сульфо