Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, способам их получения и содержащим их композициям, а также к применению этих соединений и композиций для лечения вирусных инфекций. В частности, данное изобретение относится к применению соединений формулы I для предотвращения и/или лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций и заболеваний.

Уровень техники

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) является основной причиной острых инфекций верхних дыхательных путей и нижней части дыхательной системы у взрослых, детей младшего возраста и младенцев. Серологическое подтверждение указывает на то, что в западном мире приблизительно 95% всех детей инфицированы RSV к двум годам и 100% детей подвергаются инфекции ко времени достижения периода полового созревания (смотри Black, C.P., 2003, Resp.Care 48: 209-31 для обзора последних достижений биологии и управления RSV). В большинстве случаев инфекции RSV вызывают только незначительные заболевания верхних дыхательных путей с симптомами, напоминающими обычную простуду. Однако тяжелая вирусная инфекция может привести к бронхиту или пневмонии, что может привести к госпитализации или к смерти. В этом году приблизительно 91000 младенцев госпитализированы по поводу инфекции RSV в США. Младенцы, которые были рождены преждевременно или ранее перенесли легочное заболевание, имеют серьезный риск получения тяжелой инфекции и осложнений. Эти инфекции ответственны за 40-50% госпитализаций по поводу детского бронхита и 25% госпитализаций по поводу детской пневмонии. Поскольку иммунная реакция на инфекцию RSV не оказывает защитного действия, инфекции RSV повторяются на протяжении периода полового созревания. Для взрослых и детей старшего возраста инфекцию RSV ассоциируют с инфекцией верхних дыхательных путей, трахеобронхитом и отитом среднего уха. Однако RSV у пожилых госпитализированных больных может оказывать более серьезное действие и проявляться в тяжелой пневмонии и степени смертности, достигающей 20-78% соответственно. Взрослые с предыдущей историей сердечных или легочных заболеваний имеют высокий риск инфекции RSV. Инфекция сопровождается обострением болезни у пациентов с хроническим обструктивным легочным заболеванием. Значительная смертность наблюдается у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно у тех, кто перенес трансплантацию костного мозга (Evans, A.S., eds., 1989, Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3^rd ed., Plenum Medical Book, New York, p.525-544; Falsey, A.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608; and Garvie et al, 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254; Hertz et al, 1989, Medicine 68:269-281).

RSV является членом отряда Mononegavirales, который включает в себя вирусы, содержащие несегментированные антисмысловые нити РНК, относящиеся к семейству Paramyxoviridae, Rhahdoviridae и Filoviridae. RSV человека (часто также называемый RSV или HRSV) является членом рода Pneumovirus подсемейства Pneumovirinae, входящего в семейство Paramyxoviridae. На основе генетических или антигенных вариаций в структурных белках RSV делят на две подгруппы, А и В (Mufson, M. et al., J.Gen. Virol. 66: 2111-2124). Другие члены Pneumovirus genus включают в себя такие вирусы, как бычий RSV (BRSV), овечий RSV (ORSV) и вирус пневмонии мышей (PVM) в числе других. Подсемейство Pneumovirinae также включает в себя род Metapneumovirus, который содержит недавно идентифицированный и важный патоген человека, метапневмовирус человека (hMPV).

hMPV вызывает респираторные заболевания в диапазоне от легких симптомов респираторных заболеваний верхних дыхательных путей до тяжелых заболеваний нижней части дыхательной системы, таких как бронхит и пневмония (van den Hoogen, В et al., 2001, Nat. Med. 7:719-724). В зависимости от испытанной популяции пациентов от 5 до 15% респираторных инфекций у детей младшего возраста может быть отнесено к инфекциям, вызываемым hMPV (van den Hoogen, В. et al., 2003, J.Infect. Dis. 188:1571-1577). 12-50% случаев отита среднего уха у детей также связывают с hMPV (van den Hoogen, et al., 2004, Pediatr. Infect. Dis. J. 23:S25-S32). В Нидерландах 55% подвергнутых испытаниям лиц оказались серопозитивными в отношении hMPV к 2 годам, и почти все индивидуумы в возрасте 5 лет и старше оказались серопозитивными (van den Hoogen, et al., Virology 295:119-132).

Помимо вышеописанных свойств генома, характеристики семейства включают в себя липидную оболочку, содержащую один или более разновидностей гликопротеинов, которые считают ответственными за присоединение и вхождение в клетку-хозяина. Считают, что вхождение осуществляется при применении способа, состоящего в слиянии оболочки вируса с мембраной клетки-хозяина. Например, слияние инфицированных клеток с их соседями может также приводить к образованию объединенных многоядерных клеток, в некоторых случаях известных как синцитий. Считают, что способ слияния опосредован гликопротеином и это свойство присуще различным вирусам, окруженным оболочкой, в других таксономических группах. В случае вирусов Parctmyxoviridae всех видов обычно экспрессирует слитый гликопротеин (F), который опосредует слияние мембран.

Несмотря на то что лицензированная вакцина RSV пока недоступна, некоторый успех достигнут в области предотвращения высокого риска тяжелого заболевания нижней части дыхательной системы у младенцев, вызываемых также и снижением LRI. В частности, существуют два способа лечения, основанные на использовании иммуноглобулинов, позволяющие защитить младенцев с высокой степенью риска от сильно сниженного LRI: RSV-IGIV (RSV - внутривенный иммуноглобулин, также известный как RespiGam™) и palivizumab (SYNAGIS^®). RSV-IGIV (RespiGam, Massachusetts Public Health Biological Laboratories and Medlmmune Inc, Gaithersburg, MD) лицензирован Food and Drug Administration в Январе 1996 для предотвращения тяжелого заболевания нижней части дыхательной системы у младенцев и детей, младше 24 месяцев, вызванного RSV, страдающих CLD или имеющих историю преждевременных родов (<35 недель беременности). В июне 1998 Food and Drug Administration лицензировали palivizumab (Medlmmune, Gaithersburg, MD) для введения в качестве ежемесячной внутримышечной инъекции для предотвращения тяжелого респираторного заболевания, вызванного RSV, у младенцев и детей, имеющих историю преждевременных родов (<35 недель беременности), или CLD.

Единственным лекарственным средством, разрешенным для лечения тяжелого заболевания, вызванного RSV, является противовирусное лекарственное вещество Виразол (Virazole), также известный как Рибавирин (Ribavirin), в настоящее время лицензированное для лечения пневмонии и бронхита, вызванных RSV (Hall et al, 1983, N.Engl. J.Med., 308: 1443; Hall et al., 1985, JAMA, 254:3047). Этот агент обладает широким спектром противовирусной активности вместе с вирустатическими эффектами и действует путем ингибирования репликации RSV. К сожалению, этот агент является токсичным, поэтому введение агента ограничивается применением в больничных условиях (Black, C.P., 2003, Resp. Care 48(3): 209-31). Его введение дополнительно осложняется необходимостью следовать строгому процедурному способу, когда агент вводят для того, чтобы минимизировать вероятность некоторых нежелательных эффектов. Агент имеет ряд нежелательных эффектов, включая внезапное резкое ухудшение респираторной функции (бронхоспазм). Эффективность Виразола остается неоднозначной и поэтому существует реальная необходимость нахождения альтернативного агента для лечения RSV инфекции.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предусматривает соединения, применимые для предотвращения и/или лечения инфекции и заболевания, вызываемые RSV, формулы I и их соли

где:

R₁ выбран из C_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, С_2-12 алкинила, -(СН₂)_nC_3-7 циклоалкила, -(СН₂)_nC_4-7 циклоалкенила, -(СН₂)_n арила, -(CH₂)_n арилС_1-12 алкила, -(СН₂)_n арилС_2-12 алкенила, - (СН₂)_nарилС_2-12 алкинила, и -(СН₂)_n гетероциклила; n равен 0-6 и указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;

R₂ выбран из Н, О, -CH₂R₃, -С(=Y)R₃, -С(=Y)OR₃, -С(=Y)N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂SR₃ и -S(O)_wR₅, где R₃ выбран из водорода, C_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, -(СН₂)_nC_3-7 циклоалкила, -(СН₂)_mC_4-7 циклоалкенила, -(СН₂)_m арила, -(СН₂)_mарилС_1-12 алкила, -(СН₂)_mарилС_2-12 алкенила, - (СН₂)_mарилС_2-12 алкинила, и -(СН₂)_m гетероциклила; и когда R₂ представляет собой -CH₂R₃, или -С(=Y)R₃; R₃ может быть также выбран из -S-R₅ и -O-R₅; m равен 0-6; R₄ является водородом или C_1-6 алкилом; R₅ представляет собой C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, C_4-7 циклоалкенил, бензил, арил или гетероциклил; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;

Х и Y независимо выбраны из О, S и NR₆, где R₆ независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидрокси- и низших алкоксигрупп;

А вместе с атомами, к которым она присоединена, образует необязательно замещенное ароматическое кольцо;

В-С вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в кольце;

D представляет собой двухвалентную связывающую группу длиной от одного до трех атомов,

и при условии, что когда А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует незамещенное фенильное кольцо, Х представляет собой О, D представляет собой -СН₂-, В-С представляет собой -СН₂СН₂-, и R₁ представляет собой незамещенный фенил, тогда R₂ не является Н.

Настоящее изобретение также предусматривает применение соединений и их солей для приготовления лекарственных средств для предотвращения и/или лечения RSV инфекций.

Хотя данное изобретение описано со ссылкой на лечение RSV, и, в частности, RSV человека, будет высоко поощряться, если данное изобретение может быть также использовано для лечения других вирусов под-семейства Pneumovirinae, более конкретно семейства Pneumovirus и Metapneumovirus, более конкретно штаммов RSV животных и человека и Metapneumovirus.

Соответственно, данное изобретение также предусматривает применение соединений формулы Ia и их солей

где:

R₁ выбран из C_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, -(СН₂)_nC_3-7 циклоалкила, -(CH₂)_n C_4-7 циклоалкенила, -(CH₂)_n арила, -(CH₂)_nарилC_1-12 алкила, -(СН₂)_nарилС_2-12 алкенила, - (СН₂)_nарилС_2-12 алкинила, и -(CH₂)_n гетероциклила; n равен 0-6 и указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклические группы необязательно являются замещенными;

R₂ выбран из Н, О, -CH₂R₃, -С(=Y)R₃, -С(=Y)OR₃, -C(=Y)N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂SR₃ и -S(O)_wR₅, где R₃ выбран из водорода, C_1-12 алкила, С_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, -(СН₂)_mC_3-7 циклоалкила, -(СН₂)_mC_4-7 циклоалкенила, -(CH₂)_m арила, -(СН₂)_mарилС_1-12 алкила, -(СН₂)_mарилС_2-12 алкенила, -(СН₂)_mарилС_2-12 алкинила, и -(СН₂)_m гетероциклила; и когда R₂ представляет собой -CH₂R₃, или -С(=Y)R₃; R₃ может быть также выбран из -S-R₅ и -O-R₅; m равен 0-6; R₄ является водородом или C_1-6 алкилом; R₅ является C_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-7циклоалкилом, C_4-7циклоалкенилом, бензилом, арилом или гетероциклилом; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;

Х и Y независимо выбраны из О, S и NR₆, где R₆ независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидроксила и низших алкоксигрупп;

А вместе с атомами, к которым она присоединена, образует необязательно замещенное ароматическое кольцо;

В-С с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в кольце;

D представляет собой двухвалентную связывающую группу длиной от одного до трех атомов,

для приготовления лекарственных средств для предотвращения и/или лечения RSV инфекций.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения RSV инфекции у субъекта, нуждающегося в нем, включающий стадию введения соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли указанному субъекту.

Наилучший способ осуществления изобретения

Термин "ароматический", используемый в данном контексте, относится к арильным циклам или циклическим системам и ароматическим гетероциклическим циклам или циклическим системам, известным как гетероарильные или гетероароматические циклы.

В данном контексте термин "арил" относится к карбоциклическим (негетероциклическим) ароматическим циклам или циклическим системам. Ароматическими циклами могут быть моно-, бициклические или трициклические системы. Ароматические циклы или циклические системы обычно состоят из 5-10 атомов углерода. Примеры подходящих арильных групп включают в себя, но не ограничиваются фенилом, бифенилом, нафтилом, тетрагидронафтилом и т.п.

Предпочтительные арильные группы включают в себя фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил или антраценил.

Термин "гетероциклический" или "гетероциклильный", используемый в данном контексте, относится к моно- или бициклам или циклическим системам, которые включают в себя один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О. Циклы или циклические системы обычно включают в себя помимо гетероатома(ов) 1-9 атомов углерода и могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими (в том числе, псевдоароматическими). Термин "псевдоароматические" относится к циклическим системам, которые не являются строго ароматическими, но являются стабилизированными посредством делокализации электронов и ведут себя так же, как и ароматические циклы. Ароматика включает в себя псевдоароматические циклические системы, например фурильные, тиенильные и пирролильные циклы.

Примеры 5-членных моногетероциклов включают в себя фурил, тиенил, пирролил, Н-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,2,4-оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразанил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы). Примеры 6-членных моногетероциклов включают в себя пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, пиразинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил и триазинил. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными широким набором заместителей и, предпочтительно, C_1-6алкилом, C_1-6алкоксилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С_1-6алкил) аминогруппой.

Гетероциклы могут быть конденсированы с карбоциклами, например фенилом, нафтилом, инденилом, азуленилом, флуоренилом или антраценилом.

Примеры 8, 9 и 10-членных бициклических гетероциклов включают в себя 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, уридинил, пиринил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п. Эти гетероциклы могут быть необязательно замещенными, например, C_1-6алкилом, C_1-6алкоксилом, C_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С_1-6алкил) аминогруппой.

В одном из вариантов осуществления гетероциклические радикалы включают в себя (необязательно замещенные) изоксазолы, изотиазолы, 1,3,4-оксадиазолы, 1,3,4-тиадиазолы, 1,2,4-оксадиазолы, 1,2,4-тиадиазолы, оксазолы, тиазолы, пиридины, пиридазины, пиримидины, пиразины, 1,2,4-триазины, 1,3,5-триазины, бензоксазолы, бензотиазолы, бензизоксазолы, бензизотиазолы, хинолины и хиноксалины. Эти гетероциклы могут быть необязательно замещенными, например, C_1-6алкилом, C_1-6алкоксилом, С_2-6алкенилом, C_2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппой.

В дополнительном варианте осуществления гетероциклические радикалы включают в себя фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил и бензоизоксазолил.

Примеры ненасыщенных 5-членных гетероциклов включают в себя оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,3-триазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, фуран, тиофен и пиррол. Примеры ненасыщенных 6-членных гетероциклов включают в себя пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,2,4-триазин.

В одном из вариантов осуществления гетероциклическое кольцо является ароматическим кольцом. Гетероарилы и гетероароматика используют в данном контексте, чтобы отнести к этой группе гетероциклы. Гетероарилы включают в себя фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-он, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено [2,3-b]фурил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н- индазолил, бензимидазолил, тетразолил, уридинил и цитозинил.

В дополнительном варианте осуществления гетероарилы или гетероароматика выбраны из изоксазолила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, изотиазолила, фуразанила, триазолила, пиридила, пиримидинила, фурила, пиразолила, пиридазинила, тиенила и арилсодержащих конденсированных с арилом гетероароматических циклов, например бензфуранила, бензотиофенила и бензоизоксазолила.

В другом варианте осуществления гетероциклическое кольцо является неароматическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидина, имидазолина, 2-имидазолидона, 2-пирролидона, пирролин-2-она, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, тетрагидропирана, оксазолина, 1,3-диоксана, 1,4-пиперазина, морфолина и тиоморфолина.

Гетероциклическое кольцо, содержащее связывающую группу В-С, может быть выбрано из вышеописанных гетероциклов при условии, что кольцо отвечает требованиям, согласно которым оно содержит по меньшей мере два атома азота и исключает участие ароматических циклических систем.

Если не будет определено иначе, термин "необязательно замещенный", используемый в данном контексте, означает, что группа может включать один или несколько заместителей, которые не снижают связывающую активность соединения формулы I и Ia. В некоторых случаях заместитель может быть выбран для улучшения связывания и изменения других свойств молекулы. Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(СН₂)_pC_3-7циклоалкила, -(СН₂)_рС_4-7циклоалкенила, -(CH₂)_p арила, -(СН₂)_р гетероциклила, -C₆H₄S(O)₁C_1-6 алкила, -С(Ph)₃, -(CH₂)_pZ, -COZ, -CN, -OR, -O-(CH₂)_1-6-R, -O-(CH₂)_1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -C(O)NR₁R", -NR₁R", -NRCOR', -NRCONR'R", -NRC(=S)NR'R", -NRSO₂R₁, -NRCOOR', -C(=NR)NR'R", -CRNOR, -C(=NOH)NR'R", -CONR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO₂R', -C(=S)NR₁R", -S(O)₁R₅ -SO₂NR₁R", -SO₂NRCOR', -OS(O)₂R, -PO(OR)₂ и -NO₂; где р равен 0-6, t равен 0-2, Z представляет собой N-замещенную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина,. аспарагина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пипеколиновой кислоты, α-аминомасляной кислоты, α-аминопропионовой кислоты и иминодиуксусной кислоты, Z присоединен по атому азота указанной N-замещенной аминокислоты к атому углерода, и каждый из R, R' и R" независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, С_3-7циклоалкила, C_4-7циклоалкенила, арила, гетероциклила, C_1-6алкиларила и C_1-6алкилгетероциклила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил, C_1-6алкиларил или C_1-6алкилгетероциклил могут быть необязательно замещенными одной - шестью одинаковыми или различными группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, низших алкилов, низших алкоксилов, -CO₂H, CF₃, CN, фенила, NH₂ и NO₂; или когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовать 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.

Если необязательный заместитель представляет собой или содержит алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную или гетероциклильную группу, сама эта группа может быть необязательно замещенной одной - шестью одинаковыми или различными атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галоген-C_1-6алкильной группой (в том числе, -CF₃), фенильной группой, бензильной группой, -CN, -C(=O)-C_1-6алкильной группой, меркаптогруппой, -NH₂, моно- или ди- (низший алкил) аминогруппой или -NO₂.

Что касается азотсодержащих гетероциклов, хотя и иначе обозначаемых, необязательно замещенные гетероциклы включают в себя

пиридиниевые соли и N-оксиды подходящих атомов азота кольца.

Что касается неароматических карбоциклических или гетероциклических соединений, хотя и иначе обозначаемых, такие соединения могут быть также необязательно замещенными одной или двумя группами =O вместо или дополнительно к вышеописанным необязательным заместителям.

Примеры необязательных заместителей включают в себя атом галогена, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкоксигруппу, C_1-4галогеналкил, -CF₃, -ОН, фенил, -NH₂, -NHC_1-4алкил, -N(C_1-4)₂, -CN, меркаптогруппу, C_1-4алкилкарбонил и C_1-4алкоксикарбонил.

Используемый в данном контексте термин "C_1-12алкил" относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-12 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают в себя метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группы. Аналогично, "C_1-6алкил" или "низший алкил" относится к таким же группам, содержащим 1-6 атомов углерода.

Используемый в данном контексте термин "С_3-7циклоалкил" относится к неароматичеким насыщенным циклическим группам, содержащим 3-7 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопентильную и циклогексильную группы.

Используемый в данном контексте термин "алкокси" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, ковалентно связанным через О, а термины "C_1-6алкоксильные группы" и "низшие алкоксильные группы" относится к таким группам, содержащим один - шесть атомов углерода, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.

Используемый в данном контексте термин "C_2-12алкенил" относится к группам, образующимся из С_2-12 прямого или разветвленного нециклического углеводорода, содержащего одну или несколько двойных связей. Примеры C_2-12алкенилов включают в себя аллильную, 1-метилвинильную, бутенильную, изо-бутенильную, 1,3-бутадиенильную, 3-метил-2-бутенильную, 1,3-бутадиенильную, 1,4-пентадиенильную, 1-пентенильную, 1-гексенильную, 3-гексенильную, 1,3-гексадиенильную, 1,4-гексадиенильную и 1,3,5-гексатриенильную группы.

Используемый в данном контексте термин "C_4-7 циклоалкил " относится к неароматическим карбоциклическим группам, содержащим 4-7 атомов углерода и имеющим одну или несколько двойных углеродных связей. Примеры включают в себя циклопентенил, 1-метил-циклопентенил, циклогексенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-циклогексадиенил и 1,4-циклогексадиенил.

Используемый в данном контексте термин "C_2-12алкинил" относится к углеводородам с прямой или разветвленной цепью, содержащим одну или несколько тройных связей, например одну или две тройные связи. Примеры включают в себя 2-пропинил и 2- или 3-бутинил.

Термин "арил C_1-12алкил" относится к вышеописанным карбоциклическим ароматическим циклам или циклическим системам и замещенным C_1-12алкильной группой, так же как описано выше. Аналогично термины "арил C_2-12алкенил" и "арил С_2-12алкинил" относятся к вышеописанным карбоциклическим ароматическим циклам или циклическим системам и замещенным C_2-12алкенильной или C_2-12алкинильной группами, описанными выше.

Арильная группа, а также алкильная, алкенильная или алкинильная группа могут быть необязательно замещенными. В одном из вариантов осуществления арильная группа является необязательно замещенной.

В другом варианте осуществления алкильная, алкенильная или алкинильная группа являются необязательно замещенными. В дополнительном варианте осуществления заместитель выбирают из атома галогена, -CN, -NR¹R", -COR, - COOR или -CONR'R". R, R' и R" могут быть независимо выбраны из водорода или низшего алкила.

Используемый в данном контексте термин "гало" или "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и иода.

Используемая в данном контексте "галогеналкильная" группа содержит один или несколько атомов водорода в алкильной группе, замещенных атомом галогена. Пример включает в себя -CF₃.

В одном из вариантов осуществления соединения по изобретению включают в себя такие соединения, в которых А представляет собой двухвалентную связывающую группу, состоящую из 3 или 4 атомов, выбранных из С, N, О и S. При таком расположении А и атомы, с которыми она соединена, вместе образуют ароматическое кольцо, состоящее из пяти или шести кольцевых атомов. Когда все атомы связывающей группы являются атомами углерода, образующееся кольцо является карбоциклическим ароматическим кольцом или циклической системой. Когда атомы связывающей группы включают в себя один или несколько атомов N, О или S, то образующееся кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом. Примеры включают структуру:

представляющую собой:

or

or - или

В другом варианте осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, например фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил, и в дополнительном варианте осуществления выбрано из фенила или пиридила. Необязательные заместители включают в себя N-оксиды атомов азота кольца.

Ароматические циклы могут быть необязательно замещенными, например, не более чем 3 заместителями. В одном из вариантов осуществления ароматические циклы могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила, галогенированных форм низшего алкила, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, нитро, амино, низшей алкиламино, карбокси, карбоксамидо, фенила и бензила. Рассматриваются также N-оксиды атомов азота кольца. Когда А представляет собой пиридил, атом азота может находиться в форме N-оксида, или кольцо может находиться в форме пиридиниевой соли.

В одном из вариантов осуществления кольцо А представляет собой незамещенный фенил.

В другом варианте осуществления кольцо А представляет собой незамещенный пиридил.

Что касается гетероциклического кольца, образованного В-С, будет понятно, что это кольцо не может быть выбрано из всех гетероциклов, описанных выше, в связи с тем, что значение термина определяется атомами, к которым присоединена В-С. Это кольцо ограничивается моноциклическими, неароматическими гетероциклами, которые включают в себя по меньшей мере два атома азота. Это кольцо может включать в себя дополнительные гетероатомы и может быть частично ненасыщенным.

В другом варианте осуществления В-С представляет собой двухвалентную связывающую группу из 1-3 атомов. Связывающая группа В-С вместе с атомами, к которым она присоединена, образует неароматический гетероцикл. Примеры включают структуру:

представляющую собой:

or

В дополнительном варианте осуществления В-С представляет собой -CH₂-(CH₂)_z-, где z равен 1-4, например 1, 2 или 3. В еще одном дополнительном варианте осуществления z равен 1 или 2.

Атомы, образующие связывающую группу В-С, могут быть необязательно замещенными, например, не более чем 3 заместителями. Возможно большое разнообразие заместителей, и они включают в себя атом галогена, низший алкил, гидрокси, низший алкоксил, фенил и бензил.

В другом варианте осуществления В-С представляет собой -CH₂CH₂-.

В одном из вариантов осуществления конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу, являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C_1-6алкила. В дополнительном варианте осуществления конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу, являются незамещенными.

Двухвалентная связывающая группа D вместе с атомами, к которым она присоединена, может образовывать 6-, 7- или 8-членный неароматический гетероцикл, содержащий остаток -C(=X)-N<, представленный следующей структурой:

где каждый из R^III и R^IV независимо выбраны из водорода, атома галогена, гидроксила, C_1-12алкила, C_2-12алкенила, C_2-12алкинила, -(СН₂)_nC_3-7циклоалкила, -(СН₂)_nC_4-7циклоалкенила, -(СН₂)_nарила, -(СН₂)_nарилС_1-12алкила, -(СН₂)_nарилС_2-12алкенила, -(СН₂)_nарилС_2-12алкинила, и -(СН₂)_nгетероциклила, или R^III и R^IV вместе с атомом, к которому они присоединены, представляют собой 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; n равен 0-6 и указанные алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы являются необязательно замещенными;

R^V выбран из О, -CH₂R₃, -С(=Y)R₃, -С(=Y)OR₃, -(C=Y)N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂N(R₄)R₃, -C(=Y)CH₂SR₃ и -S(O)_wR₅; где R₃ выбран из водорода, C_1-12алкила, C_2-12алкенила, C_2-12алкинила, -(CH₂)_mC_3-7циклоалкила, -(СН₂)_mC_4-7циклоалкенила, -(СН₂)_mарила, -(СН₂)_mарилС_1-12алкила, -(СН₂)_mарилС_2-12алкенила, -(СН₂)_mарилС_2-12алкинила и -(CH₂)_mгетероциклила; и где R^V представляет собой - CH₂R₃, или -С(=Y)R₃; R₃ может быть также выбран из -S-R₅ и -O-R₅; m равен 0-6; R₄ представляет собой водород или C_1-6алкил; R₅ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-7циклоалкил, C_4-7циклоалкенил, бензил, арил или гетероциклил; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы являются необязательно замещенными; и

Х и Y необязательно выбраны из О, S и NR₆, где R₆ независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидроксильной группы и низших алкоксилов.

Будет предпочтительным, если там, где D представляет собой, например, двухвалентную связывающую группу -O-CR^IIIR^IV-, рассматриваются обе следующие структуры:

and

and - и

В одном из вариантов осуществления двухвалентная связывающая группа D вместе с атомами, к которым она присоединена, образует 6-членный неароматический гетероцикл.

В дополнительном варианте осуществления D представляет собой -CR^IIIR^IV-, -O-, -NR^V-, -S-, или -С(=Х)-.

В еще одном дополнительном варианте осуществления D представляет собой -CR^IIIR^IV-, где:

(i) по меньшей мере один из R^III и R^IV представляет собой водород, а другой может быть выбран из атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной С_1-12алкильной группы и необязательно замещенной арильной группы;

(ii) R^III и R^IV являются одинаковыми и представляют собой C_1-3 алкил; или

(iii) R^III и R^IV вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный циклоалкил или гетероцикл.

В другом варианте осуществления D представляет собой -CR^IIIR^IV-, где:

(i) оба R^III и R^IV являются Н;

(ii) оба R^III и R^IV являются СН₃; или

(iii) R^III и R^IV вместе с атомом, к которому они присоединены, представляют собой 3-членное циклоалкильное кольцо или симметричное 6-членное гетероциклическое кольцо.

В другом варианте осуществления Х в соединениях формул I и Ia представляет собой О.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения все циклы: конденсированное кольцо А, кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу В-С и двухвалентную связывающую группу D, являются незамещенными.

R₁ может быть необязательно замещенным арилом, алкилом или гетероциклилом. В одном из вариантов осуществления R₁ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил, например фенил, тиенил, пирролил или пиридил. R₁ может быть также -C_1-6алкилфенилом. Циклы R₁ могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксилом, нитро, -NR'R" (где R' и R" независимо выбраны из водорода, низших алкилов и -C(O)R, где R представляет собой C_1-6алкил, фенил или гетероциклил), C_1-12алкилом, фенилом и -O-R_a, где R_a представляет собой -C_1-12алкил, -С_3-7циклоалкил, -C_1-12алкил С_3-7циклоалкил, фенил или -С_1-12алкилфенил; и С_1-12алкил, фенил или группа R_a могут быть необязательно замещены галогеном, -CN, -NR'R", -CO₂R или -CONR'R", где R, R' и R" независимо выбраны из водорода или низших алкилов. В дополнительном варианте осуществления цикл представляет собой фенил и он необязательно замещен в пара- или 4-положении.

R₁ может быть фенилом, замещенным алкильной цепью С_1-10, где алкильная цепь замещена галогеном, -CN, -NR'R", -CO₂R или -CONR'R", где R, R' и R" независимо выбраны из водорода или низших алкил