Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердые желатиновые капсулы традиционно являлись популярной лекарственной формой, отпускаемой по рецепту и без него, а большинство пациентов предпочитали капсулы таблеткам, считая их более удобными для проглатывания. Альтернативой капсулированным продуктам являются каплеты, твердые таблетки удлиненной формы, как правило, покрытые различными полимерами, такими как простые эфиры целлюлозы, для улучшения их внешнего вида, стабильности и проглатываемости. Обычно для нанесения таких полимеров на поверхность таблетки применяют либо раствор в органическом растворителе, либо водный раствор, либо дисперсное напыление. Однако таким таблеткам с напыленным покрытием недостает блестящей поверхности и элегантности твердых желатиновых капсул. Кроме того, коммерчески невозможно напылить покрытие на каплеты так, чтобы на концах покрытие имело разные цвета.

Другой альтернативой капсулированным продуктам являются желатиновые капсулы - элегантные, блестящие, предпочитаемые потребителем лекарственные формы, получаемые путем погружения каждой половины таблетки удлиненной формы в желатиновый раствор двух различных цветов. См. патенты США № 4820524; 5538125; 5685589; 5770225; 5198227 и 5296233, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки. Аналогичная лекарственная форма, коммерчески доступная как «таблетка в желатиновой оболочке», получается путем погружения каждой половины круглой, выпуклой таблетки в желатиновый раствор двух различных цветов, как описано в патентах США № 5228916, 5436026 и US5679406, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки.

Однако применение желатина в качестве материала фармацевтического покрытия обнаруживает определенные недостатки и ограничения, в том числе вероятность уменьшения скорости растворения после длительного хранения вследствие поперечного сшивания желатина, а также возможность бактериального обсеменения раствора желатина в процессе приготовления.

Желательно найти материал для покрытия погружением, который не только способен обеспечить элегантность, глянец, сильный блеск предпочитаемой потребителем лекарственной формы, характерные для лекарственных форм с желатиновым покрытием, но и не имеет ограничений, свойственных желатину, в частности тех, что отмечены выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого погруженного ядра для формирования наружной оболочки ядра, где жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид крахмала с содержанием по меньшей мере около 50% амилозы по весу упомянутого крахмала.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого погруженного ядра для формирования наружной оболочки ядра, где жидкое покрытие содержит гороховый крахмал.

Другие аспекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут явствовать из подробного описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не дано иное их определение, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие упоминаемые здесь работы включены в настоящий документ путем ссылки. Все используемые здесь процентные отношения, если только нет иных уточнений, указаны по весу.

Определения

В рамках настоящего документа термин «таблетки» относится к прессованным или формованным твердым лекарственным формам любой формы или размера. Термин «каплеты», используемый в настоящем документе, относится к твердым таблеткам удлиненной формы.

Термин «водорастворимый», используемый в настоящем документе применительно к неполимерным материалам, будет означать растворимость от умеренной до очень хорошей, т.е. для растворения одной части неполимерного водорастворимого вещества требуется не более 100 частей воды. См. публикацию Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, р.1625-30 (20^th Ed, 2000). Термин «водорастворимый», используемый в настоящем документе применительно к полимерным материалам, будет означать, что полимеры набухают в воде и могут диспергировать на молекулярном уровне с образованием гомогенной дисперсной формы или коллоидного «раствора».

Жидкое покрытие

Как сказано выше, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления покрытой оболочкой таблетки путем погружения ядра таблетки, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие. Жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид крахмала с содержанием по меньшей мере приблизительно 50% амилозы по весу упомянутого крахмала. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие также может включать в себя по меньшей мере один вид камеди и/или по меньшей мере один пластификатор. Погруженное ядро затем высушивают (например, для удаления жидкой среды), после чего жидкое покрытие образует наружную оболочку ядра, и в результате получается таблетка, покрытая оболочкой.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один вид камеди, а весовое соотношение по меньшей мере одного вида крахмала (т.е. суммарный общий вес таких крахмалов, если используется более одного вида) и по меньшей мере одного вида камеди (т.е. суммарный общий вес камеди, если используется более одного вида) лежит в диапазоне значений от приблизительно 250:1 до приблизительно 100:1 (например, от приблизительно 200:1 до приблизительно 150:1). В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя по меньшей мере один пластификатор, а весовое соотношение по меньшей мере одного вида крахмала (т.е. суммарный общий вес таких крахмалов, если используется более одного вида) и по меньшей мере одного пластификатора (т.е. суммарный общий вес таких пластификаторов, если используется более одного вида) лежит в диапазоне значений от приблизительно 20:1 до приблизительно 2:1 (например, от приблизительно 15:1 до приблизительно 3:1).

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие имеет дисперсионную форму. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя жидкую среду в количестве, исходя из общего веса жидкого покрытия, от приблизительно 50% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 55% до приблизительно 80% или от приблизительно 60% до приблизительно 75%). Примерами подходящей жидкой среды могут служить, помимо прочих веществ: вода; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; органические растворители, такие как метиленхлорид, ацетон и т.п.; а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкая среда включает в себя воду. Получившаяся дисперсия, формирующая пленку, как правило, имеет уровень содержания сухого вещества, исходя из общего веса дисперсии, формирующей пленку, в диапазоне от приблизительно 15% до приблизительно 50%, например от приблизительно 20% до приблизительно 45% или от приблизительно 25% до приблизительно 35%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие включает в себя, исходя из общего веса жидкого покрытия, (i) от приблизительно 10% до приблизительно 40% (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30% по весу) по меньшей мере одного вида крахмала; (ii) дополнительно - от приблизительно 1% до приблизительно 15% (например, от приблизительно 1,5% до приблизительно 10%) по меньшей мере одного пластификатора; и (iii) дополнительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% (например, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25%) по меньшей мере одного вида камеди.

В одном из вариантов осуществления изобретения вязкость жидкого покрытия лежит в диапазоне значений от приблизительно 0,4 до приблизительно 3,0 Па·с (от приблизительно 400 до приблизительно 3000 сП), например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,8 Па·с (от приблизительно 1000 сП до приблизительно 1800 сП), например от приблизительно 1,3 до приблизительно 1,5 Па·с (от приблизительно 1300 до приблизительно 1500 сП) по показаниям вискозиметра Брукфильда, оснащенного измерительным шпинделем № 31, при температуре 45°C.

В одном из вариантов осуществления изобретения получившаяся оболочка содержит, исходя из общего веса наружной оболочки, (i) от приблизительно 70% до приблизительно 99% (например, от приблизительно 80% до приблизительно 95%) по меньшей мере одного вида крахмала; (ii) дополнительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) пластификатора; и (iii) дополнительно от приблизительно 0,05% до приблизительно 1% (например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,75%) по меньшей мере одного вида камеди.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания оболочка практически не содержат желатин. Выражение «практически не содержат» в настоящем документе подразумевает присутствие вещества в количестве менее приблизительно 1% (например, содержание менее приблизительно 0,1%, менее приблизительно 0,01%, например содержание 0%). В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат производных материалов животного происхождения. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат гидроколлоидов. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат пластификаторов. В другом варианте осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка практически не содержат гуаровую камедь.

Удивительным образом было обнаружено, что для погружения субстратов в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы те же инструменты и аналогичные технологические режимы, которые используются для производства таблеток в желатиновой оболочке, формованных погружением. Например, для покрытия таблеток могут применяться водные дисперсии настоящего изобретения, наносимые при помощи известных технологических режимов и инструментов путем погружения в желатин. Подробное описание таких инструментов и технологических режимов известно специалистам в данной области и представлено, например, в патенте США № 4820524, который включен в настоящий документ путем ссылки. Жидкие покрытия, описанные здесь, имеют следующее преимущество: они могут быть приготовлены с более высоким процентным содержанием сухого вещества, чем жидкие покрытия, содержащие другие виды полимеров, такие как гидроколлоиды.

Удивительным образом заявители обнаружили, что покрытия, формируемые путем погружения субстратов в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, обладают свойствами, сравнимыми со свойствами желатиновых покрытий, такими как сопротивление образованию трещин, твердость, консистентность, однородность окрашивания, гладкость и блеск. Обычно получающееся в результате наружное покрытие, выполненное в соответствии с настоящим изобретением, обладало поверхностным блеском более приблизительно 150, например более приблизительно 190, например более приблизительно 210 или более приблизительно 250.

Кроме того, таблетки с покрытием, нанесенным методом погружения в жидкие покрытия, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, превосходили таблетки с покрытием, нанесенным путем погружения в традиционные покрытия на основе желатина, по нескольким важным параметрам. Высушенные покрытия, состоявшие из композиций настоящего изобретения, также имели удивительное преимущество: они содержали меньше пузырьков воздуха по сравнению с количеством пузырьков, присутствовавших в композициях для нанесения покрытия методом погружения на основе желатина после их высыхания. Также композиции для нанесения покрытия методом погружения, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, обладали большей степенью блеска по сравнению с аналогичными покрытиями, наносимыми методами напыления, известными в этой области. Композиции для нанесения покрытия методом погружения, выполненные в соответствии с настоящим изобретением, также обладали аналогичной степенью блеска по сравнению со степенью блеска, характерной для покрытий на основе желатина, наносимых методом погружения или глазирования, которые в настоящее время считаются основными промышленными способами получения покрытий с сильным блеском. См., например, патент США № 6274162 (стандартные показатели блеска для стандартных коммерчески доступных таблеток с покрытием на основе желатина, нанесенным методом погружения или глазирования, лежат в диапазоне от приблизительно 200 до 240 единиц блеска, показатели блеска для стандартных коммерчески доступных лекарственных препаратов, покрытых сахаром, лежат в диапазоне от 177 до 209 единиц блеска, и показатели блеска для новой системы покрытия с сильным блеском лежат в диапазоне от приблизительно 148 до приблизительно 243 единиц блеска).

Крахмал с высоким содержанием амилозы

Крахмалы представляют собой биополимерные системы, как правило, состоящие преимущественно из двух полисахаридов - амилозы и амилопектина. Как сказано выше, жидкие покрытия и получающаяся в результате наружная оболочка таблетки включают в себя крахмал с содержанием амилозы по меньшей мере приблизительно 50% (например, по меньшей мере приблизительно 60%) по весу крахмала. Выражение «содержание амилозы» подразумевает процентное отношение по весу амилозы, содержащейся в крахмале. Содержание амилозы в крахмале можно измерить путем анализа, известного специалистам в данной области (например, в соответствии с анализом, изложенным в публикации Williams, PC et al., “A rapid colorimetric procedure for estimating the amylose contents on starch and flours. Cereal Chemistry, 47: 411-20 (1970)). Термин «крахмал» относится как к немодифицированным крахмалам, так и к крахмалам, функциональные группы которых были модифицированы, например, путем добавления C₂-C₈ гидроксиалкильных групп (таких как гидроксипропильные или гидроксиэтильные группы).

Примером крахмалов с содержанием амилозы по меньшей мере около 50% по весу крахмала могут служить крахмалы, полученные из гороха (здесь и далее «гороховые крахмалы»). Термин «гороховый крахмал» относится как к немодифицированным гороховым крахмалам, так и к гороховым крахмалам, функциональные группы которых (например, гидроксильные группы) были модифицированы (например, путем замены C₂-C₈ гидроксиалкильных групп, таких как гидроксипропильные или гидроксиэтильные группы). Примером таких модифицированных гороховых крахмалов может служить Lycoat RS780®, где 6,2% гидроксильных групп горохового крахмала заменены гидроксипропилом (производитель Roquette Freres, 62136, Лестрем, Франция).

Пластификатор

Жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка лекарственной формы включают в себя один или несколько пластификаторов. Примеры пластификаторов включают в себя, но не ограничиваются этим, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат и трибутилцитрат. Подходящие пластификаторы помогают предотвратить растрескивание получающейся оболочки в процессе сушки.

Камедь

Как сказано выше, жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки содержат один или несколько видов камеди. Примеры таких смол включают, но не ограничиваются этим, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева и камедь тара, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки содержат первую камедь и вторую камедь. В одном из вариантов осуществления изобретения первая камедь - ксантановая камедь, а вторая камедь - камедь бобов рожкового дерева.

Подходящая ксантановая камедь - камедь производства C.P. Kelco Company (Атланта, Джорджия) торговое наименование «Keltrol 1000», «Xantrol 180» или «K9B310». Подходящая камедь бобов рожкового дерева - производства LBG Sicilia (Рагуза, Италия).

Некамедиевый загуститель

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка таблетки также содержат один или несколько загустителей, где загустителем (загустителями) не является камедь. Примеры таких загустителей включают, но не ограничиваются этим, каррагинан (такой как лямбда-каррагинан и каппа-каррагинан), полиэтиленоксид, гипромеллозу и гидроксипропилцеллюлозу, а также их смеси. В одном из вариантов осуществления изобретения получающаяся в результате оболочка содержит, исходя из общего сухого веса наружной оболочки, от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% одного или нескольких загустителей (например, каррагинана).

Прочие ингредиенты

В альтернативном варианте жидкое покрытие и получающаяся после его высыхания наружная оболочка могут содержать другие ингредиенты, так, например, исходя из общего веса жидкого покрытия, от приблизительно 0% до приблизительно 2% консервантов, таких как метилпарабен и пропилпарабен, от приблизительно 0% до приблизительно 14% замутняющих компонентов, таких как диоксид титана, и/или от приблизительно 0% до приблизительно 14% красителей. См. публикацию Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, р.858-893 (20^th Ed, 2000), которая включена в настоящий документ путем ссылки.

Примеры красителей включают, но не ограничиваются этим, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, железооксидные пигменты, гидроксиды железа, диоксид титана, натуральные красители, а также их смеси. В частности, подходящие красители включают, но не ограничиваются этим, патентованный синий V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубиновый, пунцовый кислотный краситель 4R, амарант, D+C красный 33, D+C красный 22, D+C красный 26, D+C красный 28, D+C желтый 10, FD+C желтый 5, FD+C желтый 6, FD+C красный 3, FD+C красный 40, FD+C синий 1, FD+C синий 2, FD+C зеленый 3, ярко-черный BN, углеродную сажу, черный железооксидный краситель, красный железооксидный краситель, желтый железооксидный краситель, диоксид титана, рибофлавин, каротин, антоцианины, куркуму, кошениль, хлорофиллин, кантаксантин, карамельный краситель и бетанин, а также их смеси.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка могут содержать подсластитель. Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются этим, аспартам, ацесульфам калия, сукралозу и сахарин, а также их смеси. Подсластитель может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 3%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка могут содержать подкислитель. Подходящие подкислители включают, но не ограничиваются этим, лимонную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту и аскорбиновую кислоту, а также их смеси. Подкислитель может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат согревающий агент, ароматизатор или охлаждающий агент. Примеры согревающих агентов включают, но не ограничиваются этим, капсаицин. Примеры охлаждающих агентов включают, но не ограничиваются этим, летучие охлаждающие вещества, такие как ментол или мономентилсукцинат, или нелетучие охлаждающие вещества, например, поставляемые International Flavors and Fragrances (IFF) под названием «Охлаждающие вещества № 2». Согревающий агент, ароматизатор и/или охлаждающий агент могут быть добавлены в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 20%, например от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат пигменты для специальных эффектов, диспергированные, а не растворенные в жидкости. Примеры пигментов для специальных эффектов включают, но не ограничиваются этим, слюду, кандурин, кремниевые хлопья, каолин, золотые хлопья и хлопья диоксида титана, а также их смеси. Пигмент для специальных эффектов может быть добавлен в материал покрытия по весу от сухого покрытия в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 40%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 30%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%.

В одном из вариантов осуществления изобретения жидкое покрытие и получающаяся наружная оболочка содержат соли, которые служат в качестве буфера для поддержания уровня pH. Подходящие соли включают, но не ограничиваются этим, фосфатные соли, цитратные соли (такие как цитрат натрия и цитрат кальций) и бикарбонатные соли (такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия).

Ядро таблетки, покрытой оболочкой

Как сказано выше, таблетка, покрытая оболочкой, включает в себя ядро, содержащее фармацевтически активный агент. В альтернативном варианте ядро также может включать в себя субъядро (или «вставку»), которое может быть выполнено любым способом, например путем прессования или формования, и дополнительно может содержать один или несколько фармацевтически активных агентов.

Ядро настоящего изобретения может быть приготовлено любым подходящим способом, в том числе, например, путем прессования или формования, и, в зависимости от способа приготовления, как правило, содержит фармацевтически активный агент (агенты) и различные вспомогательные вещества (такие как пассивные ингредиенты, которые могут использоваться для придания ядру, содержащему лекарственное вещество, желаемых физических свойств).

В вариантах осуществления изобретения, где ядро представляет собой прессованную лекарственную форму, например прессованную таблетку, ядро может быть выполнено из прессованного порошка. Порошок может содержать фармацевтически активный агент и дополнительно включать в себя различные вспомогательные вещества, такие как связывающие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, наполнители и подобные традиционно используемые вещества, или порошок может включать в себя иные частицы медицинского или немедицинского назначения, такие как пассивные смеси плацебо для получения таблеток, кондитерские смеси и т.п. Одна конкретная лекарственная форма содержит фармацевтически активный агент, в качестве вспомогательного вещества - пластично деформируемый сжимаемый материал и дополнительно другие вспомогательные вещества, такие как разрыхлители и скользящие вещества, более подробное описание представлено в заявке на патент США № 20030068373. В процессе прессования пластично деформируемый сжимаемый материал приобретает микрорельеф на верхней и/или нижней сжимаемых поверхностях.

Подходящие пластично деформируемые сжимаемые материалы для данных вариантов осуществления изобретения охватывают следующие материалы, но не ограничиваются этим: микрокристаллическая целлюлоза, воски, жиры, моно- и диглицериды, их производные и смеси и т.п. В определенных вариантах осуществления изобретения, где пластично деформируемый сжимаемый материал затем вплавляется или адсорбируется в таблетку, пластично деформируемый сжимаемый материал можно выбрать из ряда низкоплавких пластично деформируемых сжимаемых материалов, таких как пластично деформируемые сжимаемые порошкообразные воски, например шеллачный воск и микрокристаллический воск, полиэтиленгликоль, а также их смеси.

Подходящие наполнители охватывают, но не ограничиваются этим, водорастворимые сжимаемые углеводы, такие как сахара, которые включают декстрозу, сахарозу, изомальтулозу, фруктозу, мальтозу и лактозу, полидекстрозу; сахарные спирты, которые включают маннит, сорбит, изомальт, мальтит, ксилит, эритрит; гидролизаты крахмала, которые включают декстрины и мальтодекстрины и т.п.; нерастворимые в воде пластично деформируемые материалы, такие как микрокристаллические целлюлоза или иные производные целлюлозы; нерастворимые в воде материалы, хрупкие на излом, такие как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат и т.п., а также их смеси.

Подходящие связывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, сухие связывающие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.; влажные связывающие вещества, такие как водорастворимые полимеры, в том числе гидроколлоиды, такие как альгинаты, агар, гуаровая камедь, плод рожкового дерева, каррагинан, тара, аравийская камедь, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, пуллулан, ламинарин, склероглюкан, аравийская камедь, инулин, пектин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, крахмалы и т.п.; а также их смеси.

Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются этим, натрия гликолят крахмала, сшитый поливинилпирролидон, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.

Подходящие скользящие вещества включают, но не ограничиваются этим, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, например стеарат магния и стеариновую кислоту, тальк и воски.

Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния и т.п.

В вариантах осуществления изобретения, в которых ядро приготовлено путем прессования, ядро также может содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая, но не ограничиваясь этим, консерванты, высокоинтенсивные подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, цикламат, сахарин, сукралоза и т.п.; и другие подсластители, такие как дигидрохалконы, глицирризин, Монеллин™, стевиозид, Талин™ и т.п.; ароматизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и красители.

В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственные формы настоящего изобретения включают в себя ядро, состоящее из смеси порошков со средним размером частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения размер частиц фармацевтически активного агента лежит в диапазоне от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере один формообразующий наполнитель имеет средний размер частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон, например от приблизительно 100 до приблизительно 500 микрон. В одном таком варианте осуществления изобретения основной формообразующий наполнитель (например, формообразующий наполнитель, составляющий по меньшей мере 50% по весу ядра) имеет средний размер частиц от приблизительно 50 микрон до приблизительно 500 микрон (например, от приблизительно 100 до приблизительно 500 микрон). Частицы, размер которых лежит в данном диапазоне, в частности, используются в процессах прямого прессования.

В одном из вариантов осуществления изобретения ядро может являться таблеткой, полученной путем прямого прессования порошка, который практически не содержит водорастворимых полимерных связывающих веществ и гидратированных полимеров. Данная композиция эффективно поддерживает профиль растворения и непосредственного высвобождения, сводит к минимуму технологическую обработку и материальные издержки, а также обеспечивает оптимальную физическую и химическую стабильность лекарственной формы. В одном из вариантов осуществления изобретения плотность лекарственной формы составляет более приблизительно 0,9 г/см³. В одном из вариантов осуществления изобретения твердость лекарственной формы составляет более приблизительно 68,6 Н (7 килопонд), например более приблизительно 88,3 Н (9 килопонд), при тестировании при помощи тестера твердости таблеток компании Schleuniger. Тестер твердости таблеток Schleuniger срабатывает при сжимании 2 противоположных металлических зажимов, которые, в свою очередь, сдавливают одну таблетку до того момента, когда регистрируется разлом, в этот момент измеряется сила разлома в следующих единицах: килопонд или килопаскаль. После испытания 5 таблеток регистрируют среднее значение.

В вариантах осуществления изобретения, в которых ядро приготовлено путем прямого прессования, материалы, из которых состоит ядро, такие как фармацевтически активный агент (агенты) и формообразующий наполнитель (наполнители), могут быть смешаны вместе, например, в виде сухого порошка и помещены в гнездо пресс-аппарата, формирующего ядро. В этих целях могут использоваться любые подходящие пресс-аппараты, в том числе, например, ролькомпактор, такой как Chilsonator или опускной валик; или традиционный таблеточный пресс. В одном из вариантов осуществления изобретения ядро формируется прессованием при помощи роторного таблеточного пресса, известного специалистам в этой области. Обычно дозированный объем порошка помещают в гнездо роторного таблеточного пресса, гнездо в составе пресс-формы перемещается от позиции наполнения в позицию прессования. В позиции прессования порошок сжимается между верхним и нижним штампами, затем нижний штамп выталкивает получившуюся в результате таблетку из гнезда. Процесс прямого прессования имеет следующее преимущество: он позволяет свести к минимуму содержание или отказаться от применения водорастворимых несахаридных полимерных связывающих веществ, таких как поливинилпирролидон, альгинаты, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п., которые могут отрицательно сказаться на растворимости.

В другом варианте осуществления изобретения ядро может быть приготовлено с использованием методов прессования и аппарата, описание которых представлено в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, ядро может быть приготовлено при помощи ротационного модуля для прессования, включающего в себя зону наполнения, зону вставки, зону прессования, зону выталкивания и зону очищения в рамках одного аппарата с двухрядным расположением гнезд. Гнезда модуля для прессования могут наполняться при помощи вакуума и могут быть снабжены фильтрами, расположенными непосредственно в каждом гнезде или рядом с ним. Зона очищения модуля для прессования содержит дополнительную систему возврата порошка, которая собирает излишки порошка в фильтрах и возвращает порошок в гнезда.

В другом варианте осуществления изобретения ядро может быть приготовлено способом влажной грануляции, при котором смешиваются и гранулируются фармацевтически активный агент, подходящие формообразующие наполнители и раствор или дисперсная форма влажного связывающего вещества (например, сваренная крахмальная паста, разведенная водой, или раствор поливинилпирролидона). Подходящий аппарат для влажной грануляции включает в себя миксер-гранулятор с малым сдвиговым усилием (например, планетарный миксер), миксер-гранулятор с большим сдвиговым усилием и кипящие слои (в том числе, подвижные кипящие слои). Получающийся в результате гранулированный материал затем высушивают и при необходимости смешивают в сухом состоянии с другими ингредиентами (например, со вспомогательными веществами и/или формообразующими наполнителями, такими как, например, скользящие вещества, красители и т.п.). Конечная сухая смесь затем может быть спрессована способом, описанным в предыдущем абзаце. Способы прямого прессования и влажной грануляции известны специалистам в данной области.

Промежуточные слои покрытия ядра

В одном из вариантов осуществления изобретения ядро содержит один или несколько промежуточных слоев покрытия. В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточный слой покрытия ядра преимущественно покрывает поверхность ядра. Применение промежуточных слоев покрытия хорошо известно специалистам в этой области и раскрыто, например, в патенте США № 3185626, включенном в настоящий документ путем ссылки. Примеры подходящих промежуточных слоев покрытия описаны в патентах США № 4683256, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 и 6274162, каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки. Подходящие промежуточные слои покрытия могут содержать один или несколько из нижеперечисленных ингредиентов: эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; поликарбогидраты, такие как ксантановая камедь, крахмал и мальтодекстрин; пластификаторы, включая, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацинат, триэтилцитрат; растительные масла, такие как касторовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80, лаурилсульфат натрия и диоктил-натрий сульфосукцинат; поликарбогидраты, пигменты и замутнители.

В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточный слой покрытия содержит, исходя из общего веса промежуточного слоя покрытия, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, например от приблизительно 4% до приблизительно 6%, водорастворимого эфира целлюлозы и от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% касторового масла, подробное описание представлено в патенте США № 5658589, включенном в настоящий документ путем ссылки. В другом варианте осуществления изобретения промежуточный слой покрытия содержит, исходя из общего веса промежуточного слоя покрытия, от приблизительно 20% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 25% до приблизительно 40%) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ); от приблизительно 45% до приблизительно 75% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 70%) мальтодекстрина; и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400.

Промежуточные слои покрытия, как правило, присутствуют в количестве, исходя из сухого веса ядра, от приблизительно 0% до приблизительно 5%. Доля сухого слоя покрытия, нанесенного методом погружения, обычно, исходя из сухого веса ядра и дополнительного промежуточного слоя покрытия, составляет от приблизительно 1,5% до приблизительно 10%.

В одном из вариантов осуществления изобретения таблетка с нанесенным покрытием не содержит промежуточного слоя покрытия.

В одном из вариантов осуществления изобретения, где таблетка с нанесенным покрытием содержит одно или несколько отверстий в покрытии таблетки, которые доходят до ядра таблетки с нанесенным покрытием, таблетка с нанесенным покрытием не содержит промежуточного слоя покрытия.

В одном из вариантов осуществления изобретения, где таблетка с нанесенным покрытием содержит как промежуточный слой покрытия, так и наружный слой покрытия, наружный слой покрытия не покрывает разделительную полосу каплета (например, обнажая часть промежуточного слоя покрытия). В одном из вариантов осуществления изобретения в области разделительной полосы обнажается часть промежуточного слоя покрытия шириной по меньшей мере 2 мм. В одном из вариантов осуществления изобретения степень блеска наружного слоя покрытия по меньшей мере на 10% (например, по меньшей мере на 20%) больше, чем степень блеска открытого промежуточного слоя покрытия.

Наружный слой покрытия таблетки с нанесенным покрытием

Под наружным слоем покрытия подразумевается слой покрытия на наружной поверхности таблетки с нанесенным