Микроэлектронное сенсорное устройство для обнаружения частиц-меток

Микроэлектронное сенсорное устройство для обнаружения частиц-меток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к микроэлектронному сенсорному устройству и способу для обнаружения целевых компонентов, например, биологических молекул, содержащих частицы-метки. Кроме того, изобретение относится к носителю и планшету с лунками, которые пригодны, в частности, для упомянутого сенсорного устройства.

В заявке на патент США №2005/0048599 A1 предлагается способ для исследования микроорганизмов, которые помечены частицами так, что на них может действовать (например, магнитная) сила. В одном варианте осуществления данного способа, световой пучок направляют сквозь прозрачный материал к поверхности, на которой происходит его полное внутреннее отражение. Свет данного пучка, который выходит из прозрачного материала в виде исчезающей волны, рассеивается микроорганизмами и/или другими компонентами на поверхности и затем обнаруживается фотоприемником или применяется для подсветки микроорганизмов для визуального наблюдения.

С учетом упомянутого положения дел, целью настоящего изобретения было создание средства для усовершенствованного обнаружения целевых компонентов, содержащих частицы-метки. В частности, желательно, чтобы способ был простым, и чтобы его чувствительность и/или точность были выше по сравнению с соответствующим уровнем техники.

Упомянутая цель достигается с помощью микроэлектронного сенсорного устройства по пункту 1, носителя по пункту 19, планшета с лунками по пункту 20 и способа по пункту 28 формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Микроэлектронное сенсорное устройство в соответствии с настоящим изобретением служит для качественного или количественного обнаружения целевых компонентов, содержащих частицы-метки, при этом целевые компоненты могут быть, например, биологическими веществами типа биологических молекул, комплексов, клеточных фракций или клеток. Термин «частица-метка» должен означать частицу (атом, молекулу, комплекс, наночастицу, микрочастицу и т.п.), которая обладает некоторым свойством (например, оптической плотностью, магнитной восприимчивостью, электрическим зарядом, флуоресценцией, радиоактивностью и т.п.), которое можно обнаружить, с косвенным выявлением, тем самым, присутствия соответствующих целевых компонентов. Микроэлектронное сенсорное устройство содержит следующие компоненты:

a) Носитель с поверхностью связывания, на которой могут собираться целевые компоненты. Термин «поверхность связывания» выбран в настоящем случае в качестве однозначной ссылки на конкретную часть поверхности носителя, и, хотя, целевые компоненты во многих случаях применения будут действительно связываться с упомянутой поверхностью, данное условие не обязательно. Необходимо только, чтобы целевые компоненты могли достигать поверхности связывания для сбора на ней (обычно, в концентрациях, определяемых параметрами, соответствующими целевым компонентам, их взаимодействию с поверхностью связывания, их подвижности и т.п.). Носитель должен обладать высокой прозрачностью для света в данном спектральном диапазоне, в частности, для света, излучаемого источником света, который описан ниже. Носитель можно изготавливать, например, из стекла или какого-нибудь прозрачного пластика.

b) Источник света для излучения светового пучка, называемого, в дальнейшем, «входным световым пучком», в вышеупомянутый носитель таким образом, чтобы световой пучок претерпевал полное внутреннее отражение в исследуемой области на поверхности связывания носителя. Источник света может быть, например, лазером или светоизлучающим диодом (LED), по желанию, снабженным какой-нибудь оптической системой для формирования и направления входного светового пучка. «Исследуемая область» может представлять собой подобласть поверхности связывания или содержать целиком поверхность связывания; как правило, исследуемая область будет иметь форму, по существу, круглого пятна, которое освещается входным световым пучком. Кроме того, следует отметить, что для полного внутреннего отражения требуется, чтобы показатель преломления носителя был больше, чем показатель преломления материала, смежного с поверхностью связывания. Данное условие обеспечивается, например, в случае, если носитель выполнен из стекла (n=1,6), и смежный материал является водой (n=1,3). Дополнительно следует отметить, что термин «полное внутреннее отражение» должен включать в себя случай, называемый «нарушенным полным внутренним отражением», при котором некоторая часть падающего света теряется (поглощается, рассеивается и т.п.) в процессе отражения.

c) Светоприемник для определения количества света в «выходном световом пучке», который содержит свет, который возникает в результате вышеупомянутого полного внутреннего отражения входного светового пучка. Выходной световой пучок не обязательно должен содержать весь свет, претерпевший полное внутреннее отражение, (хотя именно данный вариант предпочтителен), так как некоторая часть упомянутого света может, например, применяться для других целей или просто теряться, или выходной световой пучок не обязательно должен целиком состоять из света, претерпевшего полное внутреннее отражение, так как упомянутый пучок может также содержать, например, рассеянный свет или флуоресцентный свет.

Приемник может содержать любой подходящий датчик или множество датчиков, например, фотодиод, фоторезистор, фотоэлемент, интегральная схема на приборах с зарядовой связью (ПЗС-ИС) или фотоэлектронный умножитель (ФЭУ), посредством которых можно обнаруживать данный спектр.

Описанное микроэлектронное сенсорное устройство допускает высокочувствительное и высокоточное количественное и качественное обнаружение целевых компонентов в исследуемой области на поверхности связывания. Упомянутый результат обусловлен тем, что входной световой пучок, претерпевший полное внутреннее отражение, создает исчезающую волну, которая распространяется от поверхности носителя на короткое расстояние в смежный материал. Если свет данной исчезающей волны рассеивается или поглощается частицами-метками, связанными с целевыми компонентами, находящимися на поверхности связывания, то он будет отсутствовать в выходном световом пучке. Следовательно, количество света в выходном световом пучке (точнее, количество света, отсутствующего в выходном световом пучке, по сравнению с входным световым пучком) указывает на присутствие и количество частиц-меток на поверхности связывания. Одно преимущество описанной процедуры оптического обнаружения содержит ее точность, так как исчезающая волна зондирует лишь небольшой объем толщиной обычно 10-300 нм непосредственно над поверхностью связывания, что исключает помехи от материала основы позади упомянутого объема. Высокая чувствительность достигается, когда измеряют отраженный свет, так как обнаруживаются все эффекты, которые уменьшают количество света, претерпевшего полное внутреннее отражение. Кроме того, оптическое обнаружение можно, по желанию, выполнять на некотором расстоянии, т.е. в отсутствие механического контакта между носителем и источником света или светоприемником.

Микроэлектронное сенсорное устройство можно, в частности, выполнить так, чтобы световой пучок, претерпевший полное внутреннее отражение, становился нарушенным, что приводит к снижению интенсивности света, претерпевшего полное внутреннее отражение, когда частицы-метки, которые связаны с целевыми компонентами, являются макроскопическими рассеивающими и/или поглощающими частицами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, микроэлектронное сенсорное устройство содержит генератор поля для генерации магнитного и/или электрического поля, которое может воздействовать на частицы-метки. Генератор поля можно выполнить, например, посредством постоянного магнита, провода, пары электродов или катушки. Генератор поля может воздействовать на частицы-метки, например, индуцированием намагничивания или поляризации и/или приложением к ним сил. Упомянутое микроэлектронное сенсорное устройство допускает разнообразное манипулирование целевыми компонентами с помощью полей, которые можно использовать, например, для ускорения совокупности целевых компонентов на поверхности связывания и/или для удаления нежелательных (несвязанных или, при строгом критерии, слабо связанных) компонентов с поверхности связывания.

В общем случае, пространство около носителя на стороне поверхности связывания можно выполнить в произвольной конфигурации. Например, возможен вариант, в котором данное пространство является внешним относительно микроэлектронного сенсорного устройства, и в котором целевые компоненты наносят на поверхность связывания распылением или окрашиванием; пространство может быть также открыто в окружающую среду для обнаружения целевых компонентов, например, в окружающей атмосфере. Кроме того, возможен вариант, в котором целевые компоненты проникают к поверхности связывания сквозь носитель, например, посредством диффузии. Однако, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, микроэлектронное сенсорное устройство содержит камеру для проб, которая расположена около поверхности связывания, и в которой можно обеспечивать пробу с целевыми компонентами. Камера для проб обычно представляет собой пустую полость или полость, заполненную некоторым веществом типа геля, который может впитывать вещество пробы; камера может быть открытой полостью, закрытой полостью или полостью, соединенной с другими полостями соединительными каналами для текучей среды.

Как уже упоминалось, микроэлектронное сенсорное устройство можно применять для качественного обнаружения целевых компонентов, с выработкой, например, простого бинарного отклика в отношении конкретной целевой молекулы («присутствует» или «отсутствует»). Однако сенсорное устройство предпочтительно содержит модуль оценки для количественного определения количества целевых компонентов в исследуемой области по обнаруживаемому выходному световому пучку. Упомянутая оценка может базироваться, например, на том, что количество света в исчезающей световой волне, которая поглощается или рассеивается частицами-метками, пропорциональна концентрации целевых частиц, связанных с частицами-метками в исследуемой области. Количество целевых компонентов в исследуемой области может быть, в свою очередь, характеристикой концентрации данных компонентов в соседней пробе текучей среды в зависимости от кинетики соответствующих процессов связывания.

При дополнительном усовершенствовании вышеупомянутого варианта осуществления, микроэлектронное сенсорное устройство содержит модуль записи для контроля определенного количества света в выходном световом пучке в течение периода наблюдения. Следовательно, создается возможность контроля кинетики сбора или отделения целевых компонентов на или от поверхности связывания. Благодаря этому можно получать важную информацию о целевых компонентах и/или преобладающих окружающих условиях. Модуль оценки и/или модуль записи обычно сопряжены со светоприемником и могут быть реализованы посредством некоторого оборудования для обработки данных, например, микрокомпьютера в сочетании с соответствующим программным обеспечением.

До сих пор описание микроэлектронного сенсорного устройства включало в себя случай, в котором на поверхности связывания существует единственная исследуемая область. Ниже будет приведено описание нескольких вариантов осуществления микроэлектронного сенсорного устройства, в котором носитель содержит множество исследуемых областей, на которых возможно полное внутреннее отражение разных входных световых пучков. В таком случае, один носитель допускает обработку нескольких исследуемых областей и, следовательно, например, поиск разных целевых компонентов, наблюдение одинаковых целевых компонентов в разных условиях и/или проведение нескольких выборочных измерений в статистических целях. «Разные входные световые пучки» могут быть, по желанию, компонентами одного широкого светового пучка, который однородно формируется источником света.

Разные входные световые пучки, которые применяются в вышеупомянутом варианте осуществления, могут быть разными во времени. Данный случай имеет место, например, если микроэлектронное сенсорное устройство содержит сканирующий модуль для последовательного сопряжения источника света с разными исследуемыми областями. В альтернативном варианте или дополнительно, источник света может содержать сканирующий модуль для оптического сопряжения светоприемника с разными исследуемыми областями на поверхности связывания. Сканирующие модули могут содержать, например, оптические компоненты типа линз или зеркал для направления падающего или выходного светового пучка по подходящему пути. Сканирующие модули могут также содержать средство для перемещения носителя относительно источника света и/или светоприемника.

В другом варианте осуществления микроэлектронного сенсорного устройства с множеством исследуемых областей содержится множество источников света и/или множество светоприемников, которые направляют на разные исследуемые области на поверхности связывания. В данном случае возможна одновременная обработка данных от множества исследуемых областей, что соответственно ускоряет сопутствующий измерительный процесс. Разумеется, данный вариант осуществления можно объединять с вышеописанным вариантом, т.е., например, возможно применение сканирующего модуля для сканирования входных световых пучков от множества источников света по разным матрицам исследуемых областей и/или сканирующего модуля для направления выходных световых пучков из разных матриц исследуемых областей к множеству светоприемников. Благодаря применению сканирующих модулей, число источников света/светоприемников может быть меньше, чем число исследуемых областей.

В другом варианте осуществления с множеством исследуемых областей, микроэлектронное сенсорное устройство содержит множество раздельно управляемых генераторов (магнитного или электрического) полей, которые соответствуют разным исследуемым областям. При этом можно раздельно управлять частицами-метками в каждой исследуемой области в соответствии с требованиями конкретных анализов, которые требуется выполнить.

Микроэлектронное сенсорное устройство можно применять, в принципе, с частицами-метками любого типа. Однако, в предпочтительном варианте, микроэлектронное сенсорное устройство снабжают частицами-метками, которые особенно подходят к другим компонентам устройства. Сенсорное устройство может содержать, главным образом, частицы-метки с оболочкой из прозрачного материала, причем, данная оболочка обычно покрывает (полностью или частично) одно или более ядер из другого материала, например, железо-оксидных гранул. При этом свет исчезающей световой волны на поверхности связывания может легко проникать в частицы-метки, где он поглощается и/или рассеивается и, следовательно, теряется в выходном световом пучке. Прозрачный материал оболочки может быть, в частности, материалом с таким же показателем направления, как материал носителя, так как, при этом оптимизируется переход света из носителя в частицы-метки. Оболочка может состоять, например, из такого же материала, как носитель.

Микроэлектронное сенсорное устройство может содержать, по желанию, «второй светоприемник» для определения (качественного или количественного) флуоресцентного света, излучаемого целевыми компонентами на поверхности связывания. Флуоресценция может возбуждаться исчезающей волной входного светового пучка в небольшом объеме, смежном с поверхностью связывания, и затем обнаруживаться, с выявлением, тем самым, присутствия (и количества) флуоресцентных целевых компонентов.

В другом варианте осуществления изобретения микроэлектронное сенсорное устройство содержит датчик, контролирующий входной свет, для определения количества света во входном световом пучке. Благодаря этому, упомянутое количество можно учитывать в процессе (количественной) оценки результатов измерений выходного светового пучка и/или управления входным световым пучком в контуре обратной связи.

Датчик для контроля входного света можно встраивать в источник света, что обеспечивает надежную и компактную конструкцию и удобно для интегрирования в контур управления с обратной связью. В альтернативном варианте датчик для контроля входного света (или, по меньшей мере, часть упомянутого датчика) может быть размещен снаружи источника света в виде независимого компонента. Последняя конфигурация обладает преимуществом в том, что измерение упомянутым датчиком можно точнее сконцентрировать на фактическом входном световом пучке в месте его входа в носитель, так как контрольное измерение имеет место за оптическими элементами типа линз или точечными отверстиями, которые обычно присутствуют на пути светового луча от источника света.

Выше уже упоминалось, что результаты измерений датчиком для контроля входного света можно соотносить с количеством света в выходном световом пучке, которое определяется светоприемником. Поэтому микроэлектронное сенсорное устройство может содержать модуль оценки, который выполнен с возможностью реализации упомянутого соотношения. С данной целью, из датчика для контроля входного света и светоприемника в модуль оценки обычно подаются сигналы, которые представляют измеренные количества света. Модуль оценки может, по желанию, предварительно обрабатывать упомянутые сигналы, например, фильтром (нижних частот). В предпочтительном варианте осуществления количество света в выходном световом пучке нормируется к количеству света во входном световом пучке, вследствие чего результат не зависит от изменений мощности источника света.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, источник света выполнен с возможностью создания поляризованного входного светового пучка, в частности, линейно поляризованного входного светового пучка. В поляризованном световом пучке векторы электрического поля (и, следовательно, также связанного с ним магнитного поля) имеют не случайную, а упорядоченную ориентацию в плоскости, перпендикулярной направлению распространения светового пучка. Упомянутая ориентация является постоянной в пространстве для линейно поляризованного светового пучка и периодическим образом вращается для светового пучка с круговой или эллиптической поляризацией. Создание входного светового пучка с некоторой поляризацией придает ему характерную внутреннюю особенность, которая влияет на взаимодействие такого пучка с другими объектами, например, с оптическими компонентами на пути светового луча или с целевыми частицами, подлежащими обнаружению. Упомянутое влияние открывает многочисленные возможности, которые можно эффективно использовать, например, возможность отличать в выходном световом пучке свет, который происходит из входного светового пучка от света из других источников, например, из окружающей среды.

В предпочтительном исполнении вышеупомянутого варианта осуществления входной световой пучок имеет линейную поляризацию в плоскости падения относительно входного окна носителя, через которое входной световой пучок входит в носитель. В дополнение или в качестве альтернативы, выходной световой пучок может иметь линейную поляризацию в плоскости падения относительно выходного окна носителя, через которое выходной световой пучок выходит из носителя. Как обычно, «плоскостью падения» светового пучка называют плоскость, которая содержит упомянутый световой пучок и перпендикулярна поверхности, на которую падает упомянутый световой пучок. Когда световой пучок падает на поверхность носителя, (небольшая) доля упомянутого света обычно отражается. Помимо того, что такой свет теряется для других целей, конкретный недостаток описанного отражения состоит в том, что он может нарушать работу других компонентов, например, светоприемника или лазера в источнике света. Поэтому желательно уменьшать количество света, который отражается на входном или выходном окне носителя. Упомянутое уменьшение возможно с помощью предложенной схемы устройства, в которой входной световой пучок и/или выходной световой пучок имеют описанную поляризацию.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения входное окно, через которое входной световой пучок входит в носитель, установлено под углом Брюстера к входному световому пучку, и/или выходное окно, через которое выходной световой пучок выходит из носителя, установлено под углом Брюстера к выходному световому пучку. Как известно в оптике, отраженный пучок исчезает, если падающий световой пучок с линейной поляризацией в плоскости падения падает на поверхность под соответствующим углом Брюстера. Если данный вариант осуществления сочетать с вышеупомянутым вариантом осуществления (имеющим линейно поляризованный входной световой пучок), то возможно полное подавление отражений на входном или выходном окне носителя. Угол Брюстера для конкретной схемы устройства можно вычислить с учетом того, что, при падении под углом Брюстера, угол между преломленным световым пучком и направлением (подавляемого) отраженного светового пучка составляет 90°.

Изобретение дополнительно относится к носителю для обеспечения исследования пробы, при этом упомянутый носитель может быть пригодным, в частности, в качестве носителя для микроэлектронного сенсорного устройства вышеописанного типа. Носитель содержит камеру для пробы, в которой можно обеспечить пробу, и которая имеет прозрачную стенку для наблюдения. На внутренней стороне стенка для наблюдения содержит поверхность связывания, на которой могут собираться компоненты пробы. На внешней стороне стенка для наблюдения содержит, по меньшей мере, одну оптическую структуру, которая выполнена так, что

(i) входной световой пучок, который направлен снаружи носителя на оптическую структуру, входит в стенку для наблюдения,

(ii) упомянутый входной световой пучок претерпевает (по меньшей мере, однократно) полное внутреннее отражение в исследуемой области на поверхности связывания, и

(iii) выходной световой пучок, содержащий, по меньшей мере, некоторое количество света, претерпевшего полное внутреннее отражение, и/или флуоресцентного света, испускаемого целевыми компонентами на поверхности связывания, выходит из стенки для наблюдения сквозь оптическую структуру, предпочтительно, в направлении от носителя.

Стенка для наблюдения обычно будет иметь основную форму пластины с, по существу, параллельными внутренней и внешней поверхностями, при этом внутренняя поверхность содержит поверхность связывания, и, причем, оптическая структура выступает наружу из внешней поверхности. Кроме того, стенка для наблюдения может быть, в принципе, любой частью стенки камеры для пробы, например, боковой стенки или верхней стороны. Однако в предпочтительном варианте стенка для наблюдения является частью дна (или всего дна) носителя, что дает два преимущества: Во-первых, компоненты пробы, расположенные под осадком, будут концентрироваться на поверхности связывания дна. Во-вторых, компоненты соответствующего прибора можно располагать ниже упомянутого дна, и поэтому по сторонам носителя остается пространство, допускающее размещение дополнительных носителей.

Преимущество описанного носителя состоит в том, что пробу внутри соответствующей камеры для пробы можно исследовать оптически с помощью входного светового пучка, который претерпевает полное внутреннее отражение, с обеспечением, тем самым, поля исчезающей волны в небольшом объеме на поверхности связывания. Такие эффекты, как поглощение или рассеяние, имеющие место в упомянутом небольшом объеме, будут оказывать влияние на выходной световой пучок, который выходит из носителя. Кроме того, во флуоресцентных целевых компонентах исчезающей волной может возбуждаться флуоресценция, которая обеспечивает дополнительный показатель присутствия цели. Поскольку как входной световой пучок, так и выходной световой пучок направлены снаружи на носитель или наоборот, то соответствующие источник света и светоприемник можно располагать на удалении и отдельно от носителя.

Изобретение дополнительно относится к планшету с лунками, который содержит множество носителей вышеописанного типа, т.е. множество камер для проб с прозрачными стенками для наблюдения, имеющими, на их внутренней стороне, поверхность связывания и, на их внешней стороне, по меньшей мере, одну оптическую структуру, при этом упомянутая оптическая структура дает возможность входному световому пучку, приходящему снаружи носителя, входить в стенку для наблюдения, претерпевать полное внутреннее отражение на поверхности связывания и затем выходить из стенки для наблюдения в форме выходного светового пучка, который направлен от носителя.

Планшет с лунками объединяет множество вышеописанных носителей в виде матрицы и, следовательно, допускает параллельное исследование множества проб и/или одной пробы в ходе множества исследовательских анализов. Поскольку планшет с лунками выполнен на основе вышеописанного носителя, то более подробные сведения о преимуществах, особенностях и усовершенствованиях упомянутого планшета с лунками содержатся в вышеприведенном описании.

Ниже приведено описание различных вариантов осуществления изобретения, которые применимы к микроэлектронному сенсорному устройству, носителю и планшету с лунками вышеописанного типа.

В принципе, возможен вариант, в котором носитель имеет несколько специализированную конструкцию с несколькими компонентами из разных материалов, однако, в предпочтительном варианте, носитель изготовлен в виде однородного изделия из прозрачного материала, например, прозрачного пластика. Следовательно, носитель можно легко изготавливать, например, литьевым формованием.

Исследуемая область носителя предпочтительно имеет слабую шероховатость для минимизации нежелательного влияния на (нарушенное) полное внутреннее отражение. Если λ является характеристической (например, пиковой или средней) длиной волны света, составляющего входной световой пучок, то шероховатость исследуемой области должна быть предпочтительно слабее, чем 0,5 λ, предпочтительнее всего, слабее, чем 0,1 λ (в том смысле, что разность высот микроскопических «впадин» и «гребней» поверхности носителя в исследуемой области меньше, чем приведенные значения).

Исследуемая область носителя может быть, по желанию, покрыта захватывающим элементом, по меньшей мере, одного типа, который может связывать один или более целевых компонентов. Типичным примером данного захватывающего элемента является антитело, с которым могут специфически связываться соответствующие антигены. При снабжении исследуемой области захватывающими элементами, которые являются специфическими по отношению к некоторым целевым компонентам, создается возможность селективно повышать концентрацию упомянутых целевых компонентов в исследуемой области. Кроме того, нежелательные целевые компоненты можно удалять с поверхности связывания подходящими (например, магнитными) отталкивающими силами (которые не разрывают связи между искомыми целевыми компонентами и захватывающими элементами). Поверхность связывания можно предпочтительно снабдить захватывающими элементами нескольких типов, которые являются специфическими по отношению к разным целевым компонентам. В микроэлектронном сенсорном устройстве с множеством исследуемых областей существует предпочтительно, по меньшей мере, две исследуемые области, содержащие разные захватывающие элементы, чтобы упомянутые области были специфическими по отношению к разным целевым компонентам.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, поверхность носителя, по существу, перпендикулярна входному световому пучку и/или выходному световому пучку на входном окне или выходном окне, где упомянутый пучок, соответственно, входит в носитель или выходит из него, т.е. угол падения находится в пределах приблизительно ±5° около 90°. При этом направление входного светового пучка и/или выходного светового пучка не будет или будет лишь минимально изменяться во время перехода из окружающей среды в носитель или наоборот. Кроме того, отражение будет минимальным. В дополнение или в качестве альтернативы, соответствующие области могут также иметь противоотражающее покрытие. Для предотвращения подачи оптического излучения обратно в источник света (например, лазер), возможно, было бы предпочтительно, чтобы падающий пучок отклонялся от перпендикуляра на (самое большее) несколько градусов.

Носитель может, в частности, содержать, по меньшей мере, одну поверхность c формой, подобной или идентичной полусфере или усеченной пирамиде. Как более подробно поясняется ниже со ссылкой на фигуры, данные формы выполняют функцию типа линз и/или призм и, следовательно, обеспечивают подходящее направление падающего и выходящего световых пучков.

Носитель может, по желанию, дополнительно содержать полость, в которой можно, по меньшей мере, частично расположить генератор (магнитного или электрического) поля. Таким образом, источник поля можно установить как можно ближе к поверхности связывания, что допускает генерацию поля высокой напряженности в исследуемой области, при минимальном усилии (например, электрических токах) и минимальных возмущениях, воздействующих на другие области (например, соседние исследуемые области). Кроме того, данную полость можно использовать для центрирования носителя относительно генератора поля, источника света и светоприемника.

Микроэлектронное сенсорное устройство может быть, в принципе, выполнено как «неразъемный» узел из монолитно смонтированных компонентов, но в предпочтительном варианте носитель имеет конструкцию сменного компонента устройства, например, планшета с лунками. Следовательно, носитель можно использовать как дешевую часть одноразового использования, что особенно полезно, если носитель приходит в контакт с биологическими пробами, и/или если его покрытие (например, антителами) истощается во время одного процесса измерений.

Изобретение дополнительно относится к способу обнаружения целевых компонентов, содержащих частицы-метки, при этом упомянутый способ содержит этапы, на которых:

a) Собирают целевые компоненты на поверхности связывания носителя.

b) Направляют входной световой пучок в носитель так, чтобы упомянутый пучок испытывал полное внутреннее отражение в исследуемой области на поверхности связывания.

c) Определяют количество света в выходном световом пучке, который содержит, по меньшей мере, некоторую часть света, претерпевшего полное внутреннее отражение, из входного светового пучка; выходной световой пучок предпочтительно содержит только такой свет, который претерпел полное внутреннее отражение.

Способ в общем виде содержит этапы, которые могут быть выполнены микроэлектронным сенсорным устройством вышеописанного типа. Поэтому более подробные сведения о деталях, преимуществах и усовершенствованиях упомянутого способа содержатся в вышеприведенном описании.

В варианте осуществления способа манипулирование частицами-метками осуществляется магнитным и/или электрическим полем, при этом упомянутое манипулирование может, в частности, включать в себя притяжение частиц к исследуемой области или их отталкивание от нее.

В другом варианте осуществления способа количество света во входном световом пучке измеряют и соотносят с измеренным количеством света в выходном световом пучке. Следовательно, изменения интенсивности входного светового пучка можно обнаруживать и использовать для, например, коррекции измеренного количества света в выходном световом пучке, вследствие чего результат не зависит от флуктуаций входного света.

Упомянутые и другие аспекты изобретения очевидны из нижеописанных вариантов осуществления и поясняются со ссылкой на них. Данные варианты осуществления описаны ниже для примера с помощью прилагаемых чертежей, на которых:

Фиг.1 - схематичное изображение общей схемы устройства микроэлектронного сенсорного устройства в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.2 - изображение углов падения, когда входной световой пучок и выходной световой пучок ориентированы под углом Брюстера;

Фиг.3 - изображение микроэлектронного сенсорного устройства с лункой, имеющей сферическое дно;

Фиг.4 - изображение конструкции, показанной на фиг.3, но с дополнительным средством для фокусировки светового пучка;

Фиг.5 - изображение лунки, содержащей множество полусфер на дне;

Фиг.6 - изображение лунки, имеющей дно в форме усеченной пирамиды;

Фиг.7 - изображение конструкции, показанной на фиг.6, с полостью для электромагнита;

Фиг.8 - график, представляющий нормированный измеренный сигнал s в зависимости от времени t для растворов с разными концентрациями морфина, меченного магнитными частицами;

Фиг.9 - график, представляющий нормированный измеренный сигнал s в зависимости от времени t для растворов, содержащих морфин, меченный магнитными частицами, и разные концентрации свободного морфина;

Фиг.10 - изображение образования столбиков из магнитных гранул в магнитном поле;

Фиг.11 - график, представляющий нормированный измеренный сигнал s в зависимости от времени t для растворов с разными концентрациями морфина, меченного магнитными частицами, когда применяется только один этап магнитного притяжения;

Фиг.12 - график, представляющий нормированный измеренный сигнал s в зависимости от времени t для растворов, содержащих слюну и морфин, меченные магнитными частицами;

Фиг.13 - график, представляющий нормированный измеренный сигнал s в зависимости от времени t для двухступенчатого анализа PTH (паратиреоидного гормона) по сравнению с раствором, не содержащим PTH;

Фиг.14 - кривая зависимости доза-реакция для PTH в буферном растворе для оптического обнаружения;

Фиг.15 - график, подобный графику на фиг.13, для разных концентраций PTH;

Фиг.16 - кривая зависимости доза-реакция для PTH в буферном растворе и в крови для оптического обнаружения;

Фиг.17 - кривая зависимости гранула-реакция при обнаружении датчиком супермагниторезистивного типа (GMR-датчиком);

Фиг.18 - кривая зависимости гранула-реакция при оптическом обнаружении.

Одинаковые позиции или позиции, отличающиеся на целое число, кратное 100, обозначают на фигурах идентичные или сходные компоненты.

На фиг.1 показана общая схема устройства микроэлектронного сенсорного устройства в соответствии с настоящим изобретением. Центральным компонентом данного устройства является носитель 11, который может быть выполнен, например, из стекла или прозрачного пластика типа полистирола. Носитель 11 расположен около камеры 2 для пробы, в которой может быть обеспечена проба текучей среды с подлежащими обнаружению целевыми компонентами (например, лекарствами, антителами, ДНК и т.п.). Проба дополнительно содержит магнитные частицы 1, например, суперпарамагнитные гранулы, при этом упомянутые частицы 1 обычно связываются как метки с вышеупомянутыми целевыми компонентами (для простоты, на фигуре показаны только магнитные частицы 1).

Граница раздела между носителем 11 и камерой 2 для пробы образована поверхностью, называемой «поверхность 12 связывания». Упомянутую поверхность 12 связывания можно, по желанию, покрыть захватывающими элементами, например, антителами, которые могут специфически связывать целевые компоненты.

Сенсорное устройство содержит генератор 41 магнитного поля, например, электромагнит с катушкой и сердечником, для генерации, с возможностью регулирования, магнитного поля B на поверхности 12 связывания и в смежном пространстве камеры 2 для пробы. С помощью упомянутого магнитного поля B можно манипулировать магнитными частицами 1, т.е. производить их намагничивание и, особенно, перемещение (если применяют градиентные магнитные п