Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана

Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области применения - в биомедицине и здравоохранении для изготовления гемостатических, в частности, перевязочных, раневых повязок и/или хирургических и клинических одноразовых расходных материалов, в биоинженерии и трансплантологии для изготовления или временного замещения тканей живого организма, а также, в частности, в технологии нетканых материалов для получения экологически безопасных и биологически совместимых материалов.

Назначением раствора является получение такого прядильного раствора, который может быть использован, наряду с традиционными методами формования, в процессе изготовления нетканых материалов методом электропрядения.

Назначением материала, получаемого из этого раствора является - получение и использование материала с высокими показателями по биологической совместимости, низкой токсичности, гидрофильности и/или гидрофобности, адгезии, развитой удельной поверхности, пористости, воздухопроницаемости, возможности доставки биологически активных веществ в ткани организма.

Медицинское изделие реализовано из предлагаемого материала, полученного из указанного раствора, и ее (изделие) получение позволяет изготовить такую многослойную повязку, которая будет обеспечивать вышеперечисленные свойства материала, а также позволит проявляться этим свойствам в наиболее благоприятном для больного сочетании.

Известно изобретение «Способ получения хитозанового волокна», заявка RU 2009112743, опубл. 20.10.2010, МПК C08B 37/08, в котором растворяют хитозан в водных растворах уксусной или другой органической кислоты с соотношением, которое обеспечивает течение раствора как ньютоновское. Изобретение обеспечивает формование волокон по мокрому (коагуляционному) или сухо-мокрому способу (получение волокон типа «ядро-оболочка»), однако не позволяет использовать метод электроформования, с последующим получением нетканых материалов, состоящих из нановолокон хитозана.

Известно изобретение «Способ получения водорастворимых производных хитозана», патент RU 2263681, опубл. 10.11.2005, МПК C08B 37/08 в котором обработку хитозана ведут кислой средой до его набухания, и в качестве одноосновной кислоты выбирают уксусную кислоту, а обработку ведут до степени поглощения паров уксусной кислоты хитозаном не менее (180±5) масс.%. Однако назначением такой обработки хитозана является получение фильтров для очистки воды.

Известно изобретение «Термореактивная нейтрализованная композиция хитозана, образующая гидрогель, ее лиофилизат и способы получения», заявка RU 2008130389, опубл. 27.01.2010, МПК A61K 9/00, A61K 9/19, которая включает в пересчете на общую массу композиции, 0,1-5,0% деацетилированного хитозана с молекулярной массой не менее 100 кДа и степенью деацетилирования от 40 до 70%, нейтрализованный гидроксилированным основанием. Полученный гель, так же как и пленка, не может быть применен при глубоких ожоговых ранах III-А и III-Б степеней по причине быстрой биодеградации в раневой среде и требует частых повторных обработок и дополнительной обработки гнойной раны растворами антисептиков.

Известно изобретение «Пэг-илированные наночастицы», патент RU 2400215, опубл. 27.09.10, МПК A61K 9/51, A61K 38/00, который включает биологически разлагаемый полимер и полиэтиленгликоль или его производные, в частности, сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 100 до 2400 кДа, предпочтительнее от 200 до 2000 кДа, особенно предпочтительно от 180 до 250 кДа, или полиэтиленгликоль или его производные имеют молекулярную массу от 400 до 35000 Да. Изобретение позволяет получить наночастицы с улучшенными физико-химическими свойствами, выступая как носители лекарственных средств обладают устойчивостью и специфичностью при оральном введении, имеют хорошие биоадгезивные характеристики при взаимодействии со слизистыми оболочками. Однако такие гели не могут быть использованы в технологии электроформования.

Наиболее близким аналогом принято известное изобретение «Способ получения хитозансодержащих нитей», патент RU 2408746, опубл. 10.01.2011, МПК D01F 8/00, D01F 8/02, D01F 8/04, A61L 17/00, A61L 15/32, D01F 4/00, в котором приготовление раствора хитозана осуществляют в уксусной кислоте, для чего хитозан предварительно подвергают набуханию в воде и затем при перемешивании добавляют концентрированную уксусную кислоту. Изобретение позволяет интенсифицировать процесс растворения хитозана, обеспечить большую гомогенность и уменьшение вязкости 6-8%-ного формовочного раствора хитозана (~15 Па·с), а также ускорить процесс испарения растворителя, при этом повышая стабильность формования и исключая возможное слипания нитей и образования дефектов.

Однако такой процесс растворения полимера с последующим получением коагуляционным способом волокон типа «ядро-оболочка» многостадиен и трудоемок, также существует необходимость соблюдения температурного режима и использования разных буферных систем и органических реагентов, что удлиняет и усложняет технологический процесс.

Данный способ не позволяет получить прядильный раствор с необходимыми реологическими свойствами и физико-химическими характеристиками для получения нетканых материалов на основе хитозана методом электропрядения, а также других композиций фармацевтического назначения. Материал, полученный по такому способу, не обладает широкой областью использования, а именно достаточной эффективностью при остановке кровотечения (гемостаз) и одновременно при стимулировании репаративных процессов, протекающих в ранах.

Процессы получения полимерных волокон включают три основные стадии: перевод формуемого материала в вязкотекучее состояние, формование волокон и их отверждение. Способность полимеров к волокнообразованию определяется вязкотекучим состоянием и характеризуется определенными значениями вязкости и поверхностного натяжения, согласованными между собой. Способность к волокнообразованию проявляют растворы или расплавы полимеров. При разных методах формования волокон значения вязкости и поверхностного натяжения зависят от природы и физико-химических свойств полимера.

Переработка хитозана в формованные изделия через расплавы невозможна, поскольку при нагревании ниже температуры плавления наблюдается термодеструкция полимера, поэтому для получения формованных изделий из хитозана используют его переработку через растворение с последующей регенерацией.

Растворимость хитозана обусловлена наличием основной аминогруппы, которая протонируется в сильнокислой среде, что приводит к разрыву соответствующих водородных связей в надмолекулярной структуре хитозана. Хитозан растворяется в разбавленных растворах органических и неорганических кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, соляной и некоторых других. Хитозан не растворим в многовалентных неорганических кислотах, как, например, в серной кислоте и фосфорной кислоте, а также практически во многих органических растворителях.

Полимерные волокна можно изготовить при помощи метода электроформования. Электроформование (электропрядение, электроспиннинг) - это процесс получения нановолокон произвольной длины из полимерных растворов или расплавов полимеров. Во время этого процесса используется электрическое поле, которое позволяет перемещать заряженный полимерный расплав или раствор от дозатора к коллектору. В результате такого перемещения происходит полное испарение растворителя, с последующим формированием нановолокон. На сегодняшний день при помощи электроформования возможно производить волокна диаметром от 1,5 нанометров до нескольких микрон более чем из 200 различных полимеров.

Получение полимерных нановолокон методом электропрядения зависит от множества параметров, из которых также можно выделить три основных: свойства раствора полимера, условия проведения процесса ЭФ и влияние окружающей среды на процесс ЭФ.

Физико-химические свойства растворов полимеров, такие как вязкость, электропроводность, молекулярная масса и поверхностное натяжение; условия проведения процесса ЭФ-напряжение электрического поля, расстояние между электродами, скорость подачи раствора, каждый из этих параметров оказывает существенное влияние на морфологию формуемых нановолокон, соответственно, варьируя все эти параметры можно получить нановолокна с равномерной морфологией и средним диаметром.

Таким образом, предлагаемый способ получения раствора хитозана, позволяет получить следующий технический результат:

- достижение более тонкого по диаметру хитозанового волокна в нанометровом диапазоне;

- получение однородных волокон по диаметру,

- уменьшение стоимости получения композиционных нетканых материалов;

- а также получить из него материал:

- с возможностью регулирования степени набухания (путем дополнительных обработок с целью снижения растворимости);

- с повышенной биологической активностью и биосовместимостью;

- с гемостатическим и бактериостатическим эффектом;

- с повышенной сорбционной способностью;

- с газо и влагопроницаемостью (за счет пористой структуры);

- с высокими противоадгезивными свойствами;

- также раствор позволяет обеспечить непрерывность процесса электроформования.

Установление определенных показателей вязкости в основном возможно только с помощью варьирования концентрации хитозана в растворе. Желательными являются низкие значения вязкости при сравнительно высокой концентрации хитозана.

Таким образом, уникальный комплекс нативных свойств хитозана: биосовместимость, биоразлагаемость, чрезвычайно малая токсичность, возможность широкого применения хитозана в биотехнологии и медицине - позволяют отнести его к перспективным экологически безопасным полимерам для получения новых биоматериалов.

Расширению областей и эффективности применения материалов на основе хитозана способствует возможность их модификации, в том числе путем смешения с другими полимерами, что и обеспечивает предлагаемый раствор.

Заявленный технический результат обеспечен получением композиции веществ в виде следующего раствора.

Раствор для получения материала на основе хитозана, включает водный раствор, водорастворимого полимера, являющегося пластификатором или смеси водорастворимых полимеров, являющихся пластификатором и поверхностно-активным веществом (ПАВ), водный раствор органической кислоты или смеси органических кислот, являющихся общим растворителем и состоящий из: биополимера - хитозана, пластификатора и общего растворителя. Предложенный раствор отличается тем, что получен вязкотекучий раствор с вязкостью от 1,4 Па·с до 3,0 Па·с, электропроводностью от 1,4 мСм/см до 2,45 мСм/см и поверхностным натяжением от 31 мН/м до 36 мН/м, для чего получают раствор в соотношении следующих компонентов от общего количества раствора, масс.%:

- сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80%: 4-8 по сухому веществу;

- водный раствор полимера или смеси полимеров: 1-10 по сухому веществу;

- водный раствор органической кислоты или смеси органических кислот в концентрации 50-80% - остальное. В предложенном растворе в качестве растворителя может быть взята - уксусная кислота (УК) с концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора взят полиэтиленоксид (ПЭО) с молекулярной массой (ММ) 400-1200 кДа в соотношении следующих компонентов, масс %: в частности, берут сухой хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу; ПЭО - 1-10 по сухому веществу и водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 70% УК - остальное. В предложенном растворе в качестве растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора - поливинилгшрролидон (ПВП) с молекулярной массой 35-40 кДа, в соотношении компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПВП - 5-10 по сухому веществу,

- водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65-75% УК - остальное.

Также в частном случае может быть в качестве общего растворителя взята - уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взят ПЭО в смеси с поверхностно - активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПЭО - 1-10 по сухому веществу,

- ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу,

- водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65 - 75% УК - остальное.

В частном случае, также может быть взята в качестве общего растворителя - уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взята ПВП в смеси с поверхностно - активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПВП - 5-10 по сухому веществу,

- ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу,

- водный раствор уксусной кислоты УК 65-75% - остальное.

Также может быть в частном случае взята в качестве общего растворителя - смесь растворителей из уксусной кислоты (УК) концентрацией 65-75% и сорастворителя - этилового спирта (ЭС) например EtOH концентрацией 10%, в соотношении сорастворителя от общего количества раствора, масс.%, не более от 1 до 10. Большее содержание ЭС ухудшает термодинамическое качество растворителя, и полимер выпадает в осадок. Его добавляют с целью интенсификации испарения основного растворителя (УК) в процессе электроформования.

В раствор может быть добавлен в качестве поверхностно-активного вещества (ПАВ) - 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенил-полиэтиленгликоль (коммерческое название Triton X 100).

Кроме того, в частности, для приготовления разбавленных растворов кислот берут деионизированную воду, для снижения ионной силы готового раствора. При этом может быть взят хитозан с молекулярной массой 30 кДа - 220 кДа, который получают из креветок и/или крабов. Также как частный случай раствор могут готовить при перемешивании лопастной мешалкой (600-800 об/мин) при комнатной температуре в закрытом реакторе или при перемешивании магнитной мешалкой в закрытой емкости. Так на скорость растворения полимеров влияет дополнительная обработка растворов: ультразвуковая (до 30 мин) и температурная (нагрев до 50°C). Поэтому предварительно суспензию хитозана для повышения растворимости обрабатывают ультразвуком до 10 минут с повышением температуры до 50°C.

В частности, могут предварительно готовить суспензию хитозана в воде в соотношении компонентов 1:5; 1:4; 1:1,33; 1:2,5, а для повышения растворимости суспензию обрабатывают ультразвуком до 10 минут. Или как частный случай - хитозан предварительно растворяют в общем растворителе при интенсивном перемешивании магнитной мешалкой не менее 180 минут и затем отфильтровывают. Также в качестве общего растворителя могут брать муравьиную кислоту или молочную кислоту или лимонную кислоту или щавелевую кислоту. При этом в качестве общего растворителя могут брать смесь 65-75% раствора уксусной кислоты и диметилсульфоксида в соотношении компонентов от общего количества раствора, масс.%:

- диметилсульфоксид (ДМСО) 5-15,

- водный раствор уксусной кислоты УК остальное.

На Фиг.1 - в Таблице показаны физико-химические свойства растворов смесей полимеров,

На Фиг.2 - в Таблице показаны свойства растворов смеси полимеров, где EtOH - этиловый спирт, ДМСО - диметилсульфоксид, ЛК - лимонная кислота.

На Фиг.3 - показан график кривая течения 4% раствора хитозана (200 кДа) в 70% УК Т=25°C.

На Фиг.4 - показан график кривая течения 4% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК Т=25°C.

На Фиг.5 - показан график кривая течения 5% раствора хитозана (200 кДа) в 70%УК, Т=25°C.

На Фиг.6 - показан график кривая течения 6% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК+2%ПЭО из 8% р-ра в воде, Т=25°C.

На Фиг.7 - показан график кривая течения 6% раствора хитозана (200 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.8 - показан график кривая течения 46 раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.9 - показан график кривая течения 8% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.10 - показан график кривые течения растворов хитозана в 70% УК, Т=25°C.

Реологические свойства растворов полимеров являются основным параметром при получении нановолокон методом электропрядения. Реологические свойства характеризуют поведение полимерных систем при деформировании. Зависимости, связывающие напряжения, деформации и скорости деформации, полученные при разных температурах и режимах деформирования, дают ценную информацию о свойствах, структуре и структурных превращениях полимерных систем.

Структура полимерной системы обусловлена внутри- и межмолекулярными взаимодействиями, приводящими к возникновению «зацеплений» статистических клубков макромолекул и ассоциации макромолекул в лабильные флуктуанионные сетки, узлами которой являются контакты между макромолекулами и их ассоциатами.

Технологические стадии процесса электроформования волокон в значительной степени определяются реологическими свойствами полимерных систем, природой полимера, вязкостью раствора, параметра Флори-Хаггинса, напряженностью электрического поля, электропроводностью жидкости, скоростью подачи через трубчатый электрод, расстоянием между электродом и приемным коллектором. Влияние степени внутри- и межмолекулярных взаимодействий определяет все стадии процесса электроформования - приготовление первичных растворов, формирование первичных и вторичных струй, испарение растворителя с поверхности отверждающегося волокна и образование волокнистого слоя. В случае растворов важное значение приобретают свойства растворителя, прежде всего его электропроводность и способность контролируемо в заданном интервале времени испарятся с поверхности волокна. Так как неконтролируемое испарение растворителя с поверхности тонких струй может привести к существенной нелинейности процесса по сечению. Толщину волокна можно изменять, варьируя параметрами жидкости. Например, повышая вязкость жидкости, увеличиваем диаметр формуемого волокна. В то же время диаметр волокон незначительно варьируется при изменении напряженности электрического поля.

Установлено, что с увеличением напряженности поля радиус жидкой нити начинает резко уменьшатся, а скорость резко возрастать по продольной координате. Однако присутствует незначительное влияние напряженности электростатического поля на диаметр волокон, получаемых в процессе электроформования, т.к. на определенном расстоянии от капилляра значения радиуса жидкой нити практически выравниваются для систем, помещенных в поле с различными напряженностями.

Установлено, что для более вязких растворов уменьшение радиуса может начинаться даже раньше, чем для менее вязких, но для последних характерно уменьшение радиуса до меньшей величины. Это объясняет уменьшение диаметра волокон при уменьшении вязкости раствора.

Используя смеси различных полимеров, получают композиционные нановолокна с разнообразными свойствами, изменяя компонентный состав и объемное соотношение добавок, применяя нанодобавки, в широких пределах варьируют характеристические свойства получаемых нановолокон.

Примеры получения различных частных случаев получения раствора, пригодного для электроформования волокон, а также для традиционных методов формования пленок, губок, порошков.

Примеры приготовления растворов

Для 6% растворов хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) в 70% УК.

Пример 1. К 480 г 70 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0686 г/см³) при перемешивании постепенно в течение 1 часа добавляют 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 2. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Смесь оставляют на 24 часа для набухания хитозана. Постепенно к набухшему хитозану добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают в течение 3-4 часов до полного растворения хитозана.

Пример 3. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают в течение 2-3 часов до полного растворения хитозана.

Пример 4. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают с повышением температуры не выше 50°C в течение 2 часов до полного растворения хитозана. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры.

Пример 5. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 2, или 3, или 4. К раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 7,5 г 8 масс.%-ного раствора полизтиленоксида (ПЭО) (молекулярная масса 900 кДа) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 6. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 5, за исключением того, что к раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 7,5 г 10 масс.%-ного раствора поливинилпирролидона (ПВП) (молекулярная масса 35 кДа) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 7. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 5 или 6, за исключением того, что предварительно к водорастворимому полимеру при перемешивании добавляют 0,5 г поверхностно-активного вещества Triton Х-100. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Для 4% растворы хитозана (200 кДа, степень деацетилирования 82%) в 70% УК.

Пример 8. К 480 г 70 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0686 г/см³) при перемешивании постепенно в течение 1 часа добавляют 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 9. 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Смесь оставляют на 24 часа, для набухания хитозана. Постепенно к набухшему хитозану добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 10. 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают в течение 2-3 часов до полного растворения хитозана.

Пример 11. 30 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см³). Смесь перемешивают с повышением температуры не выше 50°С в течение 2 часов до полного растворения хитозана. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры.

Пример 12. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) проводят, как в примере 7, или 8, или 9. К раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 5 г. 8 масс.%-ного раствора полиэтиленоксида (ПЭО) (молекулярная масса 900000) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 13. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 9 или 10, за исключением того, что предварительно к водорастворимому полимеру при перемешивании добавляют 0,5 г поверхностно-активного вещества Triton Х-100. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Наличие вышеуказанных свойств подтверждено комплексными исследованиями совместимости хитозана с полиэтиленоксидом в широком диапазоне соотношений компонентов, что видно из графиков Фиг 3-10.

В исследованиях использовались вискозиметрия, ИК-Фурье спектроскопия, термогравиметрия, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамический механический анализ и метод равновесной сорбции. Результаты подтверждены при особенности взаимодействия хитозана с ПЭО, фазовом состоянии смесей, с помощью которых определены термодинамические параметры смешения полимеров, установлены области термодинамической совместимости компонентов в смеси.

Известно изобретение «Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса», патент RU 2254145, опубл. 20.06.05, МПК A61L 15/28, A61L 15/32, A61L 26/00, представляющего собой покрытие из материала на основе коллаген-хитозанового комплекса для восстановления дефектов кожи в виде губки, геля, коллоидного раствора, пленки, хитозановая составляющая содержит хитозан со степенью деацетилирования 0,95-0,99 и молекулярной массой 100-1000 кДа, в виде аскорбата хитозана при содержании аскорбиновой кислоты 1,8 г/г сухого хитозана. Изобретение позволяет улучшить качественные и количественные характеристики восстанавливаемых раневых дефектов кожи рубцовой и околорубцовой зон, близкой к нормальной здоровой. Назначение покрытия к экспериментальной и клинической хирургии и трансплантологии, и может быть использовано для восстановления полнослойных кожных дефектов различной площади в качестве искусственной матрицы дермально-эпидермального эквивалента кожи. Известные коллаген-хитозановые конструкций при лечении раневых дефектов сокращают сроки их заживления, однако и не приводят к восстановлению строго ориентированной волокнистой структуры соединительной ткани, что может приводить к образованию рубцов и шрамов.

Известно изобретение «Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе», патент RU 2240140, опубл. 20.11.2004, МПК A61L 15/28, A61F 13/00, материал который выполнен с использованием слоя из биодеградируемого пленочного материала на основе полисахаридного комплекса альгината и хитозана, нанесенный на армирующую «травматичную сетку. Однако слой наносится в виде геля или пленки. Данный материал не позволяет применить техноллогию электропрядения. У этого материала недостаточная универсальность, он обладает слабым сорбционным и гемостатическим действием, не устраняют болевой синдром.

Известно изобретение «Способ изготовления изделий из композиционного материала», заявка RU 2007102508, опубл. 27.07.08, МПК C01B 31/02, включающий формирование каркаса, соответствующего форме изготовляемого изделия, пропитку каркаса наполнителем, сушку и последующий пиролиз каркаса с наполнителем в газовой среде при высокой температуре, пиролиз осуществляют в газовой среде высокой плотности, а в качестве наполнителя используют керамообразующий, полимерный реагент и каркас формируют из органических волокон, например хитозана. Также материал получен иными методами, чем электроформование.

Известно изобретение «Способ получения хитозан содержащего волокна», патент RU 2278188, опубл. 20.06.06, МПК D01F 4/00 C08B 9/00, заключающийся в том, что хитозан предварительно растворяют в уксусной кислоте и волокна получают мокрым формованием. Позволяет получить хитозансодержащее волокна с высокой степенью деацетилирования путем предварительного растворения измельченного хитозана в уксусной кислоте и добавлением раствора NaOH для нейтрализации уксусной кислоты и мерсеризации хитозана с последующим ксантогенированием и мокрого формования. Однако не может применяться при электроформовании.

Известно изобретение «Способ получения композитных сорбционных материалов», заявка RU 2004132597, опубл. 27.04.06, МПК B01J 20/24, B01J 20/20, B01J 20/32, формируемых на электропроводящей подложке, раствор хитозана в разбавленной соляной кислоте в присутствии NaCl, включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в условиях катодной поляризации электропроводящей подложки. Однако в абсорбирующих продуктах для индивидуального применения мягкие гелеобразные массы имеют тенденцию препятствовать транспорту жидкости внутри волокнистой матрицы, в которую включены абсорбирующие вещества. Суперабсорбирующее вещество может набухнуть и блокировать поток жидкости через остальную часть абсорбирующей конструкции, с образованием сшивающих мостиков в полимере, за счет чего снижается скорость абсорбции. Волокна получают коагуляционным способом, продуцированным стандартными методами мокрого и сухого формования с последующим их нарезанием до нужной длины.

Наиболее близким аналогом является изобретение «Электропряденые аморфные фармацевтические композиции», патент RU 2331411, опубл. 10.08.2005. МПК A61K 9/48, A61K 9/20, A61K 9/52, A61K 9/22, представляющее собой электропряденное волокно из фармацевтической композиции для изготовления твердой дисперсии и из фармацевтически приемлемого полимерного носителя, гомогенно интегрированное со стабильной аморфной формой. Однако это волокно является аморфным и не включает нановолокна.

Природные полисахариды, благодаря своей биосовместимости, биоразлагаемости и неиммуногенным свойствам, являются привлекательными для применения в различных биомедицинских и биотехнологических целях, таких как системы доставки лекарственных средств, герметиков, проницаемых мембран и клеточных каркасов в тканевой инженерии. Применение синтетических полимеров в качестве гемостатических покрытий и раневых повязок ограничено из-за их потенциальной токсичности и канцерогенности. У медицинских изделий и материалов на белковой основе такие ограничения отсутствуют, однако они все же обладают некоторыми показателями, связанными с их высокой стоимостью и высоким риском возникновения бактериальной инфекции в тканях организма. Важным свойством раневой повязки является его гемостатическое действие, т.е. возможность наложения на раны с целью остановки интенсивного кровотечения. В настоящее время имеется ряд медицинских изделий для остановки кровотечения - гранулы на основе цеолитов, клеи на основе белков животного происхождения, пористые и волокнистые материалы. Однако они имеют некоторые недостатки, такие как отсутствие биоразлагаемости, возникновение риска бактериальной инфекции в ране, высокая стоимость, а также твердость материала.

Хитозан представляет собой биосовместимый полисахарид, обладающий рядом свойств, как для раневых повязок, так и для применения эго в качестве гемостатического средства.

Установлено также стимулирующее действие полисахаридов на регенераторные процессы в ране, которое выражается в ускорении роста грануляционной ткани, стимулировании краевой и островковой эпитализации, создании благоприятных условий для миграции эпителиальных клеток, прорастания сосудов и безрубцового заживления ран.

Гемостатическое и репаративное действие заявляемого материала регулируются в зависимости от состава полученного раствора

Хитозан известен как биодеградируемый, биосовместимый, биоадгезивный полимер и обладает свойствами бактериостатика, к тому же он способствует заживлению ран, всасыванию лекарственных веществ и восстановлению тканей. Благодаря присущим ему вышеотмеченным свойствам, хитозан обладает множественными косметическими и фармацевтическими действиями.

При использовании данного материала отмечено значительное уменьшение образования грубого рубцевания (спаек) ткани. К тому же данный материал может применяться в комбинации с соответствующими гемостатическими средствами, например тромбином, фибриногеном, факторами свертывания крови, кровоостанавливающими препаратами, такими как лактат железа, ферракрил и др. Материал в качестве повязок легко повторяет рельеф травмы, плотно прилегает к ней, но и легко снимается.

В настоящее время перспективными изделиями для медицины и биотехнологии являются нетканые структурированные материалы, которые возможно получить только электроформованием.

Электропряденые волокна по настоящему изобретению будут иметь диаметры в диапазоне нанометров и, следовательно, могут обеспечивать очень большую площадь поверхности. Указанная большая площадь поверхности может резко повысить скорость растворения высокомолекулярного полимерного носителя, а также присутствующего в нем лекарственного средства. Кроме того, хитозан как катионный полимер обладает гемостатическим эффектом, за счет электростатического взаимодействия, при котором это свойство более эффективно влияет на абсорбцию отрицательно заряженных белков плазмы крови и агглютинацию эритроцитов, что приводит к быстрой остановке кровотечения.

Более эффективная остановка кровотечения обусловлена высокой реакционной способностью натурального биополимера хитозана, а также за счет увеличенной площади контакта материала с биологическими тканями, которая достигается путем применения нетканого материала, состоящего из нановолокон со средним диаметром 80-120 нм.

Волокна хитозана (поли-2-амино-2 дезокси-β-D-глюкан) обладают антимикробной и антигрибковой активностью, что определяет возможность его использования в медицине (R.A.A. Muzzarelli "Chitin", Pergamon, 1977, R.A.A.Muzzarelli "Chitosan per os", Atec, 2000).

В результате получения нановолокна из предложенного раствора достигается следующий технический результат:

- достижение более тонкого по диаметру хитозанового волокна в нанометровом диапазоне;

- получение однородных волокон по диаметру,

- повышение производительности;

- уменьшение стоимости получения композиционных нетканых материалов;

- возможность применения разнообразных методов обработки раствора полимера для получения материалов в виде:

- - волокон методом электроформования (электропрядения);

- - порошков методом сублимационной сушки;

- - пленок методом полива на основу;

- - пористых губок методом лиофильной сушки;

- возможность использования в качестве мембран или носителей для создания специальных лекарственных форм, обеспечивающих контролируемое высвобождение или пролонгированное действие лекарственных средств. Правильно

- повышение устойчивости хитозановых нановолокон к воде;

- возможность регулирования гидрофильности, стабильности в кислых средах, физико-механических и комплексообразующих свойств;

- возможность использования в различных областях биотехнологии и биоинженерии, например, в технологиях получения принципиально новых матриксов для клеточной инженерии (скаффолдов) с целью естественного восстановления утраченных тканей.

Смеси хитозана с биологически инертными синтетическими полимерами - поливиниловым спиртом (ПВС) и полиэтиленоксидом (ПЭО), можно получать в виде пленок, губок, порошка и, что очень важно, волокон из общего растворителя. Это приводит к повышению стабильности пленок или волокон в кислых средах, улучшает их физико-механические свойства и гидрофильность.

Комплексное физико-химическое исследование полученных волокон и, соответственно, материала из этих волокон, которые формовали из предложенной смеси полимеров, подтвердили наличие термодинамически устойчивых полимерных систем и доказали состоятельность применения раствора для получения волокнистых материалов на основе смесей хитозана с поливиниловым спиртом и полиэтиленоксидом.

Благодаря совокупности уникальных свойств, проявляющихся в высокой адгезии, развитой удельной поверхности, возможности доставки биологически активных веществ, полимерные волокнистые наноматериалы на сегодняшний день являются одними из самых перспективных для применения в инновационном развитии медицины и биотехнологии.

Метод электроформования привлекает к себе наибольшее вним