Никотиновые иммунонанотерапевтические лекарственные средства

Никотиновые иммунонанотерапевтические лекарственные средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Композиция для никотиновой иммунонанотерапии, содержащая:(1) синтетические наноносители, имеющие полимерную поверхность, конъюгированную со множеством никотиновых остатков, имеющих приведенную ниже структуру, или его метаболит, причем никотин ковалентно связан с полимером или липидом посредством одного из R¹-R⁷, представляющих Н, где R⁸ представляет собой алкильную группу; ипричем множество никотиновых остатков на наноносителе образуют иммуногенную поверхность, обеспечивающую низкую аффинность, высокоавидное связывание никотиновых остатков к поверхностям антигенпрезентирующей клетки (АПК) по сравнению со связыванием антитела;причем наноносители необязательно содержат один или более нацеливающих агентов, распознающих мишень, ассоциированную с конкретными органом, тканью, клеткой или субклеточным местом действия, и необязательно содержат один или более иммуномодулирующих агентов, индуцирующих иммунный ответ в В-клетках или Т-клетках или стимулирующих иммунную систему таким образом, что иммунный ответ усиливается, подавляется направляется или перенаправляется; и(2) фармацевтически приемлемый эксципиент.

2. Композиция по п.1, в которой наноносители содержат один или более нацеливающих агентов, узнающих мишень, ассоциированную с конкретными органом, тканью, клеткой или субклеточным местом действия, или один или более иммуномодулирующих агентов, индуцирующих иммунный ответ в В-клетках или Т-клетках или стимулирующих иммунную систему таким образом, что иммунный ответ усиливается, подавляется, направляется или перенаправляется, причем нацеливающие агенты или иммуностимулирующие агенты ассоциированы с поверхностью наноносителей или инкапсулированы в наноносители.

3. Композиция по п.1, где синтетические наноносители способны активировать антиген презентирующих клеток, В-клеток, CD4⁺ Т-клеток, NKT-клеток или любая комбинация этих типов клеток при введении человеку.

4. Композиция по п.1, где синтетические наноносители способны стимулировать продуцирование анти-никотин-IgG-антител при введении человеку.

5. Композиция по п.1, где синтетические наноносители способны индуцировать гуморальный иммунный ответ у пациента-человека.

6. Композиция по п.1, где синтетические наноносители вводят пациенту-человеку, причем эти синтетические наноносители способны переноситься через стенку субкапсулярного синуса (SCS) макрофагами SCS в организме пациента.

7. Композиция по п.2, где иммуностимулирующий агент выбран из группы, состоящей из агониста TLR, интерлейкина, интерферона, цитокина, CD40 агониста, агониста инфламмасомы и адъюванта.

8. Композиция по п.1, где синтетические наноносители содержат полимерные молекулы и где множество никотиновых остатков ковалентно присоединены к этим полимерным молекулам.

9. Композиция по п.8, где множество никотиновых остатков являются (S)-(-)-никотиновыми остатками и где синтетические наноносители содержат полимер, имеющий структуру (X)_n-L₁-(Y)_m-L₂-A, где: Х обозначает сегмент гидрофобного полимера; Y обозначает сегмент гидрофильного полимера; n и m выбраны из 0 и 1, при условии, что n и m не являются оба 0; L₁ и L₂ независимо выбраны из связи и линкерной группы; и А обозначает (S)-(-)-никотин.

10. Композиция по п.1, где R⁸ представляет собой метил.

11. Композиция по п.1, где никотин присутствует на поверхности наноносителей в плотности, равной или большей, чем плотность, необходимая для получения по меньшей мере 10% максимальной иммобилизации, наблюдаемой для моноклонального антитела (МАb) в анализе связывания антигенпрезентирующих клеток (АРС), при условии, что в анализе связывания АРС плотность полумаксимального связывания для множества остатков является по меньшей мере в два раза большей, чем плотность полумаксимального связывания для этого МАb.

12. Композиция по п.11, где никотин присутствует на поверхности наноносителей в плотности, равной или большей, чем плотность, необходимая для получения по меньшей мере 20% максимальной иммобилизации, наблюдаемой для МАb в анализе связывания АРС.

13. Композиция по п.11, где МАb является клоном AD5-8E7 анти-CD1c (BDCA-1) или клоном 3D6.112, изотипом IgG2a крысиного анти-СD169 мыши-антитела, и плотность полумаксимального связывания для никотина является по меньшей мере в четыре раза большей, чем плотность полумаксимального связывания для МАb.

14. Композиция по п.11, где анализ связывания АРС включает:(а) получение множества субстратов, имеющих покрытия из функционального остатка при множестве плотностей покрытия поверхности, где указанный функциональный остаток способен связываться с дендритной клеткой (DC) или рецепторами поверхности макрофагов субкапсулярного синуса;(b) приведение в контакт множества субстратов с суспензиями отдельных клеток DC или макрофагов субкапсулярного синуса в течение заранее определенного периода времени;(c) удаление несвязавшихся АРС из множества субстратов и фиксирование связанных АРС с множеством субстратов;(d) определение количества связанных АРС на единицу площади поверхности для каждого субстрата в множестве субстратов;(e) построение графика зависимости результата из (d) от плотности покрытия функционального остатка;(f) получение величины максимальной иммобилизации определением максимального количества связанных АРС на единицу площади поверхности множества субстратов; и(g) получение величины плотности полумаксимального связывания определением плотности покрытия поверхности, которая обеспечивает 50% максимума.

15. Композиция по п.1, в которой наноноситель представляет собой самособирающийся синтетический наноноситель, образованный из амфифильных молекул, содержащий гидрофильные иммуномодулирующие или антигенные молекулы, ковалентно связанные с гидрофобным полимером.

16. Композиция по п.9, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль, а гидрофобный полимер представляет собой полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту или поли(молочную кислоту/гликолевую кислоту).

17. Композиция по п.1, где наноносители содержат полимер, причем никотин связан с полимером.