Замещенные производные оксиндола и их применение для лечения заболеваний, зависимых от вазопрессина

Замещенные производные оксиндола и их применение для лечения заболеваний, зависимых от вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным оксиндола, к содержащим их фармацевтическим средствам и к их применению для лечения заболеваний, зависимых от вазопрессина.

Вазопрессин является эндогенным гормоном, который оказывает самое различное действие на органы и ткани. Считается, что вазопрессиновая система играет роль при разных болезненных состояниях, как, например, сердечная недостаточность и высокое кровяное давление. В настоящее время известны три рецептора (V1a, V1b или V3 и V2), через которые вазопрессин передает свои многочисленные действия. Поэтому исследуются антагонисты этих рецепторов как возможные новые терапевтические разработки для лечения болезней (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).

Имеются описания новых замещенных оксиндолов, которые в положении 1 имеют фенилсульфонильную группу. 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны уже описывались как лиганды рецепторов вазопрессина. В документах WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 и WO 01/98295 также описаны производные, которые в положении 1 оксиндольного скелета содержат арилсульфонильные группы. Эти соединения существенно отличаются от соединений по изобретению заместителями в положении 3.

Так, в WO 93/15051 и WO 98/25901 описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны как лиганды рецепторов вазопрессина, у которых оксиндольный скелет в положении 3 замещен двумя алкильными остатками, которые вместе могут также образовывать циклоалкильный остаток (спиросвязь). Как альтернатива, спироцикл может содержать гетероатомы, такие как кислород и азот (по выбору с заместителями).

Документ WO 95/18105 описывает 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны как лиганды для рецепторов вазопрессина, которые в положении 3 содержат атом азота. Кроме того, в положении 3 связаны остатки, которые выбраны из алкильного, циклоалкильного, фенильного или бензильного остатков, при необходимости замещенных.

В WO 03/008407 описаны 1-фенилсульфонилоксиндолы, у которых в положении 3 пиридилпиперазин связан с оксиндолом мочевинной, карбаматной или 2-оксоэтильной группой.

Наряду с химическим сродством к рецептору вазопрессина V1b, другие свойства также могут быть преимущественными для лечения и/или профилактики зависимых от вазопрессина заболеваний, таких как, например:

1) селективность к рецептору вазопрессина V1b по сравнению с рецептором вазопрессина V1a, т.е. частное от деления химического сродства к рецептору V1a (Ki(V1a) (определяется в наномолярных единицах (нМ)) и химического сродства к рецептору V1b (Ki(V1b)) (определяется в наномолярных единицах (нМ)). Чем больше частное Ki(V1a)/Ki(V1b), чем больше селективность к V1b;

2) селективность к рецептору V1b вазопрессина по сравнению с рецептором вазопрессина V2, т.е. частное от деления химического сродства к рецептору V2 (Ki(V2) (определяется в наномолярных единицах (нМ)) и химического сродства к рецептору V1b (Ki(V1b)) (определяется в наномолярных единицах (нМ)). Чем больше частное Ki(V2)/Ki(V1b), тем выше селективность к V1b;

3) селективность к рецептору вазопрессина V1b по сравнению с рецептором окситоцина OT, т.е. частное от деления химического сродства к рецептору OT (Ki(OT) (определяется в наномолярных единицах (нМ)) и химического сродства к рецептору V1b (Ki(V1b)) (определяется в наномолярных единицах (нМ)). Чем больше частное Ki(OT)/Ki(V1b), тем выше селективность к V1b;

4) метаболическая стабильность, определяемая, например, посредством устанавливаемого in vitro времени полуразложения в печеночных микросомах различных видов (например, крысы или человека);

5) отсутствие или лишь незначительное ингибирование ферментов цитохрома P450 (CYP): цитохром P450 (CYP) является обозначением суперсемейства гемопротеинов с ферментативной активностью (оксидаза). Они имеют особое значение также для разложения (метаболизма) чужеродных веществ, как лекарственные препараты или ксенобиотики в организмах млекопитающих. Наиболее важными представителями типов и подтипов CYP в человеческом организме являются: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4. При одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 (например, грейпфрутовый сок, симетидин, эритромицин) и лекарственных веществ, которые разлагаются этой ферментной системой и тем самым конкурируют за одно и то же место связывания на ферменте, их разложение может замедлиться, и тем самым нежелательно усилятся действия и побочные эффекты принимаемых лекарственных веществ;

6) подходящая растворимость в воде (в мг/мл);

7) подходящая фармакокинетика (временная зависимость концентрации соединения по изобретению в плазме или в тканях, например, головного мозга). Фармакокинетику можно описать следующими параметрами: время полуразложения (в ч), объем распределения (в л/кг), клиренс плазмы (в л/(ч·кг)), AUC ("area under the curve" - площадь под кривой концентрация-время, в нг//(ч·л)), пероральная биодоступность (нормированное на дозу отношение AUC после перорального приема и AUC после внутривенного введения), так называемое отношение мозг-плазма (отношение AUC в ткани мозга к AUC в плазме);

8) отсутствие или незначительная блокада hERG-канала: соединения, которые блокируют hERG-канал, могут вызывать удлинение QT-интервала и тем самым привести к слишком серьезным расстройствам сердечного ритма (например, так называемое "torsade de pointes" - трепетание-мерцание желудочков). С помощью описанного в литературе вытеснительного хроматографического анализа с дофетилидом, меченым радиоактивной меткой (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199) можно определить потенциал соединений, которые блокируют hERG-канал. Чем меньше IC50 в этом опыте с дофетилидом, тем вероятнее мощная блокада hERG-канала. Кроме того, блокаду hERG-анала можно измерить электрофизиологическими экспериментами на клетках, которые были трансфецированы hERG-каналом, путем так называемого "whole-cell patch clamping" (полноклеточного пэтч-клампа) (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).

Задачей настоящего изобретения было предоставить соединения для лечения или профилактики различных заболеваний, зависимых от вазопрессина. Эти соединения должны иметь высокую активность и селективность, прежде всего высокое сродство и селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b. Кроме того, вещество согласно изобретению должно обладать одним или несколькими указанными выше преимуществами 1)-8).

Эта задача решена соединениями формулы 1

в которой

X¹ означает -O-, -O-CH₂-, -O-C(=O)-, -NR¹¹-, -NR¹¹-CH₂- или -NR¹¹-C(=O)-;

X² означает простую связь, CO или CH₂;

X³ означает N или CH;

X⁴ означает N или CH;

A означает фенилен или 6-членный гетероарилен с 1 или 2 атомами азота в качестве кольцевых членов, причем фенилен или гетероарилен может быть замещен 1 или 2 остатками R¹⁰;

R¹ и R³ независимо друг от друга означают водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-фторалкил, C₁-C₃-алкокси, C₁-C₃-фторалкокси, галоген или CN;

R² означает водород или метокси;

причем по меньшей мере один из остатков R¹, R² и R³ означает водород;

R⁴ означает водород или C₁-C₄-алкил;

R⁵ означает этокси, фторированный этокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси или изопропокси;

R⁶ означает водород или метил;

R⁷ означает водород, I, Br, Cl, F или CN;

R⁸ означает водород, I, Br, Cl, F или CN;

R⁹ означает C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-фторалкил;

R¹⁰ означает C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-фторалкил, C₁-C₃-алкокси или C₁-C₃-фторалкокси;

R¹¹ означает водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-фторалкил, C₁-C₄-алкокси или C₁-C₄-фторалкокси;

a означает 0, 1 или 2; и

m и n независимо друг от друга означают 1 или 2;

а также их фармацевтически приемлемыми солями и их пролекарствами.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I (далее также "соединения I"), а также к фармацевтически приемлемым солям соединений I и пролекарствам соединений I.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, которые будут называться также физиологически приемлемыми солями, могут быть получены, как правило, взаимодействием свободных оснований соединений I по изобретению (т.е. соединений I согласно структурной формуле I) с подходящими кислотами. Подходящие кислоты названы, например, в "Fortschritte der Arzneimittelforschung" (Успехи в исследовании лекарственных средств), 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285. Сюда подпадают, например, соляная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота.

Под термином "пролекарства" будут пониматься такие соединения, которые метаболизируются in vivo в соединения I согласно изобретению. Типичные примеры пролекарств описаны в G.G. Wermeth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry (Практика медицинской химии), Academic Press, San Diego, 1996, 671-715. Сюда относятся, например, фосфаты, карбаматы, аминокислоты, сложные эфиры, амиды, пептиды, мочевины и т.п. В настоящем случае подходящими пролекарствами могут быть, например, такие соединения I, в которых внешний атом азота внешнего азотсодержащего кольца образует амидную/пептидную связь, тем, что этот атом азота в положении остатка R⁴ замещается C₁-C₄-алкилкарбонильной группой, например, ацетилом, пропионилом, н-пропилкарбонилом, изопропилкарбонилом, н-бутилкарбонилом или трет-бутилкарбонилом (пивалоил), бензоилом, или связанным через CO остатком аминокислоты, например, связанным через CO глицином, аланином, серином, фенилаланином и т.п. Кроме того, в качества пролекарств подходят алкилкарбонилоксиалкилкарбаматы, в которых внешний атом азота внешнего азотсодержащего кольца в положении остатка R⁴ содержит группу формулы -C(=O)-O-CHR^a-O-C(=O)-R^b, в которой R^a и R^b независимо друг от друга означают C₁-C₄-алкил. Такие карбаматы описаны, например, в J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Затем эти группы можно отщепить в метаболических условиях, получая соединения I, в которых R⁴ означает H.

В рамках настоящего изобретения C₁-C₃-алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, такими как метил, этил, н-пропил или изопропил.

В рамках настоящего изобретения C₁-C₄-алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В рамках настоящего изобретения C₁-C₃-фторалкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, такой как определен выше, в котором по меньшей мере один атом водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, замещены атомами фтора. Примерами этого являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 1- и 2-фторэтил, 1,1-, 1,2- и 2,2-дифторэтил, 1,1,2-, 1,2,2- и 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, пентафторэтил, 1-, 2- и 3-фторпроп-1-ил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- и 3,3-дифторпроп-1-ил, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- и 3,3,3-трифторпроп-1-ил, 1- и 2-фторпроп-2-ил, 1,1- и 1,3-дифторпроп-2-ил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил и т.п.

В рамках настоящего изобретения C₁-C₄-фторалкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, такой как определен выше, в котором по меньшей мере один атом водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, замещены атомами фтора. Примерами помимо названных выше C₁-C₃-фторалкильных остатков являются 1-, 2-, 3- и 4-фтор-н-бутил, 1,1-, 2,2-, 3,3- и 4,4-дифтор-н-бутил, 4,4,4-трифтор-н-бутил, 3-фтор-2-(фторметил)-1-пропил, 3,3-дифтор-2-(дифторметил)-1-пропил, 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1-пропил и т.п.

C₁-C₃-алкокси в рамках настоящего изобретения означает связанный через атом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

C₁-C₄-алкокси в рамках настоящего изобретения означает связанный через атом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Примерами, помимо остатков, указанных для C₁-C₃-алкокси, являются н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

C₁-C₃-фторалкокси в рамках настоящего изобретения означает связанный через атом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, какой определен выше, в котором по меньшей мере один атом водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, замещены атомами фтора. Примерами этого являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- и 2-фторэтокси,

1,1-, 1,2- и 2,2-дифторэтокси, 1,1,2-, 1,2,2- и 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,2,2,2-тетрафторэтокси, пентафторэтокси, 1-, 2- и 3-фторпроп-1-окси, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- и 3,3-дифторпроп-1-окси, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- и 3,3,3-трифторпроп-1-окси, 1- и 2-фторпроп-2-окси, 1,1- и 1,3-дифторпроп-2-окси, 1,1,1-трифторпроп-2-окси и т.п.

В рамках настоящего изобретения C₁-C₄-фторалкокси означает связанный через атом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, какой определен выше, в котором по меньшей мере один атом водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода замещены атомами фтора. Примерами этого, помимо остатков, названных выше для C₁-C₃-фторалкокси, являются 1-, 2-, 3- и 4-фтор-н-бутокси, 1,1-, 2,2-, 3,3- и 4,4-дифтор-н-бутокси, 4,4,4-трифтор-н-бутокси, 3-фтор-2-(фторметил)-1-пропокси, 3,3-дифтор-2-(дифторметил)-1-пропокси, 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1-пропокси и т.п.

Фторированный этокси в рамках настоящего изобретения означает этокси, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода замещены атомами фтора. Примерами являются 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1,2-трифторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и 1,1,2,2,2-пентафторэтокси.

Галоген в рамках настоящего изобретения означает фтор, хлор, бром или йод.

Фенилен означает двухвалентный фенильный остаток, как 1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен.

6-членный гетероарилен с одним или 2 атомами азота в качестве кольцевых членов означает двухвалентный пиридильный остаток (пиридилен), как 2,3-пиридилен, 2,4-пиридилен, 2,5-пиридилен, 2,6-пиридилен, 3,4-пиридилен, 3,5-пиридилен, 3,6-пиридилен, 4,5-пиридилен, 4,6-пиридилен или 5,6-пиридилен; двухвалентный пиримидильный остаток (пиримидилен), как 2,3-пиримидилен, 2,4-пиримидилен, 4,2-пиримидилен, 4,5-пиримидилен, 4,6-пиримидилен или 5,2-пиримидилен; двухвалентный пиразиновый остаток (пиразинилен), как 2,3-пиразинилен, 2,5-пиразинилен или 2,6-пиразинилен; или двухвалентный пиридазиновый остаток, (пиридазинилен), как 3,4-пиридазинилен, 3,5-пиридазинилен, 3,6-пиридазинилен или 4,5-пиридазинилен.

Соединения формулы I по изобретению, их фармакологически приемлемые соли и их пролекарства могут также присутствовать в виде сольватов или гидратов. Под сольватами в рамках настоящего изобретения понимаются кристаллические формы соединений I или их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарств, в кристаллическую решетку которых встроены молекулы растворителя. Предпочтительно, молекулы растворителя вводятся в стехиометрическом соотношении. Особой формой сольватов являются гидраты, в которых растворитель представляет собой воду.

Дающиеся ниже указания на подходящие и предпочтительные признаки изобретения, в частности, указания на переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X¹, X², X³, X⁴, A, a, m и n в соединении I, на переменные R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹², X¹, X⁴ и A в соединении XVIII, а также на отличительные признаки способа по изобретению и на применение согласно изобретению справедливы для взятых как по отдельности, так и, предпочтительно, в любой возможной комбинации друг с другом.

Соединения I предпочтительно готовятся в форме свободных оснований (т.е. согласно структурной формуле I) или в форме их кислотно-аддитивных солей.

В соединениях I по меньшей мере один из остатков R¹, R², R³ означает водород. Предпочтительно, по меньшей мере R² означает водород. При этом особенно предпочтительно, чтобы R¹ или R³, или R¹ и R³ отличались от водорода.

В определениях R¹ и R³ C₁-C₃-алкокси предпочтительно означает этокси или метокси, в частности метокси. C₁-C₃-фторалкокси предпочтительно означает C₁-C₂-фторалкокси, т.е. фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- и 2-фторэтокси, 1,1-, 1,2- и 2,2-дифторэтокси, 1,1,2-, 1,2,2- и 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,2,2,2-тетрафторэтокси или пентафторэтокси, предпочтительно фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси, в частности, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси.

В одной предпочтительной форме осуществления R¹ и R³ независимо друг от друга означают водород, CN, C₁-C₃-алкокси или C₁-C₃-фторалкокси. При этом в определениях остатков R¹ и R³ C₁-C₃-алкокси предпочтительно означает этокси или метокси, в частности, метокси. C₁-C₃-фторалкокси предпочтительно означает C₁-C₃-фторалкокси, т.е. фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- и 2-фторэтокси, 1,1-, 1,2- и 2,2-дифторэтокси, 1,1,2-, 1,2,2 и 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,2,2,2-тетрафторэтокси или пентафторэтокси, предпочтительно фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси, в частности, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления R¹ означает водород, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси или трифторметокси, более предпочтительно водород, метокси или трифторметокси, в частности, водород или метокси.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления R³ означает водород, C₁-C₃-алкокси или C₁-C₃-фторалкокси, более предпочтительно водород, метокси, этокси, фторметокси, дифторметокси или трифторметокси, еще более предпочтительно водород, метокси или трифторметокси, в частности, водород или метокси, в частности, метокси.

В одной предпочтительной форме осуществления по меньшей мере один из остатков R¹ и R³ означает метокси.

В одной предпочтительной форме осуществления R² означает водород. Альтернативно, R² предпочтительно означает метокси, и R¹ и R³ одновременно означают водород. Однако особенно предпочтительно R² означает водород.

В одной особой форме осуществления R¹ и R³ означают метокси, а R² водород; или один из остатков R¹ и R³ означает метокси, другой означает водород, и R² означает водород.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁴ означает водород, метил, этил, н-пропил или изопропил, особенно предпочтительно водород, метил или этил, в частности, водород или метил.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁵ означает этокси или фторированный этокси, особенно предпочтительно этокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси, в частности, этокси.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁶ означает H.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления R⁵ означает этокси, и R⁶ означает H. При этом X⁴ означает N или CH, предпочтительно N.

В альтернативной особенно предпочтительной форме осуществления R⁵ означает этокси, и R⁶ означает метил. При этом X⁴ предпочтительно означает N.

В альтернативной особенно предпочтительной форме осуществления R⁵ означает изопропокси, и R⁶ означает H. При этом X⁴ предпочтительно означает N.

В альтернативной особенно предпочтительной форме осуществления R⁵ означает фторированный этокси, предпочтительно 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трифторэтокси, особенно предпочтительно 2,2-дифторэтокси, и R⁶ означает H. Одновременно, при этом X⁴ предпочтительно означает CH.

Особенно предпочтительно X⁴ означает N.

В частности, R⁵ означает этокси, и R⁶ означает H. При этом X⁴ означает N или CH, предпочтительно N.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁷ и R⁸ одновременно не являются CN.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁷ и R⁸ одновременно не являются H.

Предпочтительно, R⁷ означает F, Cl, I или CN, особенно предпочтительно I, Cl или CN, в частности, CN.

Предпочтительно R⁸ означает H или F.

В частности, R⁷ означает CN, и R⁸ одновременно означает H или F, или R⁷ означает I, и R⁸ одновременно означает H или F, в частности, H, или R⁷ означает Cl, и R⁸ одновременно означает H или F, в частности, H.

В одной предпочтительной форме осуществления R⁹ означает метил или этил.

a предпочтительно равно 0 или 1, в частности, 0.

В одной предпочтительной форме осуществления R¹⁰ означает метил или метокси.

В одной предпочтительной форме осуществления R¹¹ означает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, особенно предпочтительно водород, метил или метокси, в частности, водород.

В одной предпочтительной форме осуществления X¹ означает -O-CH₂-,

-O-C(=O)-, -NR¹¹-, -NR¹¹-CH₂- или -NR¹¹-C(=O)-. Особенно предпочтительно, X¹ означает -O-C(=O)-, -NR¹¹-, -NR¹¹-CH₂- или -NR¹¹-C(=O)-. Более предпочтительно X¹ означает -NR¹¹- или -NR¹¹-CH₂-, в частности, -NR¹¹-CH₂-. При этом в этих предпочтительных значениях X¹ R¹¹ предпочтительно имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений, в частности, означает H.

В одной предпочтительной форме осуществления X² означает простую связь.

В одной предпочтительной форме осуществления X³ означает N. При этом особенно предпочтительно, если m и n оба равны 2. В соответствии с этим кольцо, которое содержит X³ как кольцевой член, особенно предпочтительно означает пиперазин-1-ильное кольцо.

В одной альтернативно предпочтительной форме осуществления X³ означает CH. При этом особенно предпочтительно, если m и n оба равны 2. В соответствии с этим кольцо, которое содержит X³ как кольцевой член, особенно предпочтительно означает пиперидин-4-ильное кольцо.

В одной альтернативно предпочтительной форме осуществления X³ означает CH. При этом особенно предпочтительно, если m и n оба равны 1. В соответствии с этим кольцо, которое содержит X³ как кольцевой член, особенно предпочтительно означает азетидин-3-ильное кольцо.

В одной альтернативно предпочтительной форме осуществления X³ означает CH. При этом особенно предпочтительно, если m означает 1, а n означает 2. В соответствии с этим кольцо, которое содержит X³ как кольцевой член, особенно предпочтительно означает пирролидин-3-ильное кольцо.

Однако особенно предпочтительно X³ означает N, и m и n оба означают 2, или X³ означает CH, и m и n оба означают 1. В частности, X³ означает N, а m и n оба означают 2.

В одной предпочтительной форме осуществления A означает фенилен, например, 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен. При этом особенно предпочтительно A означает 1,3- или 1,4-фенилен, в частности, 1,4-фенилен.

В одной альтернативно предпочтительной форме осуществления A означает пиридилен или пиримидилен, особенно предпочтительно пиридилен. Особенно предпочтительно A в этом случае означает 3,5- или 3,6-пиридилен, в частности, 3,6-пиридилен.

Однако особенно предпочтительно A означает фенилен, например, 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, более предпочтительно 1,3- или 1,4-фенилен, в частности, 1,4-фенилен.

A предпочтительно не замещено R¹⁰.

Предпочтительным объектом изобретения являются соединения формулы I, где

R¹ означает H или метокси;

R² означает H;

R³ означает метокси;

R⁴ означает H, метил или этил;

R⁵ означает этокси;

R⁶ означает H;

R⁷ означает CN;

R⁸ означает H или F;

X¹ означает -NH- или -NHCH₂-;

X² означает простую связь;

X³ означает N;

X⁴ означает N;

A означает 1,4-фенилен;

a равно 0; и

m и n означают 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Особенно предпочтительным объектом изобретения являются при этом соединения формулы I, в которых:

R¹ означает H или метокси;

R² означает H;

R³ означает метокси;

R⁴ означает H или метил;

R⁵ означает этокси;

R⁶ означает H;

R⁷ означает CN;

R⁸ означает H или F;

X¹ означает -NHCH₂-;

X² означает простую связь;

X³ означает N;

X⁴ означает N;

A означает 1,4-фенилен;

a равно 0; и

m и n означают 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Предпочтительным объектом изобретения являются соединения формулы I, в которых

R¹ означает H или метокси;

R² означает H;

R³ означает метокси;

R⁴ означает H, метил или этил;

R⁵ означает этокси;

R⁶ означает H;

R⁷ означает I;

R⁸ означает H;

X¹ означает -NH- или -NHCH₂-;

X² означает простую связь;

X³ означает N;

X⁴ означает N;

A означает 1,4-фенилен;

a равно 0; и

m и n означают 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Особенно предпочтительным объектом изобретения при этом являются соединения формулы I, в которых

R¹ означает H или метокси;

R² означает H;

R³ означает метокси;

R⁴ означает H или метил;

R⁵ означает этокси;

R⁶ означает H;

R⁷ означает I;

R⁸ означает H;

X¹ означает -NHCH₂-;

X² означает простую связь;

X³ означает N;

X⁴ означает N;

A означает 1,4-фенилен;

a равно 0; и

m и n означают 2;

а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формул I.1-I.56, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где остатки X¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ имеют указанные выше общие значения или, в частности, предпочтительные значения. Особенно предпочтительно, остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ имеют значения, приведенные в таблице A.

Предпочтительные соединения формул I.1-I.56 указаны в следующих таблицах 1-336.

Таблица 1

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает -NH₂-CH₂-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблица 2

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает -NH-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблица 3

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает -NH-C(=O)-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблица 4

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает -O-CH₂-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблица 5

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает -O-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблица 6

Соединения формулы I.1, в которых X¹ означает X¹ -O-C(=O)-, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 7-12

Соединения формулы I.2, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 13-18

Соединения формулы I.3, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 19-24

Соединения формулы I.4, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 25-30

Соединения формулы I.5, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 31-36

Соединения формулы I.6, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 37-42

Соединения формулы I.7, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 43-48

Соединения формулы I.8, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 49-54

Соединения формулы I.9, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 55-60

Соединения формулы I.10, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 61-66

Соединения формулы I.11, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 67-72

Соединения формулы I.12, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 73-78

Соединения формулы I.13, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 79-84

Соединения формулы I.14, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 85-90

Соединения формулы I.15, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 91 -96

Соединения формулы I.16, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 97-102

Соединения формулы I.17, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 103-108

Соединения формулы I.18, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 109-114

Соединения формулы I.19, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 115-120

Соединения формулы I.20, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 121-126

Соединения формулы I.21, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 127-132

Соединения формулы I.22, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 133-138

Соединения формулы I.23, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 139-144

Соединения формулы I.24, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 145-150

Соединения формулы I.25, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 151-156

Соединения формулы I.26, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 157-162

Соединения формулы I.27, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 163-168

Соединения формулы I.28, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 169-174

Соединения формулы I.29, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 175-180

Соединения формулы I.30, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 181-186

Соединения формулы I.31, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 187-192

Соединения формулы I.32, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 193-198

Соединения формулы I.33, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 199-204

Соединения формулы I.34, в которых X¹ имеет соответственно одно из значений, указанных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и комбинация R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ отвечает соответствующей строке в таблице A.

Таблицы 205-210

Соединения формулы I.