2487875 - Производные имидазо [1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и их применение в качестве ингибитора протеинкиназ

Производные имидазо [1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и их применение в качестве ингибитора протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к производным имидазо[1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина приведенных ниже структур (I) и (II), где X представляет собой NH или O; R представляет собой H или C_1-6алкил; R₁ представляет собой структуру, выбранную из, где R1' означает замещение в п-, о- или м-положениях одним или несколькими заместителями из числа галогена, -OCF₃, -CF₃ или -OCH₃; R₂ представляет собой -(CH₂)_1,2-пиперид-4-ил или замещенный -(CH₂)_1,2-пиперид-4-ил, замещенный C_1-6алкилом или C(O)циклопропилом; или R₂ представляет собой -(CH₂)_n-циклогексил, где n означает 0 или 1, где -(CH₂)_n-циклогексил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, оксо, циано, амино, алкиламино, алкила, алкокси, гидроксиалкила, морфолинила, -NR_eC(=O)R_f, -S(=O)₂NH₂, -NR_eS(=O)₂R_f, где R_f и R_e одинаковые или различные и независимо представляют собой водород, алкил или морфолинилалкил. Изобретение также относится к композиции, обладающей активностью, ингибирующей активность Pim-1 киназы, на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения раковой опухоли, экспрессирующей Pim-1 киназу. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 табл., 9 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка связана с предварительной заявкой на патент США №60/864566, поданной 6 ноября 2006, предварительной заявкой на патент США №60/892523, поданной 1 марта 2007 и предварительной заявкой на патент США №60/957988, поданной 24 августа 2007, причем каждая из перечисленных заявок включена в настоящую заявку с помощью ссылки во всей своей полноте.

Предпосылки изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к соединениям, которые ингибируют активность протеинкиназ, а также к композициям и способам, связанным с этими соединениями.

Уровень техники

Рак (а также другие гиперпролиферативные заболевания) характеризуется неуправляемой пролиферацией клеток. Потеря нормального управления клеточной пролиферацией, по-видимому, часто является результатом генетического повреждения путей передачи сигналов в клетке, которые регулируют развитие клеточного цикла. Клеточный цикл состоит из синтеза ДНК (S- фазы), деления клетки или митоза (M-фазы) и кажущихся пауз в активности клетки, именуемых пауза 1 (G1) и пауза 2 (G2). M-фаза состоит из митоза и цитокинеза (разделения на две клетки). Все стадии клеточного цикла регулируются строго организованным каскадом фосфорилирования белков, и в осуществление этих стадий фосфорилирования вовлечено несколько семейств протеинкиназ. Кроме того, активность многих протеинкиназ у человека увеличивается в опухолях, по сравнению с нормальными тканями, и это увеличение активности может являться следствием многих факторов, в том числе повышенных уровней киназ или изменения экспрессии коактиваторов или ингибирующих белков.

В клетках присутствуют белки, которые управляют переходом от одной фазы клеточного цикла к другой. Например, циклины представляют собой семейство белков, концентрации которых увеличиваются и уменьшаются во время клеточного цикла. В соответствующий момент времени циклины запускают различные циклинзависимые протеинкиназы (CDK), которые фосфорилируют субстраты, необходимые для продвижения по клеточному циклу. Активность определенных CDK в определенные моменты времени является существенной как для инициирования клеточного цикла, так и для его координированного развития. Например, CDK1 представляет собой наиболее известный регулятор клеточного цикла, который управляет развитием M-фазы. Однако был идентифицирован ряд других митотических протеинкиназ, принимающих участие в M-фазе, которые включают членов семейств polo, aurora и NIMA (Never-In-Mitosis-A), и киназ, вовлеченных в контрольные точки митоза, окончание митоза и цитокинез.

Киназы Pim (например, Pim-1 киназа, Pim-2 киназа, Pim-3 киназа) являются семейством онкогенных серин/треонин киназ. Известно, что киназа Pim-1 вовлечена в ряд сигнальных путей цитокинов в качестве эффектора нисходящего направления. Будучи активированной, киназа Pim-1 вызывает развитие клеточного цикла, ингибирование апоптоза и модулирование других путей передачи сигнала, включая ее собственный. Кроме того, известно, что киназа Pim-1 вызывает активацию таких факторов транскрипции, как NFAT, p100, c-Myb и pap-1 и ингибирование других факторов, например, HP1. Нормальная экспрессия киназы Pim-1 наблюдается в клетках гематопоэтического происхождения, например, печени, тимусе, селезенке и костном мозге телят. Кроме того, экспрессия наблюдается в простате и эпителиальных клетках ротовой полости. Полагают, что киназа Pim-1 вовлечена в инициирование или развитие злокачественного перерождения, ведущего, в том числе, к злокачественным заболеваниям, в том числе лимфоме Беркитта, раку простаты, раку ротовой полости и диффузным крупноклеточным лимфомам.

Поскольку Pim-киназы вовлечены в развитие ряда злокачественных заболеваний человека, существует необходимость в рациональной разработке специфичных и селективных ингибиторов для лечения рака и других состояний, которые опосредованы и/или связаны с белками Pim-киназ. Настоящее изобретение решает эту задачу и обеспечивает другие аналогичные преимущества.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение в основном направлено на соединения, а также на фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, где соединения имеют общие структуры, представленные следующими формулами (I) и (II):

включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, где R, R₁, R₂ и X соответствуют данным в настоящей заявке определениям.

Эти соединения по настоящему изобретению применимы в широком диапазоне терапевтических приложений и могут использоваться для лечения таких заболеваний как рак, который хотя бы частично опосредован активностью протеинкиназы. Соответственно, в одном из аспектов настоящего изобретения, описанные в заявке соединения входят в состав фармацевтически приемлемых композиций для введения субъекту при наличии такой необходимости.

В другом аспекте в изобретении разработан способ лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных протеинкиназой, например, рака, причем способ включает введение пациенту, у которого имеется необходимость в таком лечении, терапевтически эффективного количества описанного в заявке соединения или фармацевтически приемлемой композиции, включающей такое соединение. В некоторых вариантах осуществления заболевание, опосредованное протеинкиназой, представляет собой заболевание, опосредованное Pim-киназой, например, раковую опухоль, экспрессирующую Pim-1 киназу.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы в биологическом образце, причем этот способ включает приведение биологического образца в контакт с соединением, описанным в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления протеинкиназа является Pim-киназой.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы у пациента, где способ включает введение пациенту соединения, описанного в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей такое соединение. В некоторых вариантах осуществления протеинкиназа является Pim-киназой.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут ясны при ознакомлении с приведенным ниже подробным описанием и приложенным иллюстративным материалом. С этой целью в заявке цитируются некоторые патенты и другие документы для более конкретного изложения различных аспектов настоящего изобретения. Каждый из этих документов включен в настоящую заявку с помощью ссылки во всей полноте.

Краткое описание иллюстративного материала

На фиг.1 показана ингибирующая активность типовых соединений в отношении Pim-1 киназы.

На фиг.2 показаны результаты скрининга соединения 7-29 (таблица VII) с точки зрения селективности в отношении панели серин/треонин и тирозинкиназ по данным радиометрического анализа.

На фиг.3-5 показаны результаты фосфо-Bad окрашивания клеток MV-4-11, обработанных соединениями 7-19, 7-29 и 7-31, соответственно.

Подробное описание изобретения

В соответствии с основным аспектом настоящего изобретения разработаны соединения, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ, а также композиции и способы, относящиеся к этим соединениям. Соединения по настоящему изобретению имеют структуры, соответствующие приведенным ниже формулам (I) или (II):

включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, где

X представляет собой NH, S, O, SO или SO₂;

R представляет собой H, -OH, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси;

R₁ представляет собой карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл; или структуру, выбранную из

где R₁' означает замещение в п-, о- или м-положения одним или несколькими заместителями из числа галогена, -OCF₃, -OCHF₂, -CF₃, -OCH₃, -NH₂, -NO₂, -OH, -COCH₃, -NHSO₂CH₃ или -N(CH₃)₂.

R₂ представляет собой -(CH₂)_n-циклопропил, -(CH₂)_n-циклопентил, -(CH₂)_n-циклогексил, -SO₂-CH₃, -SO₂-(CH₂)_nCH₃, -(CH₂)_n-пиперонил, -(CH₂)_n-пиперидил, -(CH₂)_n-пиперазинил, -(CH₂)_n-фурил, -(CH₂)_n-тиофен, -(CH₂)_n-пиридил, -(CH₂)_n-пиримидил, -(CH₂)_nOCH₃, -(CH₂)_nOH или -(CH₂)_nN(CH₃)₂, где n означает 0,1,2,3 или 4 и каждый из перечисленных фрагментов необязательно замещен одним или несколькими заместителями; или структуру выбранную из

где заместитель L является необязательным и, в случае своего присутствия, представляет собой NH, S, O, SO или SO₂; R₃ означает один или несколько необязательных заместителей; и Cycl₁ представляет собой карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл.

Если не указано иное, следующие термины, приведенные в описании и формуле изобретения, имеют значения, которые обсуждаются ниже:

Термин «алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводородному радикалу, включающему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, например, метилу, этилу, пропилу, 2-пропилу, н-бутилу, изобутилу, трет-бутилу, пентилу, гексилу и т.п., предпочтительно метилу, этилу, пропилу или 2-пропилу. Типовые насыщенные алкилы с линейной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.; в то же время насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и т.п. Типовые насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH₂-циклогексил, и т.п.; в то же время ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил, циклогексенил, -CH₂-циклогексенил и т.п. В отношении циклических алкилов употребляется также термин «циклоалкил». Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между соседними атомами углерода (их именуют также терминами «алкенил» или «алкинил» соответственно). Типовые линейные или разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и т.п.; тогда как типовые линейные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и т.п.

Термин «алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п., предпочтительно метилен, этилен или пропилен.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному циклическому углеводородному радикалу, включающему от трех до восьми атомов углерода, например, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу или циклогексилу.

Термин «алкокси» означает радикал -OR_a, где R_a представляет собой алкил, соответствующий данному выше определению, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Термин «галогеналкил» означает алкил, замещенный одним или несколькими, предпочтительно, одним, двумя и тремя одинаковыми или различными атомами галогенов, например, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ и т.п.

Термин «галогеналкокси» означает радикал -OR_b, где R_b означает определенный выше галогеналкил, например, трифторметокси, трихлорэтокси, 2,2-дихлорпропокси и т.п.

Термин «ацил» означает радикал -C(O)R_c, где R_c означает водород, алкил или галогеналкил, соответствующий данному выше определению, например, формил, ацетил, трифторацетил, бутаноил и т.п.

Термин «арил» относится к моноциклической или полициклической группе с конденсированными циклами (т.е. два соседних атома углерода входят одновременно в оба цикла), где указанные циклы состоят только из атомов углерода в количестве от 6 до 12, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Примерами арильных групп, не ограничиваясь перечисленными, являются фенил, нафтил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если арильная группа является замещенной, она может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые определены ниже, более предпочтительно одним, двумя или тремя, еще более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила (где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями), галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, ацила, нитро, фенокси, гетероарила, гетероарилокси, галогеналкила, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, карбоцикла или гетероцикла (где арил, гетероарил, карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещенными).

Термин «гетероарил» относится к моноциклической группе или группе с конденсированными циклами (т.е. два соседних атома углерода входят одновременно в оба цикла), содержащей от 5 до 12 циклических атомов, в число которых входят один, два, три или четыре циклических гетероатома, выбранных из N, O или S, причем остальные циклические атомы являются атомами углерода, и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Примерами незамещенных гетероарильных групп, не ограничиваясь указанными, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин, триазол, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если гетероарильная группа является замещенной, она может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые определены ниже, более предпочтительно одним, двумя или тремя, еще более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила (где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями), галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, ацила, нитро, галогеналкила, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, карбоцикла или гетероцикла (где арил, гетероарил, карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещенными).

Термин «карбоцикл» относится к насыщенной, ненасыщенной или ароматической циклической системе, включающей от 3 до 14 циклических атомов углерода. Термин «карбоцикл», независимо от того, является ли данный цикл насыщенным или частично ненасыщенным, относится также к циклам, которые являются необязательно замещенными. Термин «карбоцикл» включает арил. Термин «карбоцикл» включает также алифатические циклы, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами, например, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находятся на алифатическом цикле. Карбоциклическая группа может быть замещенной или незамещенной. Если карбоциклическая группа является замещенной, она может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые определены ниже, более предпочтительно одним, двумя или тремя, еще более предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила (где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями), галогеналкила, галогена, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, ацила, нитро, галогеналкила, галогеналкокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, карбоцикла или гетероцикла (где арил, гетероарил, карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещенными).

Термин «гетероцикл» относится к насыщенной, ненасыщенной или ароматической циклической системе, включающей от 3 до 14 циклических атомов, в которой один, два или три циклических атома являются гетероатомами, выбранными из N, O или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода, где один или два атома углерода необязательно могут быть заменены карбонильными группами. Термин «гетероцикл» включает гетероарил. Гетероцикл может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями, которые определены ниже, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила (где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями), галогеналкила, циклоалкиламино, циклоалкилалкила, циклоалкиламиноалкила, циклоалкилалкиламиноалкила, цианоалкила, галогена, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, карбоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аралкила, гетероаралкила, арила, гетероарила, карбоцикла, гетероцикла (где арил, гетероарил, карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещенным), аралкила, гетероаралкила, насыщенного или ненасыщенного гетероциклоамино, насыщенного или ненасыщенного гетероциклоаминоалкила и -COR_d (где R_d представляет собой алкил). Более конкретно термин гетероциклил включает, не ограничиваясь перечисленными, тетрагидропиранил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, пирролидино, морфолино, 4-циклопропилметилпиперазино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-этилоксикарбонилпиперазино, 3-оксопиперазино, 2-имидазолидон, 2-пирролидинон, 2-оксогомопиперазино, тетрагидропиримидин-2-он, а также их производные. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкила, замещенного карбокси, сложного эфира, гидрокси, алкиламино, насыщенного или ненасыщенного гетероциклоамино, насыщенного или ненасыщенного гетероциклоаминоалкила или диалкиламино.

Термины «необязательный» или «необязательно» означают, что описанное вслед за ними событие или обстоятельство может иметь место, но необязательно, и что данное описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство имеет место и случаи, в которых оно не имеет места. Например, фраза «гетероциклическая группа, необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкильная группа может присутствовать, но может и не присутствовать, и данное описание включает ситуации, в которых гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, в которых гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.

Наконец, термин «замещенный» в настоящем описании означает любую из перечисленных выше групп (например, алкил, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл и т.д.), в которой хотя бы один атом водорода заменен на заместитель. В случае оксозаместителя (“=O”) заменены два атома водорода. В контексте настоящего изобретения «заместители» включают галоген, гидрокси, оксо, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкокси, тиоалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил, замещенный гетероциклалкил, -NR_eR_f, -NR_eC(=O)R_f, -NR_eC(=O)NR_eR_f, -NR_eC(=O)OR_f, -NR_eSO₂R_f, -OR_e, -C(=O)R_e, -C(=O)OR_e, -C(=O)NR_eR_f, -OC(=O)NR_eR_f, -SH, -SR_e, -SOR_e, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂R_e, -OS(=O)₂R_e, -S(=O)₂OR_e, где R_e и R_f являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил или замещенный гетероциклалкил.

Ниже приведены некоторые иллюстративные соединения, соответствующие структурам (I) и (II), предназначенные для применения, описанного в настоящей заявке.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₁ представляет собой 5-6-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную моноциклическую структуру, включающую 0-3 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода и серы.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₁ представляет собой п-, о- или м-замещенный фенил с одним или несколькими заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃, -CH₃, -NO₂, -N(CH₃)₂, -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -COCH₃, -COOH, -CH₂NH₂, -OH, -SO₂NH₂, -SCH₃, пиперазина или морфолина.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₁ представляет собой необязательно замещенный пиразолил, фурил, тиофен, пиридил, пиримидил или индолильную группу.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₁ имеет структуру

где R₁' означает один или несколько необязательных заместителей или, в более конкретном варианте осуществления, о-, м- или п-замещение одним или несколькими заместителями из числа галогена.

-OCF₃, -CF₃, -OCH₃, -OCHF₂, -NH₂, -NO₂, -OH, -COCH₃, -NHSO₂CH₃ или -N(CH₃)₂.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₂ представляет собой 2-бутан-1-ол, -SO₂CH₃, -SO₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂N(CH₃)₂.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₂ представляет собой необязательно замещенный -(CH₂)_n-циклопропил, -(CH₂)_n-циклопентил, -(CH₂)_n-циклогексил, -(CH₂)_n-пиперонил, -(CH₂)_n-пиперидил, -(CH₂)_n-пиперазинил, -(CH₂)_n-фурил, -(CH₂)_n-тиофен, -(CH₂)_n-пиридил или -(CH₂)_n-пиримидил.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₂ имеет структуру, выбранную из

где заместитель L является необязательным и в случае наличия представляет собой NH, S, O, SO или SO₂; R₃ означает один или несколько необязательных заместителей; и Cycl₁ означает карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл.

В более конкретном аспекте, в показанных выше структурах (I) и (II) R₂ имеет следующую структуру:

где заместитель L является необязательным и в случае наличия представляет собой NH, S, O, SO или SO₂; и Cycl₁ означает карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл, и в более конкретном варианте осуществления Cycl₁ представляет собой 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный моноцикл, включающий 0-3 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода и серы.

В других конкретных вариантах осуществления структур (I) и (II), X представляет собой NH и R₁ является замещенным или незамещенным фенилом (где R соответствует данному выше определению и R₁' означает отсутствие заместителя или наличие одного или нескольких заместителей), и соединения имеют следующие структуры (I-A) и (II-A), соответственно: