Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства

Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к разработке лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения различных вирусных заболеваний, в частности, вызванных герпесвирусами, а также используемых в составе комплексной противораковой и иммунотерапии.

Изобретение относится к новым комплексным соединениям германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, предпочтительно, аминокислотами. В частности, изобретение относится к комплексным соединениям германия с производными аденина и/или гуанина, предпочтительно используют ацикловир, валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин и др.

Предложенные соединения обеспечивают высокий уровень биологической, в частности, противовирусной активности в отношении герпесвирусов, например вирусов простого герпеса 1 и 2 типа, включая резистентные штаммы, например, ацикловир-резистентные штампы.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время некоторые производные азотистых оснований используются в качестве лекарственных средств для лечения и профилактики различных вирусных инфекций, в частности, инфекций, вызванных вирусом герпеса, в том числе в составе комплексной терапии при лечении ВИЧ-инфицированных и онкологических больных, а также при трансплантации органов. Например, производные гуанина используются в качестве противовирусных препаратов, в частности, для лечения инфекций, вызванных вирусом герпеса.

Герпес является наиболее распространенным заболеванием человека, возбудителем которого является вирус герпеса. Известны 8 типов герпесвирусов, среди которых наиболее известны вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус Варицелла-Зостер (ВГЧ-3), вирус Эпштейн-Барра (ВГЧ-4), цитомегаловирус (ВГЧ-5) и другие. В мире значительная часть населения заражена вирусами герпеса в виде латентной инфекции. Вирус герпеса находится в нервных клетках инфицированного человека постоянно, но клинически заболевание проявляется только в период обострения, т.е. активного размножения возбудителя. ВПГ-1 служит причиной таких заболеваний как кератит, «простуда на губах», энцефалит; ВПГ-2 вызывает инфекции гениталий; ВГЧ-3 вызывает болезни ветряной оспы и опоясывающего лишая; ВГЧ-4 является причиной инфекционного мононуклеоза; ВГЧ-5 - цитомегаловирусный гепатит, колит, пневмонит.

Для того чтобы лечить заболевания, вызванные вирусами герпеса, применяют лекарственные средства, которые при регулярном приеме способны эффективно подавлять симптомы заражения вирусом, его размножение и развитие. Широкое распространение в качестве такого средства получил ацикловир, который является производным гуанина, и который препятствует размножению вируса в клетках. Однако ацикловир эффективно препятствует размножению вирусов при использовании его в больших дозах, в частности, при приеме указанного препарата внутрь его используют в количестве до 4000 мг/сут. При этом увеличение разовой дозировки ацикловира приводит к уменьшению его биодоступности, что может вызывать медикаментозное токсическое воздействие на организм. Еще одним недостатком ацикловира является его низкая растворимость в воде: 1,3 мг/мл при 25°С и 2,5 мг/мл при 37°С, при этом ацикловир практически нерастворим в гидрофобных системах. Поэтому при приеме ацикловира внутрь существует вероятность образования мелких кристаллов в моче (Mason W.J., Nickols Н.Н., Crystalluria from acyclovir use, N. Engl. J. Med., 2008, 358: e14) и появления нефротоксичности. Кроме этого в последнее время все чаще появляются штаммы герпесвирусов, устойчивые к ацикловиру, особенно у людей со сниженным иммунитетом.

Валацикловир представляет модифицированную форму ацикловира и обладает большей эффективностью и биодоступностью: 54% против 15-20% для ацикловира. Тем не менее валацикловир, как и ацикловир, эффективен только в больших дозах 1000-4000 мг/сут.

Известны также другие производные гуанина, например пенцикловир и ганцикловир, которые обладают активностью против вирусов простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), вируса Варицелла-Зостер, вируса Эпштейн-Барра, цитомегаловирусных инфекций и которые используются для лечения и профилактики инфекций, вызванных этими вирусами, в том числе для лечения и профилактики лиц с ослабленным иммунитетом, например, больных СПИДом, а также онкологических больных и при трансплантации органов. Общим недостатком пенцикловира и ганцикловира, является их невысокая растворимость в воде (пенцикловира - 0,17%, ганцикловира - 0,43%,), а также низкая биодоступность (1,5% и 5% соответственно).

Противовирусные препараты должны обладать следующими свойствами:

проникать в клетку, обладать минимальной цитотоксичностью, действовать избирательно, не вызывать привыкания и не накапливаться в организме. Поэтому одно из направлений в создании новых лекарственных форм заключалось в поисках соединений, которые в сочетании с уже известными препаратами улучшают их противовирусную активность. В патенте ЕР 0477871 (1992 г., МПК А61К 31/52) раскрывается антивирусная композиция, обладающая селективной и синергетической активностью по отношению к вирусам простого герпеса 1 и 2 типа. Антивирусная композиция состоит, по крайней мере, из двух соединений, представляющих производные гуанина: оксетаноцин Г (OXT-G), ацикловир (ACV), карбоциклический оксетаноцин Г (C-OXT-G).

Было проведено изучение влияния антивирусных композиций на репродукцию вируса простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1 и ВПГ-2) в культуре клеток Vero. Монослойные культуры клеток Vero выращивали в питательной среде Игла с добавлением 10% сыворотки крови телят при температуре 37°С. После чего их заражали вирусом ВПГ-1 и ВПГ-2. Далее, в культуральную среду зараженных клеток вносили производные гуанина как в отдельности, так и в комбинациях друг с другом и определяли концентрации, которые предотвращали развитие вирусиндуцированного цитопатического эффекта на 50% ( ИД₅₀). Показано, что композиции, состоящие из двух соединений, достигают значений ИД₅₀ при более низких концентрациях, чем это необходимо для каждого компонента в отдельности. Например, сочетание ацикловира (0,04-0,4 мкг/мл) с оксетаноцином Г (0,4-5,4 мкг/мл) или с карбоциклическим оксетаноцином Г (0,01-0,2 мкг/мл) обеспечивает синергетический эффект по отношению к вирусу ВПГ-1, а сочетание ацикловира (0,1-3,4 мкг/мл) с оксетаноцином Г (0,4-4 мкг/мл) или с карбоциклическим оксетаноцином Г (0,04-0,54 мкг/мл) обеспечивает синергетический эффект по отношению к вирусу ВПГ-2.

В патенте РФ 2240792 (2004 г., МПК А61К 31/40) предложены композиции на основе нетропсина или его бис-производного с ацикловиром и ганцикловиром, обеспечивающие высокий уровень противовирусной активности в отношении вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1).

Комбинации соединений нетропсинов с ацикловиром и ганцикловиром обеспечивают значительное усиление противогерпетического действия по сравнению с каждым из комбинируемых противовирусных веществ, взятых в отдельности. Так при сочетанном применении нетропсина (2,5 мкг/мл) и бис-нетропсина (0,15 мкг/мл) с ацикловиром, 50% ингибирование развития вирусиндуцированного цитопатического эффекта достигается при концентрации ацикловира 0,075 мкг/мл и 0,15 мкг/мл, что в 5 и 3 раза меньше, соответственно, чем при использовании только одного ацикловира (0,4 мкг/мл). Сочетание нетропсина и бис-нетропсина с ганцикловиром приводит к снижению концентрации ганцикловира в 5 раз.

В патенте США 6448227 (2002 г., МПК А61К 38/00) раскрыта смесь, содержащая S-ацетил глутатион и ацикловир, в качестве средства против вируса простого герпеса или вируса Варицелла-Зостер. Глутатион представляет трипептид γ-глутамилцистеинилглицин.

Показано, что S-ацетил глутатион является эффективным агентом против вируса простого герпеса (ВПГ-1) начиная с концентраций 0,35 мг/мл, ацикловир особенно эффективен при концентрациях 0,45 мкг/мл. Комбинация S-ацетил глутатиона и ацикловира приводит к сильному синергетическому действию против ВПГ-1. Например, если использовать S-ацетил глутатион (0,7 мг/мл) с ацикловиром (0,45 мкг/мл), то титр вируса не определяется.

Также показано, что композиции S-ацетил глутатиона (0,35 мг/мл) с тремя различными концентрациями ацикловира показывают заметный синергетический эффект против вируса Варицелла-Зостер, особенно сильный при концентрации ацикловира 0,9 мкг/мл.

В патенте РФ 2104032 (1998 г., МПК А61К 47/22) раскрыт способ усиления эффективности лекарственных средств с помощью германий-органических соединений производных герматрана. Было показано, что германий-органические соединения усиливают действие многих известных противовирусных препаратов, таких как производные адамантана (митадан, ремантадин), аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин), производные тиосемикарбазона (метисадон), фоскарнет. Индекс лечебного действия возрастает в 4 раза при одновременном снижении токсичности препаратов и уменьшении побочных эффектов. Противовирусную активность композиций, состоящих из производных герматрана с фоскарнетом или ацикловиром, проверяли на самцах морских свинок, инфицированных простым вирусом герпеса ВПГ-2. Клинические исследования показали, что применение в композициях производных герматрана совместно с фоскарнетом или ацикловиром усиливает действие последних в 2-4 раза при лечении ВПГ-2.

В патенте ФРГ 10343365 (2005 г., МПК А61К 45/00) заявлены фармацевтические композиции ксантогенатов (дитиокарбонаты) в комбинации с противовирусными препаратами для лечения вирусных заболеваний. Ксантогенаты, особенно трициклодекан-9-ил-ксантогенат (D609), хорошо известны как вещества, обладающие противовирусной и противоопухолевой активностью.

Применение ксантогенатов в качестве противовирусных препаратов осложняется тем, что требуются высокие концентрации этих агентов для эффективного лечения живых организмов. В патенте демонстрируется, что использование производных ксантогенатов, таких как D609, в сочетании с ацикловиром приводит к усилению противовирусной активности. В присутствии низких неэффективных концентраций ксантогената, активность ацикловира на культуре клеток возрастала в 5 раз. В экспериментах на живых организмах, комбинация D609 и ацикловира обеспечивала выживание всех животных, инфицированных вирусом ВПГ-1.

Таким образом, задачу улучшения противовирусной активности известных препаратов в уровне техники предлагалось решать посредством получения антивирусных композиций, в состав которых входят несколько активных соединений, которые усиливают антивирусное действие препарата.

Авторы данного изобретения предлагают принципиально иной подход для решения задачи улучшения антивирусной активности известных соединений. По изобретению предложены комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, гидроксикарбоновыми кислотами и аминокислотами, при этом указанные комплексные соединения германия представляют собой индивидуальные химические соединения, обладающие улучшенными биофармацевтическими характеристиками, в частности, высокой растворимостью в воде по сравнению с соответствующими производными азотистых оснований, и проявляют более высокую противовирусную активность и иммуностимулирующую активность, чем соответствующие производные азотистых оснований.

Цели изобретения

Целью настоящего изобретения является предложение новых комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами, обладающих противовирусной активностью, в частности, в отношении герпесвирусов.

Другой целью изобретения является предложение новых комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами, обладающих более высокой противовирусной активностью, в частности, в отношении герпесвирусов, по сравнению с противовирусной активностью производных соответствующих азотистых оснований.

Другой целью изобретения является предложение новых комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами, которые имеют хорошую растворимость в воде.

Еще одной целью изобретения является разработка простого способа получения комплексных соединений германия с различными производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), различными по природе гидроксикарбоновыми кислотами, и различными по природе аминокислотами, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.

Другой целью изобретения является разработка такого способа получения комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами, который позволяет регулировать соотношение германия, производного азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновой кислоты и аминокислоты в комплексном соединении, то есть регулировать состав комплексного соединения.

Еще одной целью изобретения является предложение противовирусного лекарственного средства, содержащего в качестве активного компонента комплексное соединение германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами.

Другой целью изобретения является применение комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами для получения лекарственного средства для улучшения иммунитета.

Еще одной целью изобретения является применение комплексных соединений германия с производными азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидными аналогами), гидроксикарбоновыми кислотами и, необязательно, но предпочтительно, аминокислотами для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, заболеваний, вызванных вирусом герпеса.

Краткое раскрытие изобретения

Заявленные цели достигаются тем, что предложены новые германий-органические комплексные соединения, содержащие производные азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидные аналоги), состав которых описывается следующей структурной формулой:

G e x [ A D ] [ C A ] y [ A A ] z                                         ( I )

где AD - производное азотистого основания пуринового ряда, обладающее противовирусной активностью;

СА - гидроксикарбоновая кислота;

АА - аминокислота, которая может быть выбрана из различных α-аминокислот,

где х=1÷2, у=2÷4, z=0÷2,

при этом все AD в комплексном соединении являются одинаковыми или разными,

все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными,

все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

В качестве производных азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидных аналогов) используют производные аденина и/или гуанина, предпочтительно используют ацикловир, валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин.

В качестве гидроксикарбоновой кислоты предпочительно используют лимонную, молочную и/или яблочную кислоту.

В качестве аминокислоты предпочтительно используют аргинин, глицин, лизин, треонин.

Комплексные соединения германия структурной формулы (I) представляют собой индивидуальные химические соединения, хорошо растворимые в воде, которые могут быть выделены в твердом виде.

Комплексные соединения германия структурной формулы (I), содержащие производные азотистых оснований пуринового ряда, проявляют высокую противовирусную и иммуностимулирующую активность.

Способ получения комплексных соединений германия структурной формулы (I) включает смешивание диоксида германия с водой для получения водной суспензии диоксида германия, добавление к полученной суспензии диоксида германия смеси гидроксикарбоновой кислоты, производного азотистого основания пуринового ряда, и необязательно, но предпочтительно, аминокислоты, нагревание полученной смеси при температуре 40-100°С в течение 3-14 часов для образования целевого продукта, удаление воды любым известным способом для получения порошкообразного продукта.

В способе по изобретению к водной суспензии диоксида германия может быть добавлена смесь нескольких различных по своей химической природе аминокислот и/или смесь различных по своей химической природе гидроксикарбоновых кислот, и/или смесь различных производных азотистых оснований пуринового ряда.

Подробное раскрытие изобретения

Получены новые германий-органические комплексные соединения, содержащие производные азотистых оснований пуринового ряда (нуклеозидные аналоги), состав которых описывается следующей структурной формулой:

G e x [ A D ] [ C A ] y [ A A ] z                                         ( I )

где AD - производное азотистого основания пуринового ряда, обладающее противовирусной активностью;

СА - гидроксикарбоновая кислота;

АА - аминокислота, выбранная из различных α-аминокислот,

где х=1÷2, у=2÷4, z=0÷2,

при этом все AD в комплексном соединении являются одинаковыми или разными, все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными, все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

В структурной формуле (I) х может принимать значения 1 или 2, у может принимать значения 2, 3 или 4, z может принимать значения 0, 1 или 2, то есть x, у, z являются целыми числами.

В качестве производных азотистых оснований пуринового ряда (AD) используют производные аденина и/или гуанина, которые обладают противовирусной активностью, в частности, в отношении герпесвирусов. Такие производные хорошо известны в предшествующем уровне техники. Примерами таких соединений являются производные гуанина, относящиеся к цикловирам, такие как ацикловир (9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин), валацикловир (2-(гуанин-9-илметокси)этиловый эфир L-валина), ганцикловир (9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)метил]гуанин), пенцикловир (9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил]гуанин) и др. По изобретению могут быть использованы также известные производные аденина, например, видарабин (9-β-D-рибофуранозиладенин). В уровне техники такие соединения называют также нуклеозидными аналогами. В настоящей заявке эти термины используются взаимозаменяемо.

Предпочтительно в качестве производных азотистых оснований пуринового ряда (AD) используют производные гуанина, которые обладают противовирусной активностью, в частности, в отношении герпесвирусов.

В качестве гидроксикарбоновых кислот (СА) в способе по изобретению могут быть использованы различные гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная и другие. Предпочтительно в способе используют лимонную кислоту.

В качестве аминокислот (АА) в способе по изобретению могут быть использованы любые α-аминокислоты, предпочтительными являются аргинин, глицин, лизин, треонин, наиболее предпочтительными являются аргинин и лизин.

Соединения структурной формулы (I) являются индивидуальными химическими соединениями, которые могут быть выделены в твердом состоянии виде аморфного порошка.

Индивидуальные химические соединения формулы (I) представляют собой германийорганические соединения, содержащие в одной молекуле несколько биологически активных составляющих, таких как германий и производное азотистого основания, которое проявляет противовирусную активность. Это обеспечивает предложенным соединениям высокую противовирусную и иммуностимулирующую активность. Наличие в комплексном соединении гидроксикарбоновой кислоты и аминокислоты обеспечивает соединениям высокую растворимость в воде. Кроме того, аминокислоты и гидроксикарбоновые кислоты увеличивают биологическую активность комплексных соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I) предложен простой способ, содержащий минимальное количество стадий.

Способ по изобретению характеризуется тем, что диоксид германия смешивают с водой для получения водной суспензии. К перемешиваемой водной суспензии диоксида германия добавляют производное азотистого основания, гидроксикарбоновую кислоту и аминокислоту или производное азотистого основания и гидроксикарбоновую кислоту. По способу может быть добавлено не одно, а несколько различных производных азотистого основания, не одна, а несколько соединений различных гидроксикарбоновых кислот, не одна, а несколько различных аминокислот. Смесь перемешивают при 40-100°С в течение 3-14 часов для получения раствора целевого продукта, затем удаляют воду любым известным способом и получают целевой продукт в виде белого аморфного порошка.

В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия как α-модификации, который нерастворим в воде, так и β-модификации, который растворяется в воде. Предпочтительно использовать диоксид германия α-модификации, который не растворяется в воде, и при смешивании с водой образует суспензию диоксида германия в воде.

В качестве производных азотистых оснований пуринового ряда (AD) используют производные аденина или гуанина, которые обладают противовирусной активностью, в частности, в отношении герпесвирусов. Предпочтительно по способу используют производные гуанина, относящиеся к цикловирам, такие как ацикловир (9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин), валацикловир (2-(гуанин-9-илметокси)этиловый эфир L-валина), ганцикловир (9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)метил]гуанин), пенцикловир (9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил]гуанин). В другом осуществлении в способе по изобретению используют известные производные аденина, например, видарабин (9-β-D-рибофуранозиладенин).

В качестве гидроксикарбоновых кислот (СА) в способе по изобретению могут быть использованы гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная и другие. Предпочтительно в способе используют лимонную кислоту.

В качестве аминокислот (АА) в способе по изобретению могут быть использованы любые α-аминокислоты, предпочтительными являются аргинин, глицин, лизин, треонин, наиболее предпочтительными являются аргинин и лизин.

Соотношение германия, производного азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновой кислоты и аминокислоты в комплексном соединении германия зависит от количества указанных компонентов, которые добавляют к водной суспензии диоксида германия. Регулируя соотношение между количеством диоксида германия и количеством производного азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновой кислоты и аминокислоты, можно получать комплексные соединения с различным соотношением германия, производного азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновой кислоты и аминокислоты. При добавлении производного азотистого основания пуринового ряда к водному раствору диоксида германия в стехиометрическом соотношении, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между производным азотистого основания пуринового ряда и диоксидом германия составляет 1:1. Регулируя мольное отношение производного гуанина и диоксида германия, можно регулировать соотношение между германием и производным азотистого основания пуринового ряда в полученном комплексном соединении.

Аналогичным образом можно регулировать в комплексном соединении отношение германия к гидроксикарбоновой кислоте и аминокислоте. При добавлении гидроксикарбоновой кислоты (или аминокислоты) к водному раствору с диоксидом германия в стехиометрическом соотношении, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение германия к гидроксикарбоновой кислоте (или аминокислоте) составляет 1:1. При добавлении удвоенного количества гидроксикарбоновой кислоты (или аминокислоты) по отношению к стехиометрическому получают комплексное соединение с мольным отношением гидроксикарбоновой кислоты (или аминокислоты) к германию 2:1.

Более детально возможность получения по изобретению комплексных соединений германия с различным соотношением германия, производных азотистых оснований пуринового ряда, гидроксикарбоновых кислот и аминокислот продемонстрирована в примерах осуществления изобретения.

Регулирование состава комплексного соединения германия по изобретению позволяет получать комплексные соединения с различным содержанием производного азотистого основания пуринового ряда. Это является важным преимуществом предложенных комплексных соединений при их использовании в качестве лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний, поскольку позволяет получать лекарственные средства с увеличенной или уменьшенной противовирусной активностью.

Температура, при которой проводят реакцию образования целевого комплексного соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, гидроксикарбоновыми кислотами и необязательно, но предпочтительно аминокислотами, составляет 40-100°С. Предпочтительной является температура 80-100°С, более предпочтительной является температура 85-100°С.

Время проведения реакции составляет 3-14 часов. Предпочтительно время реакции составляет 5-12 часов, еще более предпочтительно 6-8 часов.

Образование германийорганического комплексного соединения контролируется по полному растворению диоксида германия (в случае использования нерастворимого диоксида германия) и образованию прозрачного раствора. Могут быть использованы любые другие методы контролирования образования продукта, например, основанные на отборе и анализе проб.

Для выделения германийорганического комплексного соединения раствор фильтруют, а затем из раствора удаляют воду любым известным методом. Для этого может быть использован любой из известных методов, например, выпаривание воды, вакуумная дистилляция при нагревании или лиофильная (сублимационная) сушка. Целевые соединения получают в виде аморфного порошка.

Производные азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновые кислоты и аминокислоты могут быть добавлены к водной суспензии диоксида германия одновременно или при последовательном введении указанных компонентов. Порядок введения компонентов не оказывает существенного влияния на получаемый целевой продукт - комплекс германия с производными азотистого основания пуринового ряда, гидроксикарбоновыми кислотами и аминокислотами, если таковые добавляют.

Одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют гидроксикарбоновую кислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 6-10 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют аминокислоту и производное азотистого основания пуринового ряда, в частности, гуанина, и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 2-3 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения

Другим вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют аминокислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 3-5 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют гидроксикарбоновую кислоту и производное азотистого основания пуринового ряда, в частности, гуанина, и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 3-5 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Еще одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют аминокислоту и гидроксикарбоновую кислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 6-8 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют производное азотистого основания пуринового ряда, в частности, гуанина, и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 2-3 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Еще одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют смесь аминокислоты, гидроксикарбоновой кислоты и производного азотистого основания пуринового ряда, в частности гуанина, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 6-12 часов до образования прозрачного раствора, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Еще одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют гидроксикарбоновую кислоту, нагревают полученную смесь при перемешивании при 80-100°С в течение 8-9 часов до образования прозрачного раствора. Затем добавляют производное азотистого основания пуринового ряда, в частности гуанина, и продолжают нагревание при 80-100°С в течение 2-3 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.

Полученный продукт представляет собой белый аморфный порошок, который легко растворяется в воде. Следует отметить, что большинство производных гуанина, как правило, трудно растворимы в воде (за исключением вал ацикловира). Так растворимость в воде ацикловира составляет 2,5 мг/мл при 37°С, растворимость в воде ганцикловира составляет 4,3 мг/мл при 25°С, растворимость в воде пенцикловира составляет 1,74 мг/мл при 20°С, растворимость в воде валацикловира составляет 174 мг/мл при 25°С. Аналогично, производные аденина обладают ограниченной растворимостью в воде, например препарат видарабин плохо растворим в воде и используется в виде мази. Полученные по изобретению комплексные соединения германия обладают хорошей растворимостью в воде более 25 мас.% при 20°С, т.е. более 250 мг/мл при 20°С. Высокая растворимость полученных по изобретению комплесных соединений германия позволяет получить и использовать в качестве противовирусного лекарственного средства водные растворы с высокой концентрацией этих соединений без побочных явлений нефротоксичности.

Были изучены ЯМР и ИК-спектры различных комплексных соединений германия с производными азотистого основания пуринового ряда, в частности гуанина, гидроксикарбоновыми кислотами и аминокислотами, в случае использования таковых, которые были получены в соответствии с изобретением, а также был выполнен элементный анализ этих соединений. Полученные данные свидетельствуют, что комплексные соединения германия имеют общую структурную формулу:

G e x [ A D ] [ C A ] y [ A A ] z                                         ( I )

где AD - производное азотистого основания пуринового ряда, обладающее противовирусной активностью, СА - гидроксикарбоновая кислота, АА - α-аминокислота, где х=1÷2, у=2÷4, z=0÷2, при этом x, у, z являются целыми числами, при этом все AD в комплексном соединении являются одинаковыми или разными, все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными, все АА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.

Ниже даны примеры получения комплексных соединений германия с производными азотистого основания пуринового ряда, в частности производными гуанина и аденина, гидроксикарбоновыми кислотами и аминокислотами, в случае использования последних. Приведенные ниже примеры служат лишь для иллюстрации способа получения предложенных комплексных соединений германия и не предназначены для ограничения изобретения только ими.

Пример 1

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия и 12,6 г (0,06 моль) моногидрата лимонной кислоты и 200 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 8-9 часов до образования прозрачного раствора. Затем добавляют 2,61 г (0,015 моль) аргинина и 3,38 г (0,015 моль) ацикловира и перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 19,5 г (95%) белого аморфного порошка.

Для комплексного соединения германия, полученного по примеру 1, были получены и проанализированы ЯМР и ИК-спектры, а также были получены данные элементного анализа. На рис.1. представлен ¹Н ЯМР спектр в D₂O комплексного соединения германия с аргинином, лимонной кислотой и ацикловиром. На рис.2 представлен ИК-спектр комплексного соединения германия с аргинином, лимонной кислотой и ацикловиром. Данные элементного анализа, полученного по примеру 1 соединения, представлены в таблице 1. Далее соединение, полученное по примеру 1, обозначают как WDS-1.

Пример 2.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, 12,6 г (0,06 моль) моногидрата лимонной кислоты, 4,5 г (0,06 моль) глицина, 9,73 г (0,03 моль) валацикловира и 250 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 10-12 часов. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 27,1 г (94%) белого аморфного порошка. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Далее соединение обозначают как WDS-2.

Пример 3.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, 12,6 г (0,06 моль) моногидрата лимонной кислоты, 7,6 г (0,03 моль) пенцикловира и 250 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 7-9 часов до образования прозрачного раствора. Затем добавляют 5,22 г (0,03 моль) аргинина и перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 26 г (95%) белого аморфного порошка. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Далее соединение обозначают как WDS-3.

Пример 4.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, 7,14 г (0,06 моль) треонина и 250 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 5-7 часов. Затем добавляют 7,65 г (0,03 моль) ганцикловира, 8,04 г (0,06 моль) яблочной кислоты и смесь перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 3 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 23,1 г (93%) белого аморфного порошка. Данные элементного анализа представлены в таблице 1. Далее соединение обозначают как WDS-4.

Пример 5.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 3,12 г (0,03 моль) α-диоксида германия, 2,46 г (0,015 моль) моногидрата лизина, 12,6 г (0,06 моль) моногидрата лимонной кислоты и 200 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 6-7 часов до образования прозрачного раствора. Затем добавляют 3,38 г (0,015 моль) ацикловира и перемешивают при нагревании (85-95°С) в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном и