Направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения

Направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амфифильным антиоксидантным соединениям, содержащим липофильную катионную группу, синтезу, композиции и физико-химическим свойствам указанных соединений, которые благоприятствуют их использованию, например, в качестве фармацевтических препаратов.

Предшествующий уровень техники

Окислительный стресс способствует целому ряду дегенеративных заболеваний человека, связанных со старением, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также хорея Гентингтона и наследственная атаксия Фридрейха, и неспецифическим нарушениям, которые аккумулируются с возрастом. Он также способствует воспалительному и ишемически-реперфузионному повреждению ткани при инсульте и сердечном приступе, а также в процессе трансплантации органа и оперативном лечении. Чтобы предупредить нарушение, вызываемое окислительным стрессом, разработан целый ряд антиоксидантных методов лечения. Однако большинство из них не нацелены в клетки, и поэтому являются менее, чем оптимально эффективными. Более того, многие такие антиоксиданты обладают неблагоприятными физико-химическими свойствами, которые ограничивают, например, их биодоступность и их способность проникать в орган-мишень и осуществлять лечебное действие.

Митохондрии представляют собой внутриклеточные органеллы, ответственные за энергетический обмен веществ. Соответственно, митохондриальные дефекты являются повреждающими, особенно для нервных и мышечных тканей, имеющих высокую энергетическую потребность. Они также являются основным источником свободных радикалов и реакционноспособных кислородсодержащих фрагментов, которые вызывают окислительный стресс внутри большинства клеток. Поэтому заявители полагают, что доставка антиоксидантов селективно в митохондрии будет более эффективна, чем использование не вводимых направленно антиоксидантов. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к обеспеченности антиоксидантами, которые могут быть доставлены митохондриям.

Липофильные катионы могут аккумулироваться в митохондриальной матрице вследствие своего положительного заряда (Rottenberg, 1979, Methods Enzymol., 55, 547. Chen, 1988, Ann. Rev. Cell Biol., 4,155). Такие ионы могут накапливаться при условии, что они являются достаточно липофильными, чтобы экранировать положительный заряд или делокализовать его на большой площади поверхности, а также при условии, что не существует пути активной утечки, и катион не принимает участия в обмене веществ или сразу же не отравляет клетку.

Поэтому настоящее изобретение направлено на разработку подхода, с помощью которого можно использовать способность митохондрий концентрировать специфические липофильные катионы и закреплять связанные антиоксиданты, так чтобы целевым образом направить антиоксидант к основному источнику свободных радикалов и реакционноспособным кислородсодержащим фрагментам, вызывающим окислительный стресс.

Примеры антиоксидантов, которые показывают хорошую антиокислительную способность in vivo, а также проявляют слабое антиоксидантное действие по отношению к отделению-мишени in vivo, включают Коэнзим Q (CoQ) и Идебенон. Оба эти соединения обладают низкой биодоступностью и должны быть введены в очень высокой дозе, чтобы быть эффективными, и поэтому имеют низкую терапевтическую эффективность в сравнении с введенной дозой.

Не желая привязываться к какой-либо теории, авторы полагают, что для соединения антиоксидантная активность in vivo или ex vivo (как например, антиоксидантная активность или митохондриальное накопление) ни в коей мере не является единственным фактором, определяющим функциональность антиоксиданта и/или эффективность in vivo (как например, эффективность лечебного действия). Хотя действительно верно, что для того, чтобы быть использованным в качестве направленно вводимого в митохондрии антиокислительного соединения настоящего изобретения, антиоксидантное соединение должно проявлять подходящее антиоксидантное действие in vivo или ex vivo, чтобы быть эффективным in vivo, направленно вводимое в митохондрии антиоксидантное соединение должно проявлять другие желательные физико-химические свойства, такие как, например, подходящая биодоступность, подходящая локализация или распределение внутри митохондрии-мишени и/или подходящая стабильность.

Не желая привязываться к какой-либо теории, авторы изобретения полагают, что направленно вводимые в митохондрии антиоксидантные соединения настоящего изобретения проявляют преимущественное антиоксидантное действие, включая биодоступность и/или направленное введение в митохондрии и накопление in vivo, по меньшей мере, частично за счет их физико-химических свойств, таких как, например, их амфифильность, их физическая структура и/или размеры, их гидрофобность от низкой до средней и/или коэффициент распределения. Поэтому такие соединения являются терапевтически эффективными при низких дозировках в сравнении с другими антиоксидантными соединениями.

В патенте США №6331532 в пояснительных примерах соединений митохинола и митохинона (названных объединено как митохинол/митохинон) раскрыта перспектива направленного введения в митохондрии молекул антиоксиданта, связанного с липофильным катионом, ковалентно соединенным с молекулой антиоксиданта. Данное в патенте в качестве примера соединение (несмотря на общий вид длины мостичных связей) представляет собой соединение митохинона формулы

с длиной углеводородной цепочки в 10 атомов углерода (т.е. мостиком С₁₀). Его восстановленная форма, митохинол, также содержит С₁₀ мостик.

Авторы изобретения установили, что митохинон/митохинол, несмотря на отличное атиокислительное действие, направленность и накоплениение в митохондриях in vitro и in vivo, оказались несколько нестабильными в виде бромида. Авторы изобретения также установили, что физико-химические свойства митохинона/митохинола, как раскрыто в патенте США №6331532, меньше подходят для фармацевтического состава, например, когда введение их осуществляется перорально или парентерально, и/или когда осуществляется направленное введение соединения в митохондрию в ткани внутренних органов (например, мозга, сердца, печени или других органов).

Примеры соединений настоящего изобретения подходят для использования в фармацевтических композициях. Они должны быть в форме, отличной от кристаллической, и/или твердой форме, но подлежат превращению в твердую форму при смешении с другими агентами, такими как, например, носители, наполнители, агенты комплексообразования или другие добавки и т.п., например, циклодекстрины. Преимущественно такие агенты являются фармацевтически приемлемыми.

Авторы изобретения оценили потребность, чтобы предложить примеры амфифильных, направленно вводимых в митохондрии антиоксидантных соединений настоящего изобретения с их положительным зарядом в сочетании с подходящим анионом, чтобы обеспечить соединение в форме общей нейтрализованной соли, включая твердые или кристаллические продукты. Однако авторы изобретения установили, что в формах такой соли некоторых солеобразующих анионов лучше всего избегать, так как они реакционноспособны к антиоксидантному соединению, например, молекуле антиоксиданта, связывающему фрагменту или липофильному катионному фрагменту, и/или могут привести к расщеплению молекулы антиоксиданта или отщеплению от него. Другие солеобразующие анионы считаются фармацевтически нежелательными. Например, нитратные остатки рассматриваются фармацевтическими компаниями в целом не подходящими и фармацевтически или экологически неприемлемыми, тогда как бромоводород, часто используемый для солеобразования таких соединений, обладает нуклеофильными свойствами, которые могут привести к возникновению реакционной активности по отношению к молекулам антиоксиданта, например, отщеплению метильной группы от молекулы антиоксиданта соединения общей формулы (II) и/или некоторому общему снижению стабильности всего соединения. Например, авторы определили, что бромоводородная соль митохинона несколько нестабильна.

Поэтому авторы изобретения полагают, что формы солей, включая формы солей как жидкие, так твердые или кристаллические формы, направленно вводимых в митохондрии антиоксидантов лучше всего ассоциируются с анионом или подобным фрагментом, который не является нуклеофильным, и/или анионом, который не обладает реакционной активностью относительно любого из фрагментов, включая антиоксидантное соединение или его комплекс. Также предпочтительно, чтобы анион был фармацевтически приемлемым.

Цель изобретения

В соответствии с этим, цель настоящего изобретения относится к фармацевтически приемлемым амфифильным антиоксидантным соединениям и композициям, лекарственным формам и способам, связанных с указанными соединениями, которые могут быть использованы, например, при лечении болезней или состояний, связанных с окислительным стрессом, или к обеспечению общественности ценным выбором.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент может направленно вводить в митохондрии молекулы антиоксиданта, и форма соли химически стабильна и/или анионный компонент не обладает реакционной активностью к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту.

В одном варианте осуществления молекулой антиоксиданта является хинон или хинол.

В другом варианте осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин В и производные витамина В, антиоксиданты разрыва цепи, включающие бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильный катионный фрагмент является замещенным или незамещенным катионом трифенилфосфония.

В одном варианте осуществления соединение имеет общую формулу I

и/или его хинольную форму, в котором группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, в котором n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и в котором Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь С-С в мостике (С)_n является насыщенной.

В предпочтительном варианте осуществления соединение имеет формулу

и/или его хинольную форму, где Z означает не являющийся нуклеофильным анион.

Более предпочтительно соединение имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или включающей соединение, содержащее липофильный катионный фрагмент, связный соединительно фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионная группа способна направленно водить в митохондрии молекулы антиоксиданта, а форма соли является химически стабильной и/или анионный компонент не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту.

В одном варианте осуществления молекулой антиоксиданта является хинон или хинол.

В других вариантах осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин Е и производные витамина Е, антиоксиданты распада цепи, включая бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильная катионная группа представляет собой замещенный или незамещенный катион трифенилфосфония.

В одном варианте осуществления соединение имеет общую формулу I.

и/или его хинольную форму, где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, где n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и где Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь углерод-углерод в (С)n мостике является насыщенной.

В дополнительном варианте осуществления соединение имеет формулу

и/или его хинольную форму, где Z представляет собой не являющийся нуклеофильным анион.

В другом варианте осуществления композиция включает соединение, имеющее формулу II, и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом и где композиция содержит циклодекстрин.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно композиция включает соединение, имеющее формулу

в которой циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для парентерального введения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей или включающей соединение, содержащее липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионные фрагменты способны направленно вводить в митохондрии молекулы антиоксиданта, а форма соли является химически стабильной и/или анионный компонент не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту, вместе с любым фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем и/или наполнителем.

В одном варианте осуществления молекулой антиоксиданта является хинон или хинол.

В других вариантах осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин Е и производные витамина Е, антиоксиданты распада цепи, включающие бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.

В одном варианте соединение имеет общую формулу I

и/или его хинольную форму, где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, где n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и где символ Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно символ Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь углерод-углерод в (С)n мостике является насыщенной.

В дополнительном варианте осуществления соединение имеет формулу и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом.

В дополнительном варианте осуществления лекарственная форма содержит соединение, имеющее формулу II, и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом и где композиция содержит циклодекстрин.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно лекарственная форма содержит соединение, имеющее формулу

где циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления лекарственная форма целесообразно подходит для перорального введения.

В дополнительном варианте осуществления лекарственная форма целесообразно подходит для парентерального введения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, композиции или лекарственной форме настоящего изобретения для использования при профилактике или лечении окислительного стресса у млекопитающих введением соединения или его соли указанному млекопитающему.

В одном варианте осуществления соединением является соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления указанное введение проводят на первый день при дозировке, превышающей суточную дозу в примерно от 1,02 до примерно 2,0 раз, с последующим введением соединения или его соли в суточной дозе в течение следующих дней.

Предпочтительно солью является соль метансульфонат, а соединение объединяют с циклодекстрином.

Более предпочтительное соединение имеет формулу

Предпочтительно циклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, композиции или лекарственной форме настоящего изобретения для использования в профилактике или лечении симптомов старения у млекопитающих введением соединения или его соли указанному млекопитающему.

В одном варианте осуществления соединением является соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления указанное введение проводят в первый день в дозировке, превышающей суточную дозу примерно в 1,02-2,0 раза, с последующим введением соединения или его соли в суточной дозе в течение последующих дней.

Предпочтительно солью является соль метансульфонат, а соединение объединяют с циклодекстрином.

Более предпочтительно соединение имеет формулу

Предпочтительно циклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к стабильному соединению, включающему липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где

катионный фрагмент способен направленно вводить в митохондрии молекулы антиоксиданта, и

анионным компонентом не является ион галогена, а

анионный компонент не является нуклеофильным и/или

анионный компонент не проявляет реакционной активности относительно катионного фрагмента, соединительного фрагмента или молекулы антиоксиданта.

В одном варианте осуществления молекула антиоксиданта представляет собой хинон или хинол.

В другом варианте осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин Е или производные витамина Е, антиоксиданта разрыва цепи, включающий бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксид, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильным катионным фрагментом является катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.

В одном варианте осуществления соединение имеет общую формулу I

и/или его хинольную форму, где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, где n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и где символ Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь углерод-углерод в (С)n мостике является насыщенной.

В предпочтительном варианте осуществления соединение имеет формулу

и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом.

Более предпочтительно соединение имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или включающей стабильное соединение, включающее катионный фрагмент, которым является липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем

катионный фрагмент способен направленно вводить в митохондрии молекулы антиоксиданта и

анионный компонент не является ионом галогена и

анионный компонент не является нуклеофильным и/или

анионный компонент не проявляет реакционной активности по отношению к катионному фрагменту, соединительному фрагменту или молекуле антиоксиданта.

В одном варианте осуществления молекула антиоксиданта представляет собой хинон или хинол.

В других вариантах осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин Е или производные витамина Е, антиоксиданты разрыва цепи, включающие бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.

В одном варианте осуществления соединение имеет общую формулу I

и /или его хинольную форму, где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, где n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и где символ Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь углерод-углерод в (С)n мостике является насыщенной.

В дополнительном варианте осуществления соединение имеет формулу

и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом.

В дополнительном варианте осуществления композиция включает соединение, имеющее формулу II, и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом и где композиция включает циклодекстрин.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно композиция включает соединение, имеющее формулу

в которой циклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального ведения.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для парентерального введения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей или включающей стабильное соединение, включающее липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем и/или наполнителем, причем

катионный фрагмент способен целенаправленно вводить в митохондрии молекулы антиоксиданта и

анионный компонент не является атомом галогена и

анионный компонент не является нуклеофильным и/или

анионный компонент не проявляет реакционной активности по отношению к катионному фрагменту, соединительному фрагменту или молекуле антиоксиданта.

В одном варианте осуществления молекула антиоксиданта представляет собой хинон или хинол.

В других вариантах осуществления молекула антиоксиданта выбрана из группы, включающей витамин Е и производные витамина Е, антиоксидант разрыва цепи, включающий бутилсодержащий гидроксианизол, бутилсодержащий гидрокситолуол, общие акцепторы радикалов, включающие дериватизированные фуллерены, спиновые ловушки, включающие производные 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензол, трет-нитрозобензол, α-фенил-трет-бутилнитрон и родственные соединения.

В одном варианте осуществления липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.

В одном варианте соединение имеет общую формулу I

и/или его хинольную форму, где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп или Н, где n означает целое число от примерно 2 до примерно 20 и где символ Z означает нереакционноспособный анион.

Предпочтительно Z выбран из группы, включающей алкил- или арилсульфонаты или нитраты.

Предпочтительно каждая связь углерод-углерод в (С)n мостике является насыщенной.

В дополнительном варианте осуществления соединение имеет формулу

и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом.

В дополнительном варианте осуществления лекарственная форма включает в себя соединение, имеющее формулу II, и/или его хинольную форму, где Z не является нуклеофильным анионом и где композиция включает в себя циклодекстрин.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно лекарственная форма включает в себя соединение, имеющее формулу

в которой циклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления лекарственная форма целесообразно подходит для перорального введения.

В дополнительном варианте осуществления лекарственная форма целесообразно подходит для парентерального введения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение включает лекарственную форму, подходящую для перорального введения, содержащую в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению, соединение представляет собой или составлено как кристаллическая форма и/или не жидкая форма.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме, подходящей для парентерального введения и включающей в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для лечения больных, которые могут получить облегчение от снижения окислительного стресса или снижения симптомов старения, которая содержит или включает эффективное количество соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.

В одном варианте соединением является соединение формулы I.

В одном примере соединение образует комплекс с циклодекстрином.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно соединением является соединение формулы (III), а цклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно и молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу снижения окислительного стресса в клетке, который включает стадию контактирования указанной клетки с соединением настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления соединением является соединение формулы 1.

В одном примере соединение образует комплекс с циклодекстрином.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно соединением является соединение формулы (III), а циклодекстрином является β-циклодекстрин, более предпочтительно и молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для парентерального введения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для лечения больных, страдающих или предрасположенных к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона или наследственной атаксии Фридрейха, которая содержит или включает эффективное количество соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.

Предпочтительно указанное лечение предназначено для больных, страдающих от или предрасположенных к наследственной атаксии Фридрейха.

Также в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики больных, которые могли бы получить облегчение от снижения окислительного стресса, который содержит или включает стадию введения указанному больному соединения настоящего изобретения.

В одном варианте соединением является соединение формулы I.

В одном примере соединение образует комплекс с циклодекстрином.

В различных примерах молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или примерно 1:1, например, молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

Более предпочтительно соединением является соединение формулы (III), а циклодекстрином являктся β-циклодекстрин, более предпочтительно и молярное отношение соединения к циклодекстрину составляет примерно 1:2.

В одном варианте осуществления указанное введение представляет собой пероральное введение.

В другом варианте указанное введение представляет собой парентеральное введение.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики пациентов, которые почувствовали бы облегчение от снижения окислительного стресса или снижения симптомов старения, который включает стадию введения пациенту соединения настоящего изобретения.

Еще в другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики пациентов, страдающих или предрасположенных к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона или наследственной атаксии Фридрейха, который содержит или включает стадию введения указанным пациентам соединения настоящего изобретения.

Предпочтительно способ лечения или профилактики относится к больным, страдающим или предрасположенным к наследственной атаксии Фридрейха.

В другом аспекте изобретение относится к способу снижения окислительного стресса в клетках, который включает стадию введения в клетки соединения настоящего изобретения.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений, описанных выше, при получении или производстве лекарства, лекарственной формы или фармацевтической композиции, эффективной для использования в целях снижения окислительного стресса у пациентов.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений, описанных выше, при получении или производстве лекарства, лекарственной формы или фармацевтической композиции, эффективной для использования в целях снижения симптомов старения у пациентов.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения при получении или производстве лекарства, лекарственной формы или фармацевтических композиций, эффективных для использования при лечении или профилактики у пациентов, страдающих от или предрасположенных к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона или наследственной атаксии Фридрейха, который содержит или включает стадию введения указанным пациентам соединения настоящего изобретения.

Предпочтительно лекарство, лекарственная форма или фармацевтическая композиция является эффективной при использовании в лечении или профилактике пациентов, страдающих от или предрасположенных к атаксии Фрифдрейха.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений, описанных выше, при получении или производстве лекарства, лекарственной формы или фармацевтической композиции, эффективной для использования при снижении окислительного стресса в клетках.

Предпочтительно указанное получение или производство осуществляют при использовании другого материала или материалов, более предпочтительно фармацевтически приемлемых разбавителей, наполнителей и/или носителей.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения с фрагментом или фрагментом формулы I

и/или его хиноновой формы) где группы R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С₁-С₅ алкильных (возможно замещенных) групп,