Система доставки лекарственных веществ

Система доставки лекарственных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности репродуктивной медицины, такой как женская контрацепция, гормонозаместительная терапия, регуляция функции яичников и так далее.

Настоящее изобретение относится к системе (устройству) доставки лекарственных веществ для одновременного высвобождения двух или более активных веществ, причем такая система высвобождает активные вещества по существу в постоянном соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных веществ может быть в различных формах, таких как имплантат, внутриматочная система (IUS), винтовая спираль, пружина и, в частности, кольцеобразная интравагинальная система доставки лекарственных веществ. Когда изобретение относится к изделию для доставки лекарственных веществ для интравагинального применения, его применение сосредоточено на типичных женских медицинских показаниях, таких как контрацепция и гормонозаместительная терапия. В одном варианте осуществления изделие в соответствии с изобретением имеет в частности форму кольца, которое будет в дальнейшем именоваться вагинальным кольцом.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вагинальные кольца являются известными. Уровень техники в этом отношении включает следующие патентные документы.

Патенты США №3995633 и 3995634, описывают раздельные, предпочтительно сферические или цилиндрические, емкости, заключающие в себе различные активные вещества, которые компонуют в специально сконструированные держатели.

Патент США №4237885 описывает трубку или спираль из полимерного материала, которую разделяют на участки посредством множества "прокладок", предусмотренных в трубке, после чего каждый из отдельных участков трубки заполняют различными активными веществами в силиконовой текучей среде, и оба конца трубки впоследствии соединяют друг с другом. Однако в данной системе высвобождения имеет место перенос (диффузия) активного материала из одной емкости в другую через стенку трубки, особенно при длительном хранении, так что рассматриваемое заранее установленное фиксированное соотношение высвобождения между активными веществами будет изменяться с течением времени.

Публикация Европейского патента 0050867 раскрывает двухслойное вагинальное кольцо, содержащее фармакологически приемлемое поддерживающее кольцо, покрытое двумя слоями предпочтительно силиконовых эластомеров, посредством чего внутренний слой представляет собой силиконовый эластомер, загруженный активным веществом.

Патент США №4292965 описывает кольцеобразную трехслойную интравагинальную систему доставки, изготовленную из силиконовых эластомеров.

Патент США №4596576 описывает двухкамерное вагинальное кольцо, в котором каждое отделение содержит различные активные вещества. Чтобы добиться приемлемого кольца с постоянным соотношением высвобождения между различными активными веществами, концевые участки отделений скрепляют посредством стеклянных пробок.

Патентная публикация WO 97/02015 описывает двухкамерное устройство с первым отделением, состоящим из сердцевины, содержащего лекарственное вещество среднего слоя и не содержащего лекарственное вещество наружного слоя, и вторым отделением, состоящим из содержащей лекарственное вещество сердцевины и не содержащего лекарственное вещество наружного слоя.

EP 876815 раскрывает вагинальное кольцо (Nuvaring®), разработанное для одновременного высвобождения прогестинового стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных веществ включает одно отделение, содержащее сердцевину из термопластичного полимера, имеющею в своем составе смесь прогестинового и эстрогенного соединений и оболочку из термопластичного полимера, причем прогестиновое соединение в начале растворяют в полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения.

Патентная публикация WO 2004/103336 описывает систему доставки лекарственных веществ, включающую, по меньшей мере, одно отделение, состоящее из загруженной лекарственным веществом сердцевины из термопластичного полимера, загруженного лекарственным веществом промежуточного слоя из термопластичного полимера и не содержащей лекарственных веществ оболочки из термопластичного полимера, покрывающей промежуточный слой. Промежуточный слой загружен кристаллами прогестинового соединения и эстрогенным соединением в растворенной форме. Сердцевину загружают эстрогенным соединением в растворенной форме.

Патентная публикация WO 2005/089723 раскрывает кольцо с одним или более отделениями, в котором одно отделение включает сердцевину, в которой прогестиновое соединение растворено до концентрации ниже уровня насыщения при 25°C. Сердцевина также содержит эстрогенное соединение. Кроме того, отделение включает оболочку, которая является проницаемой как для прогестинового, так и для эстрогенного соединения.

Из указанных выше раскрытий становится ясно, что, например, материал, слои и отделения представляют собой все аспекты, которые играют роль в совершенствовании устройства кольца.

Обычно все альтернативы подбирают с намерением получить модель постоянного высвобождения, что затруднено, когда участвуют два или более активных веществ. Последнее является особенно важным в области контрацепции, поскольку с этой целью часто применяется комбинация прогестина и эстрогена, модель высвобождения которых приводит к контрацептивному эффекту. Также в гормонозаместительной терапии может быть желательно иметь кольца, доставляющие комбинации лекарственных веществ.

Среди указанных выше раскрытий EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336 четко устанавливают стандарт; они используют конструкции однокамерного кольца, они устраняют потребность в силастиковом полимере за счет применения комбинаций этиленвинилацетата (EVA), и они высвобождают два или более активных веществ в постоянном по существу соотношении друг к другу в течение продолжительного периода времени.

Однако, как и любой продукт технологии во все времена, последний также может, тем не менее, быть усовершенствован. Устройства доставки лекарственных веществ, описанные в EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336, требуют, чтобы все активные соединения присутствовали в растворенном состоянии (EP 876815 и WO 2005/089723) или чтобы все соединения, за исключением одного (WO 2004/103336) присутствовали в растворенном состоянии. Данная предпосылка строго ограничивает количество лекарственного вещества, которое может быть загружено в полимерную матрицу. Увеличение концентрации лекарственных веществ выше определенного критического порогового значения (J. van Laarhoven et al, Journal of Controlled Release, 82, 2002, p 309-317) неминуемо приведет к кристаллизации лекарственного вещества в полимерной матрице. Следовательно, системы доставки лекарственных веществ, раскрытые как в EP 876815, так и в WO 2005/089723 и WO 2004/103336, являются непригодными в случае применения двух фармацевтически активных соединений, оба из которых присутствуют в твердом состоянии. Это может случаться, когда активные соединения обладают относительно низкой растворимостью в применяемых полимерах, таких как полимеры EVA, и/или требовать относительно высокой загрузки в полимерную матрицу с целью получения требуемой модели высвобождения. Когда оба лекарственных вещества присутствуют в кристаллической форме, концентрация обоих растворенных веществ составляет по определению концентрацию насыщения каждого соединения. Следовательно, невозможно отрегулировать скорость высвобождения одного из таких фармацевтически активных соединений независимо от другого, посредством изменения концентрации активных соединений, поскольку их концентрация будет оставаться равной их концентрации насыщения. Изменение толщины оболочки также не будет способствовать регулированию скорости высвобождения одного из таких фармацевтически активных соединений независимо от другого, потому что увеличение или уменьшение толщины оболочки будет влиять на высвобождение обоих соединений в одинаковом направлении.

Вследствие этого целью настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственных веществ, в которой скорость высвобождения двух соединений, которые находятся частично в твердом состоянии, а частично в растворенном состоянии, можно регулировать независимо друг от друга.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данная проблема разрешена с помощью изобретения посредством системы доставки лекарственных веществ, включающей, по меньшей мере, одно отделение, которое содержит (i) загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой из термопластичного полимера, (ii) загруженный лекарственным веществом промежуточный слой из термопластичного полимера и (iii) не содержащую лекарственных веществ оболочку из термопластичного полимера, покрывающую промежуточный слой, причем указанный сердцевинный слой загружен кристаллами первого соединения, в частности фармацевтически активного соединения, и при этом указанный промежуточный слой загружен кристаллами второго соединения, в частности фармацевтически активного соединения.

В первом варианте осуществления изобретения сердцевинный слой образует сердцевину системы доставки лекарственных веществ. В альтернативном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ включает дополнительную не содержащую лекарственных веществ сердцевину, которая покрыта сердцевинным слоем.

В соответствии с изобретением, система доставки лекарственных веществ может также включать больше слоев, чем упомянутые выше сердцевина, промежуточный и покровный слои. Слои образуют трех- или многоостное волокно, которое применяется для формирования системы доставки. Система доставки может иметь форму кольца, имплантата, внутриматочной системы (IUS), винтовой спирали или пружины.

Система доставки лекарственных веществ изобретения предпочтительно представляет собой однокамерную систему, что означает, что вся система состоит из одного и того же сегмента, который изготовлен из одного и того же типа загруженного лекарственным веществом депо, например волокна. Волокно может состоять из трех, четырех или более слоев, из которых, по меньшей мере, два слоя загружены активным ингредиентом в кристаллической форме.

Таким образом, заявленная система доставки лекарственных веществ разрешает вышеуказанную проблему, поскольку она позволяет регулировать, независимо друг от друга, скорость высвобождения двух активных соединений, в частности фармацевтически активных соединений, которые присутствуют в полимере в кристаллическом состоянии, например, потому что они обладают относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и/или требуют относительно высокой загрузки лекарственного вещества в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемый профиль высвобождения.

Настоящее изобретение относится к системе доставки лекарственных веществ, образованной из волокна, которое состоит из, по меньшей мере, трех коаксиальных слоев. Наружный слой лекарственных веществ не содержит, но, по меньшей мере, два из внутренних слоев загружены лекарственным веществом, которое находится в кристаллической форме.

Фиг.14 иллюстрирует вариант осуществления изобретения, в котором система доставки лекарственных веществ содержит три слоя, из которых сердцевина и промежуточная оболочка загружены активными соединениями А и B, соответственно. Оба активных соединения ("действующие вещества А и B") загружены сверх своей соответствующей концентрации насыщения, и оба частично присутствуют в кристаллическом состоянии.

Сразу же после изготовления системы доставки начнется внутренняя диффузия, приводя к перераспределению активных соединений. Фракция активных веществ А и B будет растворяться в полимере до тех пор, пока не достигнет концентрации насыщения, а внутренняя диффузия одновременное не выровняет внутренний градиент концентраций. Диффузионный процесс, приводящий к выравниванию внутренней разницы концентрации, представлен для действующего вещества А на фиг.15. Момент времени t8 соответствует моменту, когда система достигает равновесия.

Фракция действующих веществ А и B, которые присутствуют в кристаллическом состоянии, однако, не будет диффундировать и, следовательно, не будет перераспределяться в системе. Вследствие этого, кристаллы действующих веществ А и B будут оставаться в сердцевине и промежуточной оболочке, куда они были первоначально загружены при изготовлении. Такое пространственное разделение кристаллов действующих веществ А и B приводит к особому пути распространения для этих соединений, который проиллюстрирован на фиг.16. Когда устройство доставки лекарственных веществ вводят в среду либо - in vitro или in vivo - немедленно начнется наружная диффузия. В промежуточной фазе растворенная часть соединений А и B, близкая к поверхности устройства, будет очень быстро диффундировать из системы, приводя к первоначальному взрыву. Одновременно начинает расти внутренний градиент концентраций, а ситуация устойчивого состояния проиллюстрирована на фиг.16.

Не ограничиваясь теорией, ожидается, что в процессе высвобождения концентрация действующего вещества А в сердцевине будут оставаться равной или очень близкой к концентрации насыщения. Наружная диффузия из сердцевины будет приводить к локальному уменьшению концентрации в сердцевине, что имеет следствием движущую силу для растворения в полимерной матрице кристаллов, распределенных по всей сердцевине. Таким образом, уменьшение концентрации растворенного действующего вещества А в результате диффузии легко уравновешивается посредством кристаллов, начинающих растворяться, и градиент концентраций будет выравниваться как в промежуточном слое, так и в оболочке.

Основываясь на аналогичных аргументах, ожидается, что действующее вещество В будет выравнивать градиент концентраций только в оболочке. Следовательно, в стабильном состоянии продолжительность диффузии для действующего вещества А и действующего вещества В является индивидуальной, и варьирование параметров и/или состава оболочки и промежуточного слоя обеспечит средство для регулирования абсолютной скорости высвобождения, а также соотношения, в котором действующие вещества А и B высвобождаются системой.

Таким образом, заявленное изобретение предоставляет трехслойную конструкцию системы доставки лекарственных веществ, из которых два активных соединения, в частности фармацевтически активные соединения, могут высвобождаться независимо друг от друга. Изобретение в частности пригодно для одновременного высвобождения двух фармацевтически активных соединений, которые обладают относительно низкой растворимостью в термопластичных полимерах (таких как EVA полимеры) и требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемую модель высвобождения, неизбежно присутствуя, таким образом, в своей твердой (кристаллической) форме в полимерной матрице.

Еще одной целью заявленного изобретения является повышение эффективности лекарственных веществ, применяемых в системе доставки лекарственных веществ, и минимизация содержания остатков лекарственного вещества в применяемой системе.

За счет еще одного из своих аспектов настоящее изобретение предоставляет способ контрацепции, в котором используется система доставки лекарственных веществ изобретения, в частности вагинальное кольцо.

За счет еще одного из своих аспектов настоящее изобретение предоставляет способ гормонозаместительной терапии, в котором используется система доставки лекарственных веществ изобретения, в частности вагинальное кольцо.

В соответствии с еще один вариантом осуществления, предоставлен способ обеспечения одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем.

Также предоставлен, посредством еще одного аспекта изобретения, способ изготовления трехслойной системы доставки лекарственных веществ изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1А, 1В и 1C показывают поперечное сечение трехслойного волокна варианта A, B и C, соответственно, как описано в примерах.

Фиг.2 демонстрирует профили высвобождения in-vitro номегестрола ацетата (упоминаемого в дальнейшем как NOMAc) конструкций колец варианта A1-A4.

Фиг.3 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта A1-A4.

Фиг.4 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc и Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта B1 и B2.

Фиг.5A и 5B демонстрируют профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта B3-B11.

Фиг.6A и 6B демонстрируют профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта B3-B11.

Фиг.7 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта C1-C4.

Фиг.8 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта C1-C4.

Фиг.9 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта C5-C7.

Фиг.10 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта C5-C7.

Фиг.11 демонстрирует определение точки истощения, используемой для расчета эффективности лекарственного вещества, для профиля высвобождения in-vitro NOMAC конструкции варианта кольца B3.

Фиг.12 демонстрирует определение точки истощения, используемой для расчета эффективности лекарственного вещества, для профиля высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкции варианта кольца C5.

Фиг.13 демонстрирует влияние изменения концентрации Этоногестрела на профиль высвобождения двухслойной системы, имеющей в своем составе только растворенные стероиды (NuvaRing® и кольцо, как описано в WO 2005/089723).

Фиг.14 демонстрирует схематическое поперечное сечение трехслойного волокна.

Фиг.15 демонстрирует на графике перераспределение и выравнивание внутреннего градиента концентраций волокна на Фиг.14.

Фиг.16 представляет собой иллюстрацию полностью выравненного градиента концентраций в условиях стабильного состояния.

Фиг.17 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Дросперинона (DPN) конструкций колец варианта D1-D3.

Фиг.18 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта D1-D3.

Фиг.19 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Левоногестрела (LNG) конструкций колец варианта F1-F3.

Фиг.20 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта F1-F3.

Фиг.21 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Этоногестрела (ETO) конструкций колец варианта G1-G3.

Фиг.22 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта G1-G3.

Фиг.23 демонстрирует профиль высвобождения in-vitro Миртазапина из устройства трехслойного кольца, имеющего в своем составе также Рисперидон.

Фиг.24 демонстрирует профиль высвобождения in-vitro Рисперидона из устройства трехслойного кольца, имеющего в своем составе также Миртазапин.

Фиг.25 демонстрирует систему, включающую в себя не содержащий лекарственных веществ сердцевинный слой (белый), покрытый загруженным лекарственным веществом сердцевинным слоем (темно-серый), загруженный лекарственным веществом промежуточный слой (светло-серый) и не содержащую лекарственное вещество оболочку (белая).

Фиг.26 демонстрирует систему, включающую в себя загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой (темно-серый), не содержащий лекарственное вещество промежуточный слой (белый), загруженный лекарственным веществом промежуточный слой (светло-серый) и не содержащую лекарственных веществ оболочку (белый).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявленное изобретение предоставляет систему доставки лекарственных веществ, включающую, по меньшей мере, одно отделение, состоящее из трех слоев: (i) основанный на полимере сердцевинный слой, (ii) основанный на полимере промежуточный слой и (iii) основанную на полимере оболочку, покрывающую промежуточный слой, в которой указанный сердцевинный слой содержит кристаллы первого фармацевтического соединения (лекарственное вещество или действующее вещество), и при этом указанный полимерный промежуточный слой содержит кристаллы второго фармацевтического соединения.

В первом варианте осуществления изобретения сердцевинный слой образует сердцевину системы доставки лекарственных веществ. В альтернативном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ включает дополнительную, не содержащую лекарственных веществ сердцевину, которая покрыта сердцевинным слоем.

Таким образом, в процессе изготовления кристаллы лекарственного вещества не распределены в единственном слое, но кристаллы действующих веществ А и B распределены в двух разделенных слоях. Фракция действующих веществ А и B будет растворяться в полимере до тех пор, пока не будет достигнута концентрация насыщения и одновременно внутренняя диффузия не выравнивает внутренние градиенты концентраций. Кристаллы активных соединений А и B являются неподвижными, и, следовательно, кристаллы действующих веществ А и B остаются пространственно разделенными в слоях, в которые они были первоначально загружены.

Кинетика высвобождения системы доставки лекарственных веществ, предназначенная для одновременного высвобождения двух активных соединений, отличается двумя основными существенными чертами; абсолютная скорость, с которой два соединения высвобождаются из системы доставки, и взаимное соотношение, в котором данные вещества высвобождаются. Абсолютную скорость высвобождения действующих веществ А и B из системы доставки можно настраивать посредством регулирования толщины оболочки. Соотношение, в котором высвобождаются данные соединения, однако, будет оставаться, по существу, неизменным за счет изменений толщины оболочки, потому что регулирование толщины оболочки оказывает воздействие на диффузионный путь соединений А и B в равной степени.

Известные растворы (EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336) для регулирования независимого высвобождения двух соединений из одного и того же отделения не являются подходящими, так как данные растворы основываются на отличительной черте, что, по меньшей мере, одно соединение полностью растворено в системе доставки. Очевидно, это не является случаем системы в соответствии с целью изобретения, заключающей два действующих вещества, оба из которых частично присутствуют в кристаллической форме. По этой причине должен быть рассмотрен новый и альтернативный механизм для регулирования взаимного соотношения высвобождения.

В новой концепции независимое регулирование высвобождения двух действующих веществ из одного и того же отделения достигается посредством создания пути индивидуальной диффузии для действующих веществ А и B. С этой целью А и B загружают в одно и то же отделение в два отдельных слоя. В системе доставки с кристаллами активных соединений А и B, загруженных в сердцевинный слой и промежуточный слой соответственно, соединение будет выравнивать градиент концентраций как в промежуточном слое, так и в оболочке, в то время как действующее вещество В будет выравнивать градиент концентраций только в оболочке. Различная продолжительность диффузии соединений А и B предоставляет средство независимо регулировать соотношение, в котором данные соединения высвобождаются из системы.

Продолжительность диффузии соединения, загруженного в сердцевинный слой, может регулироваться посредством изменения толщины промежуточного слоя. Таким образом, посредством изменения толщины промежуточного слоя скорость высвобождения соединения, загруженного в сердцевинный слой, можно регулировать вверх и вниз, посредством уменьшения или увеличения толщины промежуточного слоя. Однако диффузионный путь соединения, загруженного в промежуточный слой, по существу остается неизменным и, следовательно, скорость высвобождения также остается по существу не подверженной изменению. Таким образом, скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в сердцевинный слой, может быть изменена в отсутствие воздействия на скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в промежуточный слой, и, следовательно, соотношение высвобождения может быть отрегулировано в сторону требуемого соотношения. Когда требуемое соотношение высвобождения получено, абсолютная скорость высвобождения может быть отрегулирована посредством выбора подходящей толщины оболочки.

Еще одной возможностью радикально изменить соотношение высвобождения является поменять местами загрузку лекарственного вещества в сердцевинный слой и промежуточный слой. Вместо загрузки действующего вещества А в сердцевинный слой, а B в промежуточный слой, B может быть загружен в сердцевинный слой, а А в промежуточный слой. Дополнительным средством для регулирования соотношения высвобождения является осуществление использования различных классов полимеров, применяемых для промежуточного слоя.

Диффузионный путь лекарственного вещества, загруженного в сердцевинный слой, ведет через промежуточный слой и оболочку. Однако состав промежуточного слоя не является неизменным. В процессе использования или тестирования высвобождения in-vitro размер и концентрация твердых частиц, загруженных в промежуточный слой, будет постепенно уменьшаться до относительной величины исходного содержания и размера частиц. Неожиданно было обнаружено, что скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в сердцевину, которое диффундирует через слой с изменяемым составом, изменяется незначительно и остается по существу нулевого порядка.

Еще одной целью изобретения является повышение эффективности системы доставки лекарственных веществ, что означает более низкое остаточное содержание лекарственного вещества в системе после использования. Остаточное содержание после использования как лекарственного вещества А, так и лекарственного вещества B в системе доставки изобретения, может быть ограничено до менее чем 20-40% масс. заявленных количеств. Это очень значительное улучшение по сравнению с системой доставки предыдущего уровня техники, заключающей в себе лекарственные вещества исключительно в растворенной форме (EP 876815, NuvaRing^® и WO 2005/089723), или системами, которые заключают в себе, по меньшей мере, одно полностью растворенное активное вещество (WO 2004/103336). Например, остаточное содержание лекарственного вещества после использования в NuvaRing^® составляет приблизительно 78% масс. и 88% масс. для этоногестрелома и этинилэстрадиола соответственно. Для трехслойных колец, которые описаны в WO 2004/103336, эффективность лекарственных веществ (полностью) растворенных соединений не улучшена по сравнению с NuvaRing®.

Не связывая себя теорией, улучшенную эффективность системы доставки в соответствии с целью изобретения можно понять в условиях стабилизированного градиента концентраций в системе доставки. Новая система доставки имеет в своем составе кристаллы обоих соединений, и, следовательно, уменьшение концентрации обоих растворенных лекарственных веществ, вследствие диффузии из системы, будет уравновешиваться за счет начинающих растворяться кристаллов. Это означает, что градиент концентраций во время (полу) стабильного состояния высвобождения остается, по существу, неизменным до тех пор, пока скорость растворения кристаллов находится в связи с транспортировкой лекарственного вещества из системы.

Сущность данной новой трехслойной системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения заключается в предоставлении возможности регулирования скоростей высвобождения двух фармацевтически активных соединений независимо друг от друга, несмотря на тот факт, что оба соединения, используемые в заявленном изобретении, присутствуют в своем твердом (кристаллическом) состоянии в полимерной матрице, потому что они обладают относительно низкой растворимостью в термопластичных полимерах и/или требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемое соотношение высвобождения и/или скорость высвобождения, неизбежно присутствуя, таким образом, в кристаллическом состоянии.

Волокно может состоять из трех слоев, но может также содержать один или больше дополнительных слоев. Пример дополнительного слоя может представлять собой не содержащую лекарственных веществ сердцевину, покрытую содержащим лекарственное вещество сердцевинным слоем. Не содержащая лекарственных веществ сердцевина может представлять собой преимущество для эффективности системы доставки лекарственных веществ. Сердцевина направлена, главным образом, на придание волокну его предварительно заданной толщины, что означает, что сердцевина содержит большой объем. Большое депо сердцевины (в трехслойной конструкции) должно заключать в себе лекарственное вещество на таком уровне, чтобы кристаллический материал был и оставался в наличии. Это должно означать, что необходим большой избыток лекарственного вещества. В случае наличия дополнительной не содержащей лекарственных веществ сердцевины (четвертый слой), внутренний содержащий лекарственное вещество слой должен заключать в себе лекарственное вещество с повышенной концентрацией, без оказания воздействия на скорости высвобождения. Вследствие данной повышенной концентрации средний диффузионный путь является более коротким, а скорость высвобождения может быть даже более постоянной. Таким образом, более высокая эффективность лекарственного вещества может быть достигнута без значительного влияния на профили высвобождения.

В еще одном варианте осуществления, дополнительные слои могут содержаться между содержащими лекарственное вещество слоями. Это может быть использовано в качестве дополнительного средства для дифференцирования диффузионного пути для соединения, загруженного в сердцевинный слой и промежуточную оболочку.

В соответствии с изобретением, возможны различные другие конфигурации при условии, что, по меньшей мере, два слоя содержат лекарственное вещество и что активные соединения в данных слоях, по меньшей мере, частично находятся в твердом состоянии.

Система доставки лекарственных веществ заявленного изобретения может быть использована для любого млекопитающего, конкретно для самки млекопитающего. В отдельном варианте осуществления млекопитающим является человеческая особь женского пола.

Система доставки лекарственных веществ изобретения может быть предоставлена в различных формах, изготовленных из много- или трехслойного волокна, которое включает содержащий лекарственное вещество сердцевинный слой, содержащий лекарственное вещество промежуточный слой и не содержащую лекарственных веществ оболочку. Сердцевинный слой может представлять собой сердцевину или может покрывать не содержащую лекарственных веществ сердцевину. Подходящие формы представляют собой, по существу, кольцеобразные формы, палочки, T-формы и т.д.

Термин "по существу кольцеобразная форма" необходимо понимать как охватывающий в дополнение к имеющим форму кольца устройствам любые другие по существу кольцеобразные структуры, подходящие для вагинального введения, такие как, например, геликоидально завитые спирали и кольцевидные устройства, обладающие криволинейной поверхностью. Имплантаты имеют обычно палочкообразную форму, тогда как внутриматочные системы, как правило, T-образные.

Требуемое соотношение высвобождения зависит от показания, на основании которого должно применяться устройство доставки лекарственных веществ заявленного изобретения, такого как, но, не ограничиваясь, контрацепция или гормонозаместительная терапия.

Предоставление волокна, которое использовано в системе доставки лекарственных веществ заявленного изобретения, сопровождается (1) загрузкой сердцевины волокна первым (фармацевтически) активным соединением в твердой (кристаллической) форме и (2) загрузкой промежуточного слоя волокна вторым фармацевтически активным соединением в твердой форме, обеспечивая, тем самым, волокно, в котором оба соединения физически разделены и присутствуют в твердой форме в двух отдельных слоях, т.е. сердцевине и промежуточном слое. Растворенная часть обоих фармацевтически активных соединений присутствует по всему волокну во всех слоях, после того, как было достигнуто равновесие. Твердая часть обоих лекарственных веществ остается разделенной.

В отдельном варианте осуществления заявленного изобретения (фармацевтически) активные соединения имеют относительно низкую растворимость в термопластичных полимерах, таких как EVA полимеры, и требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить желательное соотношение высвобождения. В конкретном варианте осуществления изобретения оба фармацевтически активные соединения представляют собой стероиды.

Однако изобретение может быть использовано для высвобождения других активных соединений, которые необходимо вводить одновременно и в особом соотношении.

В качестве примера предпочтительного варианта осуществления изобретения, следующие пассажи относятся к вагинальным кольцам и стероидам, хотя заявленным изобретением также предусматриваются нестероидные соединения и другие формы системы доставки лекарственных веществ.

На высвобождение стероидов из кольца оказывает влияние растворимость и коэффициент диффузии стероида в полимере. В специфичном случае стероидов, которые имеют относительно низкую растворимость в полимерной матрице и которые требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить желательную модель высвобождения, стероиды будут встраиваться в матрицу в своей твердой форме и будут растворяться в полимерной матрице до тех пор, пока не будет достигнуто насыщение. В такой системе концентрация растворения не может выбираться свободно, но равна концентрации насыщения.

Следовательно, стероидную загрузку нельзя использовать для регулирования высвобождения до требуемой скорости, потому что варьирование стероидной загрузки не будет приводить к более высокой или более низкой концентрации растворенных стероидов, поскольку концентрация стероидов будет оставаться равной концентрация насыщения. Изменение толщины оболочки будет иметь ограниченный вклад в регулирование скорости высвобождения больше чем одного из таких фармацевтически активных соединений независимо друг от друга, потому что увеличение или уменьшение толщины оболочки будет в целом влиять на высвобождение обоих веществ в одинаковом направлении.

После того как кольцо помещают в раковину, стероид начнет диффундировать из кольца, и концентрация стероида, растворенного в полимерной матрице, будет незначительно падать. Вследствие этого твердый стероид начнет растворяться. Таким образом, уменьшение градиента концентраций вследствие диффузионного перемещения из кольца уравновешивается за счет растворения стероида, присутствующего в твердой форме.

Следовательно, концепция трехслойного вагинального кольца изобретения состоит в загрузке: (1) сердцевины первым стероидом (A), который обладает относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и требует относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы достичь требуемого профиля высвобождения; и в загрузке (2) промежуточного слоя вторым стероидом (B), который обладает относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и требует относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы достичь требуемого профиля высвобождения. Таким образом, как соединение А, так и соединение B присутствуют в полимерной матрице в твердом состоянии.

Необходимо принимать во внимание, что требуемые скорости высвобождения стероида А и стероида B получают посредством размещения соединений раздельно в двух отдельных слоях. Скорости высвобождения можно дополнительно регулировать посредством варьирования толщины и/или посредством изменения класса EVA полимера промежуточного слоя.

Трехслойное вагинальное кольцо изобретения может быть разра