Замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I:

где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;

к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве медицинских, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов в фармацевтических композициях.

Известны бис(азол-1-илэтил)карбаматы производные 2-фенил-4-хиназолона обладающие противораковой активностью общей формулы II, где Z означает атом азота или CH-группу [Патент Германии №2050092; МКИ C07D 51/48. Заявл. - 11.10.1971].

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по структуре и по способу получения являются O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматы общей формулы III, где R¹ и R² каждый означают атом водорода или вместе -CH=CH-CH=CH-группу, которая может содержать низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу; R³ и R⁴ каждый независимо один от другого означают атом водорода, низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу или вместе означают -CH=CH-CH=CH-группу, [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973], применяемые как гиполипидемические средства. Соединения общей формулы III получают взаимодействием азолилметанолов с арилизоцианатами или N-арилкарбамоилхлоридами в инертном растворителе.

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечнососудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов. Данная группа препаратов является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца, в том числе и при инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.]

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющимися ингибиторами тромбоксансинтетазы. [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152.]

После стимуляции клетки, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных производных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH₂, образуется как простациклин (PGI₂), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA₂), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A₂, выявлено при многих паталогических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например, дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH₂) в простациклин PGI₂, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления. [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, N2. - P.214-222.]

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по применению в качестве антиагрегантов, в том числе в составе фармацевтической композиции, являются феноксиалкилимидазолы общей формулы IV, где R означает водород или алкил; с числом метиленовых групп n от 1 до 9; m от 0 до 8; Z означает атом О, S или NH группа [патент США №4632934. - Заявл. - 21.08.1979], которые ингибируют тромбоксансинтетазу и за счет этого находят применение как антигипертензивные противовоспалительные, противотромбоэлические средства. [Cross P.E., Dickinson R.P., Parry M.J., Randall M.J. Selective tromboxane synthetase Inhibitors. I. 1-[(Aryloxy)alkyl]-1H-imidazoles. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32.]

Известны способы получения (азол-1-ил)метанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с формалином [патент Германии №2618756, МКИ C07D 233/64, заявл. - 28.04.1976, опубл. - 03.11.1977; Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. // J. Org. Chem. - 1975. - Vol.40, №12. - P.375-376.] или параформом [Европейский патент №60222, МКИ C07D 249/08, заявл. 10.03.81, опубл. 15.09.82].

Известны способы получения 2-(азол-1-ил)этанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с этиленкарбонатом [Banfi A., Sala A., Soresinetti A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. // J. Heterocyclic. Chem. - 1990. - Vol.27, №2. - P.215-219.] или этиленхлоргидрином в присутствии гидроксида натрия в условиях межфазного катализа [Асратян Г.В., Аттарян О.С., Погосян А.С., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Алкилирование азолов β-функционально замещенными галогеналкилами в условиях межфазного катализа. // Журн. прикл. хим. - 1986. - №6. - С.1296-1300].

Техническая задача, данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных средств за счет применения замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматы общей формулы I, получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V,

где Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает 1, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 1, а также взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает целое число от 2 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 2, в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C.

По второму способу соединения общей формулы I получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2; в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C. в присутствии органических оснований в качестве катализаторов, например, триэтиламина, пиридина, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, гидроксида тетрабутиламмония и др. в количестве от 0,1 до 20% мольн.

Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I.

В приведенной схеме R, n, m, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I; В означает основание, например, триэтиламин, ДБУ и т.п.

Техническим результатом изобретения являются новые вещества - замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973.] имидазол-1-илметил- и бензимидазол-1-илметил-N-арилкарбаматы предлагают получать без выделения индивидуальных промежуточных азолилметанолов, что ухудшает качество целевых O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматов и снижает их выход. Мы предлагаем проводить ацилирование индивидуальных азолилалканолов арилизоцианатами в эквимолярных соотношениях, что позволяет получить более чистые замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I.

Лекарственные средства, используемые при лечении заболеваний, могут быть включены в состав различных лекарственных форм: таблеток, порошков, гранул, капсул, эмульсий, мазей, инъекционных форм. При изготовлении фармацевтической композиции, помимо активного вещества в состав включают вспомогательные вещества. В состав лекарственной формы например, в форме таблеток, в качестве вспомогательных веществ могут быть включены глюкоза, лактоза, крахмал, твердые растительные масла, каолин, тальк, стеарат магния и др. При создании инъекционной фармацевтической композиции, лекарственное вещество растворяют или суспендируют в воде, изотоническом растворе, этаноле, пропиленгликоле и т.п. Лекарственный препарат может содержать буферные вещества, красители, подсластители и другие фармацевтически подходящие добавки.

Техническим результатом изобретения также является разработка антиагрегационных фармацевтических композиций, состоящих из замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза, для предупреждения развития тяжелых сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсультов. Замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы формулы I являющиеся антиагрегантами, превосходят по активности известный антиагрегационный препарат дазоксибен (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) [J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32], что позволяет при их включении в состав фармацевтических композиций увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. Эффект замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов формулы I в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10^-3-10^-6 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 16%. Исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен, при агрегации вызываемой АДФ.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. (1H-Имидазол-1-ил)метанол (1).

Смесь 13.6 г (0.2 моль) имидазола, 6,0 г (0.2 моль) параформа и 0.2 мл триэтиламина при перемешивании нагревают до 90°C в течение 2 часов, охлаждают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 18.0 г (92%) (1H-имидазол-1-ил)метанола (1) с т.пл. 60-62°C.

Аналогично получены (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанол (2) и (1H-бензимидазол-1-ил)метанол (3) (Таблица 1 и 2).

Пример 2. 2-(1H-Имидазол-1-ил)этанол (4).

К смеси 10,2 г (0,15 моль) 1H-имидазола, 6,0 г (0,15 моль) гидроксида натрия, 1,13 г (0,005 моль) хлорида триэтилбензиламмония и 50 мл диоксана нагретой до 35°C при интенсивном перемешивании добавляют 10 мл (12.07 г, 0,15 моль) этиленхлоргидрина в течение 2-х часов, выдерживают реакционную массу еще в течение 8 часа при той же температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 11.13 г (82%) 2-(1H имидазол-1-ил)этанола (4) с т.кип. 138-141°C/0.5 Торр, n_D ¹⁸=1.5144, т.пл. 34-35°C.

Пример 3. 2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)этанол (5).

В 20 мл толуола растворяют при перемешивании 6.9 г (0.1 моль) 1H-1,2,4 триазола и 10.8 г (0.12 моль) этиленкарбоната, выдерживают при 80°C в течение 3.5 ч. Реакционную массу охлаждают, разделяют слои, нижний слой перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 7.1 г (63%) 2-(1Н 1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) с т.кип. 140-150°C/1 Торр, т.пл. 53-55°C (из эфира).

Пример 4. 2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этанол (6).

Через раствор 23.6 г (0.2 моль) 1H-бензимидазола и 0.80 г (0.02 моль) гидроксида натрия в 90 мл этанола, нагретый до температуры 60°C в течение 1.5 ч пропускают ток 10.03 г (0.228 моль) этиленоксида, выдерживают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 1.76 мл (2.08 г, 0.205 моль) 36%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают, из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 29.4 г (90%) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) с т.кип. 190-192°C/0.15 Торр, т.пл. 103-104°C (из толуола).

2(1H-Азол-1-ил)этанолы могут быть получены аналогично примерам 2-4 способами (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1
Температуры плавления и выход синтезированных ω-(азол-1-ил)-1-алканолов
Соединение	Y	Z	m	Выход, %	Т.п., °C
1	CH	CH	1	92	60-62
2	CH	N	1	96	64-65
3	C-CH=CH-CH=CH-C	1	83	142-143 (с разложением)
4	CH	CH	2	82	34-35
5	CH	N	2	63	53-55
6	C-CH=CH-CH=CH-C	2	90	103-104

ЯМР ¹Н-спектры записаны на приборе «Broker AC-200» и «Broker Avance II 300» (рабочая частота 200 и 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали d₆-ДМСО. ИК-спектры регистрировали с призмами NaCl и KBr в тонкой пленке в вазелиновом масле на спектрометре «Specord M80».

Таблица 2
Спектральные свойства ω-(азол-1-ил)-1-алканолов
Соедине-ние	Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)	ИК-спектр, ν/см-1
1	5.40 (2Н, c, CH2N), 6.93 (1Н, с, ОН), 7.08 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.72 (1Н,, С(2)Н имидаз.)	3364 (ОН)
2	4.82 (2Н, с, CH2N), 6.99 (1Н, с, ОН), 7.22 (1Н, с, C(3)H триаз.), 7.83 (1Н, с, С(5)Н триаз.)	3390 (ОН)
3	5.61 (2Н, с, CH2N), 6.66 (1Н, уш. с, ОН), 7.24 (2Н, т, С(5)Н, С(6)Н бензимидаз., J=6.4), 7.65 (2Н, д, С(4)Н, С(7)Н бензимидаз., J=7.2), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.)	3380 (ОН)
4	*3.85 (2Н, т, CH2CH2N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH2CH2N, J=5.2), 4.85 (1Н, с, ОН), 6.95 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, C(5)H имидаз.), 7.62 (1Н, с, С(2)Н имидаз.)	3410 (ОН)
5	*3.82 (2Н, т, CH2CH2N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH2CH2N, J=5.2), 4.90 (1Н, с, ОН), 8.00 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.55 (1Н, с, С(5)Н триаз.)	3355 (ОН)
6	*3.99 (2Н, т, CH2CH2N, J=4.5), 4.22 (2Н, т, CH2CH2N, J=4.5), 5.65 (1Н, уш. с, ОН), 7.03-7.25 (2Н, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, С(7)Н бензимидаз., J=8.3), 7.39 (1Н, д, С(4)Н бензимидаз., J=8.0), 7.66 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.)	3176 (ОН)
* в CDCl3

Пример 5. Этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (7).

К раствору 0.98 г (0.01 моль) (1H)имидазол-1-илметанола (1) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.91 г (0,01 моль) этил-2-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1.16 г (40%) этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (7) с т.пл. 69-70°C.

Пример 6. O-[1-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил]-N-фенилкарбамат (8).

К раствору 0.99 г (0.01 моль) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанола (2) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.19 г (0,01 моль) фенилизоцианата, перемешивают в течение 6 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 мл ацетонитрила, растворяют в 10 мл горячего метанола, отфильтровывают, фильтрат упаривают наполовину и охлаждают. Получают 0.58 г (24%) O-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-N фенилкарбамата (8) с т.пл. 139-140°C.

Пример 7. Этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (9).

К раствору 1.095 г (7.4 ммоль) (1H)бензимидазол-1-илметанола (3) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.414 г (7.4 моль) этил-4-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1.76 г (70%) этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (9) с т.пл. 192-194°C.

Аналогично примерам 5-7 получены замещенные O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 3 и 4).

Таблица 3
Температуры плавления и выход замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов
Соединение	Y	Z	m	R	Выход, %	Т.пл., °C
1	2	3	4	5	6	7
7	CH	CH	1	2-C2H5OOC	40	69-70
10	CH	CH	1	Н	64	173-175

Таблица 3 (продолжение)
1	2	3	4	5	6	7
11	СН	СН	1	2-СН3	55	146-147
12	СН	СН	1	3,4-(СН3)2	45	156-157
13	СН	СН	1	4-CH3O	34	158-159
14	СН	СН	1	4-EtOOC	25	134-135
15	СН	СН	1	4-F	54	160-161
16	СН	СН	1	3-Cl	50	154-155
17	СН	СН	1	4-Cl	79	192-193
18	СН	СН	1	4-Br	78	180-181
19	СН	СН	1	3-Cl-4-F	68	161-162
20	СН	СН	1	3-CF3	53	164-166
21	СН	СН	1	2-NO2	48	114-115
22	СН	СН	1	3-NO2	73	225-227
23	СН	СН	1	4-NO2	60	220-222
8	СН	N	1	H	24	139-140
24	СН	N	1	2-CH3	67	120-121
25	СН	N	1	3,4-(CH3)2	65	142-144
26	СН	N	1	4-CH3O	58	129-131
27	СН	N	1	2-C2H5OOC	59	110-111
28	СН	N	1	3-C2H5OOC	57	180-182
29	СН	N	1	4-C2H5OOC	45	174-176
30	СН	N	1	4-F	39	143-144
31	СН	N	1	3-Cl	87	140-141
32	СН	N	1	4-Cl	76	153-155
33	СН	N	1	4-Br	85	162-163
34	СН	N	1	3-CF3	72	165-167
35	СН	N	1	2-NO2	92	168-169
36	СН	N	1	3-NO2	89	203-205
37	СН	N	1	4-NO2	44	204-206
9	C-СН=СН-СН=СН-С	1	4-C2H5OOC	52	192-194
38	C-СН=СН-СН=СН-С	1	3-NO2	61	223-225 (с разл.)
39	C-СН=СН-СН=СН	1	4-SO2NH2	49	217-219 (с разл.)

Таблица 4
Спектральные свойства замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов
Соедине-ние	Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)	ИК-спектр, ν/см-1
1	2	3
10	6.03 (2Н, с, CH2O), 6.96 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.03 (1Н, т, J=7.5, С(4)Н аром.), 7.29 (2Н, т, J=8.0 С(3), С(5) аром.), 7.34 (1Н, с, C(5)H имидаз.), 7.46 (2Н, д, J=8.0, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.93 (1Н, с, NH))	3200 (NH), 1716 (C=O), 1560 (амид II), 1220 (C-O)
14	1.31 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2СН3), 6.06 (2Н, с, CH2O), 6.97 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)H аром.), 7.89 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.90 (2Н, д, J=8.8, C(3)H, Q(5)H аром.), 10.30 (1Н, с, NH)	3200 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1535 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)
1	2	3
17	6.02 (2Н, c, CH2O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.33 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.6, C(3)H, С(5)Н аром.), 7.86 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.07 (1H, с, NH))	3195 (NH), 1708 (С=O), 1548 (амид II), 1213 (C-C)
19	6.05 (2Н, с, CH2O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.32 (1H, с, С(5)Н имидаз.), 7.36 (1H, д, J=8.8, С(6)Н аром.), 7.39 (1H, с, С(2)Н аром.), 7.67 (1H, д, J=8.8, С(5)Н аром.), 7.88 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.12 (1H, c, NH)	3190 (NH), 1720 (C=O), 1555 (амид II), 1215 (C-O)
20	6.16 (2Н, с, CH2O), 7.02 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.40 (1H, с, C(5)H имидаз.), 7.43 (1H, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.59 (1H, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.74 (1H, д, J=8.2, С(6)Н аром.), 7.93 (2Н, с, С(2)Н аром., C(2)H имидаз.), 10.30 (1H, с, NH)	3140 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1215 (C-O)
21	6.04 (2Н, с, CH2O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.30 (1H, с, C(5)H имидаз.),7.3б (т, 1H, J=7.4, С(5)Н аром.), 7.61 (д, 1H, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.69 (т, 1H, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.83 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 7.98 (д, 1H, J=8.2, C(3)H аром.), 10.07 (с, 1H, NH)	3206 (NH), 1722 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)
22	6.08 (2Н, с, CH2O), 6.97 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.37 (1H, с, С(5)Н имидаз.), 7.60 (1H, т, J=8.8, С(5)Н аром.), 7.80 (1H, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.88 (1H, с, С(2)Н аром.), 7.89 (1H, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.44 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.44 (1H, с, NH)	3210 (NH), 1715 (C=O), 1565 (амид II), 1220 (C-O)
27	1.28 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2СН3), 6.22 (2Н, с, CH2O), 7.20 (1H, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.63 (1H, т, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.92 (1H, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.00 (1H, д, J=8.1, C(3)H аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.74 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.34 (1 Н, с, NH)	3210 (NH), 1740, 1722 (C=O), 1528 (амид II), 1216 (C-O)
28	1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН2СН3), 4.31 (2Н, к, J=7.0, ОСН2СН3), 6.21 (2Н, с, CH2O), 7.58 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, C(6)H аром.), 7.91 (2Н, д, J=8.8, С(3)Н, С(5)H аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.76 (1H, с, C(5)H триаз.), 10.37 (1H, с, NH)	3316 (NH), 1732, 1698 (C=O), 1558(амид II), 1220 (C-O)
29	1.30 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2СН3), 6.23 (2Н, с, CH2O), 7.44 (1H, т, J=8.1, C(5)H аром.), 7.62 (1H, д т, J=7.7, J=1.1, С(4)Н аром.), 7.66 (1H, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.14 (1H, с, С(3)Н аром.), 8.76 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.21 (1H, c, NH)	3295 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1530 (амид II), 1218 (C-O)
30	6.20 (2Н, с, CH2O), 7.14 (2Н, т, J3=J3 H,F=8.8, С(2)Н аром, С(6)Н аром), 7.45 (2Н, т, J3=6.6, J4 H,F=5.4, C(3)H аром, С(5)Н аром), 8.10 (1H, с, С(3)Н триаз.), 8.75 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.02 (1H, с, NH)	3195 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1215 (C-O)
32	6.20 (2Н, с, CH2O), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.8, С(3)Н, С(5)Н аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.75 (1 Н, с, С(5)Н триаз.), 10.12 (1 Н, с, NH)	3198 (NH), 1730 (C=O), 1538 (амид II), 1217 (C-O)
33	6.20 (2Н, с, CH2O), 7.41 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н аром, С(6)Н аром.), 7.49 (2Н, д, J=8.8, C(3)H аром, С(5)Н аром), 8.31 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.75 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.14 (1H, с, NH)	3210 (NH), 1720 (C=O), 1554 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)
1	2	3
34	6.23 (2Н, с, СН2О), 7.38 (1Н, д, J=7.1, С(4)Н аром.), 7.54 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.10 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.77 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 10.35 (1H, c, NH)	3205 (NH), 1725 (C=O), 1545 (амид II), 1213 (C-O)
35	6.21 (2Н, с, CH2O), 7.38 (т, 1Н, J=7.4, С(5)Н аром.), 7.58 (д, 1Н, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.73 (т, 1Н, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.97 (д, 1Н, J=8.1, C(3)H аром.), 8.11 (с, 1Н, C(3)H триаз.), 8.73 (с, 1Н, C(5)H триаз.), 10.20 (с, 1H, NH)	3200 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1218 (C-O)
36	6.25 (2Н, с, CH2O), 7.58 (1Н, т, J=8.1, C(5)H аром.), 7.79 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.89 (1Н, д д, J3=8.1, J2=2.2, С(6)Н аром.), 8.11 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.43 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.79 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 10.54 (1Н, с, NH)	3190 (NH), 1720 (C=O), 1552 (амид II), 1216 (C-O)
9	1.29 (3Н, т, J=7.0, ОСН2СН3), 4.27 (2Н, к, J=7.0, ОСН2СН3), 6.38 (2Н, с, СН2О), 7.24-7.40 (1Н, м, С(5)Н бензимидаз. и С(6)Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, д, J=8.8, C(3)H, С(5)Н аром.), 7.70 (1Н, д, J=7.3, С(4)Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С(7)Н бензимидаз.), 7.89 (1Н, д, J=8.4, С(2)Н и С(6)Н аром.), 8.41 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 10.28 (1Н, c, NH)	3196 (NH), 1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)
38	6.40 (2Н, с, СН2О), 7.27 (1Н, т д, J=7.3, J=1.1, С(5)Н бензимидаз.), 7.35 (1Н, т д, J=8.1, J=1.5, С(6)Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.69 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.77 (2Н, д, J=7.7, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 7.87 (1Н, д д, J3=8.1, J2=2.2, С(6)Н аром.), 8.42 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С(2)Н аром.), 10.43 (1Н, с, NH)	3196 (NH), 1740 (C=O), 1538 (амид II), 1212 (C-O)
39	6.39 (2Н, с, CH2O), 7.23 (2Н, с, SO2NH2), 7.27-7.40 (2Н, м, 2СН бензимидаз.), 7.60 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.67-7.87 (4Н, м, 2СН бензимидаз. и 2 СН аром.), 8.42 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С(2)Н аром.), 10.29 (1Н, с, NH)	3230 (NH), 1732 (CO), 1550 (амид II), 1358, 1168 (SO2), 1226 (C-O)

Пример 8. O-[2-(1H-Имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)карбамат (40).

К раствору 1.123 г (0.01 моль) 2-(1H-имидазол-1-ил)этанола (4) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.371 г (0,01 моль) 4-фторфенилизоцианата и 0.007 г (0.07 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1.28 г (51%) O-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)-карбамата (40). с т.пл. 125-127°C.

Пример 9. O-[2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамат (41).

К раствору 2.3 г (0.02 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) в 10 мл γ-бутиролактона добавляют 2.4 г (0.02 моль) фенилизоцианата, нагревают на кипящей водяной бане в течение 0.5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2.3 г (50%) O-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамата (41) с т.пл. 140-142°C.

Пример 10. O-[2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (42).

К раствору 1.62 г (10 ммоль) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) в 25 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.346 г (7.2 моль) 3-трифторметилрфенилизоцианата перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Маточник упаривают досуха и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2.473 г (99%) O-[2-(1H-бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(42) с т.пл. 179-181°C.

Аналогично примерам 8-10 получены замещенные O-(азол-1-илэтил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 5 и 6).

Таблица 5
Температуры плавления и выход замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкарбаматов
Соединение	Y	Z	m	R	Выход, %	Т.пл., °C
1	2	3	4	5	6	7
40	СН	СН	2	4-F	53	121-122
43	СН	СН	2	H	60	158-159
44	СН	СН	2	4-СН3О	62	126-127
45	СН	СН	2	2-C2H5OOC	64	65-66
46	СН	СН	2	4-C2H5OOC	89	183-185
47	СН	СН	2	4-Cl	63	151-152
48	СН	СН	2	4-Br	84	144-145
49	СН	СН	2	3-Cl-4-F	75	138-139
50	СН	СН	2	3-CF3	39	135-136
51	СН	СН	2	3-NO2	85	180-181
52	СН	СН	2	4-NO2	64	201-203
41	СН	N	2	H	50	140-142
53	СН	N	2	4-Cl	34	134-135
54	СН	N	2	3-CF3	42	111-113
55	СН	N	2	4-SO2NH2	74	234-235
42	С-СН=СН-СН-СН-С	2	3-CF3	99	179-181
56	С-СН=Н-СН-СН-С	2	4-Cl	77	188-190
57	С-СН=СН-СН=СН-С	2	3-C2H5OOC	83	162-164
58	С-СН=СН-СН=СН-С	2	4-C2H5OOC	58	212-214
59	С-СН=СН-СН=СН-С	2	3-NO2	68	183-185

Таблица 6
Спектральные свойства замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкакрбаматов
Соединение	Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)	ИК-спектр, ν/см-1
1	2	3
40	4.26 (2Н, д, J=5.1, CH2N), 4.35 (2Н, д, J=5.5, CH2CH2N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.11 (2Н, т, J3=J3 HF=8.8, C(3)H, C(5)H аром.), 7.23 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.43 (2Н, д д, J3=8.4, J4 HF=4.8, С(2)Н, С(6)Н apoм.), 7.66 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.70 (1Н, с, NH)	3460 (NH), 1716 (C=O), 1568 (амид II), 1220 (C-O)
45	1.32 (3Н, т, J=6.2, ОСН2СН3), 4.31 (2Н. т, J=6.6, CH2N), 4.34 (2Н, т, J=7.4, CH2CH2N), 4.37 (2Н, к, J=5.9, ОСН2СН3), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.16 (1Н, т, J=7.4, С(5)Н аром.), 7.22 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.61 (1Н, т, J=8.8, С(4)Н аром.), 7.66 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.95 (2Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.08 (2Н, д, J=8.1, C(3)H аром.), 10.25 (1H, c, NH)	3240 (NH), 1740, 1723 (C=O), 1530(амид II), 1215 (C-O)
46	1.29 (3Н, т, J=7.1, ОСН2СН3), 4.21-4.42 (6H, м, CH2N, CH2CH2N, ОСН2СН3), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.28 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.55 (2Н, д, J=8.6, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.69 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.88 (2Н, д, J=8.6, С(3)Н, С(5)Н аром.), 10.11 (1Н, c, NH)	3220 (NH), 1740, 1730 (C=O), 1532 (амид II), 1222 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)
1	2	3
47	4.28 (2Н, д, J=4.7, CH2N), 4.35 (2Н, д, J=4.7, CH2CH2N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.24 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.9, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.43 (2Н. д, J=8.9, C(3)H, C(5)H аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.86 (1Н, c, NH)	3190 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1220 (C-O)
48	4.26 (2Н, д, J=4.7, CH2N), 4.36 (2Н. д, J=4.7, CH2CH2N), 6.91 (1Н, c, C(4)H имидаз.), 7.22 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.38-7.50 (4Н, м, С(2)Н, С(6)Н аром., C(3)H, С(5)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.82 (1H, c, NH)	3200 (NH), 1710 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)
49	4.28 (2Н, т, J=, CH2N), 4.38 (2Н, т, J=,CH2CH2N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.22 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.31-7.42 (2Н, м, С(6)Н аром., С(2)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.69 (1Н, д, J=8.7, С(5)Н аром.), 9.88 (1Н, с, NH)	3180 (NH), 1710 (C=O), 1545 (амид II), 1217 (C-O)
50	4.29 (2Н, д, J=4.6, CH2N), 4.37 (2Н, д, J=4.5, CH2CH2N), 6.93 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.26 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.52 (1Н, т, J=6.9, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.89 (2Н, с, С(2)Н аром., С(2)Н имидаз.), 10.09 (1H, c, NH)	3195 (NH), 1720 (C=O), 1550 (амид II), 1215 (C-O)
51	4.30 (2Н, т, J=4.4, CH2N), 4.41 (2Н, т, J=4.4, CH2CH2N), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.58 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н аром.), 7.80 (1Н, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.86 (1Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.44 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 10.22 (1H, c, NH)	3190 (NH), 1718 (C=O), 1540 (амид II), 1220 (C-O)
52	4.30 (2Н, т, J=5.1, CH2N), 4.42 (2Н, т, J=5.1, CH2CH2N), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.68 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.69 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 8.21 (2Н, д, J=8.8, С(3)Н, С(5)Н аром.), 10.40 (1Н, с, NH)	(NH), 1715 (C=O), 1575 (амид II), 1225 (C-O)
53	4.42-4.56 (4Н, м, CH2N, CH2CH2N), 7.32 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.46 (2Н, д, J=8.1, С(3)H, C(5)H аром.), 7.99 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.55 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 9.75 (1Н, с, NH)	3192 (NH), 1730 (C=O), 1566 (амид II), 1216 (C-O)
54	4.50 (4Н, с, CH2N, CH2CH2N), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.51 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н аром.), 7.99 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.56 (1Н, с, C(5)H триаз.), 9.97 (1Н, с, NH)	3212 (NH), 1720 (C=O), 1556 (амид II), 1214 (C-O)
55	4.51 (4Н, с, CH2N, CH2CH2N), 7.21 (2Н, с, SO2NH2), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.74 (2Н, д, J=8.1, C(3)H, C(5)H аром.), 8.01 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.59 (1Н, с, C(5)H триаз.), 10.07 (1Н, с, NH)	3240 (NH), 1730 (C=O), 1546 (амид II), 1356, 1168 (SO2), 1234 (C-O)
42	4.48 (2Н, т, J=4.8, CH2N), 4.80 (2Н, т, J=5.1, CH2CH2N), 7.16-7.30 (2Н, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.50 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.64 (1Н, д, J=6.0, С(6)Н аром.), 7.66 (2Н, д, J=8.1, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 7.84 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 9.99 (1Н, с, NH)	3216(NH), 1724 (C=O), 1570 (амид II), 1230 (C-O)
56	4.46 (2Н, т, J=4.8, CH2N), 4.57 (2Н, т, J=5.1, CH2CH2N), 7.16-7.29 (2Н, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.8, C(2)H и С(5)Н аром.), 7.43 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н и С(6)Н аром.), 7.65 (2Н, д, J=7.7, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 8.24 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 9.78 (1H, c, NH)	3200 (NH), 1724 (C=O), 1548 (амид II), 1228 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)
1	2	3
57	1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН2СН3), 4.30 (2H, к, J=7.0, ОСН2СН3), 4,48 (2Н, т, J=5.1, CH2N), 4.58 (2H, т, J=5.1, CH2N), 7.16-7.31 (2H, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.41 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.58 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.66 (3Н, д, J=8.1, С(4)Н, С(7)Н бензимидаз. и С(6)Н аром.), 8.10 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 9.87 (1Н, с, NH)	3210 (NH),1732, 1722 (С=O), 1548 (амид II), 1220 (C-O)
58	1.29 (3Н, т, J=7.3, ОСН2СН3), 4.27 (2H, к, J=7.3, ОСН2СН3), 4,47 (2H, т, J=5.1, CH2N), 4.57 (2H, т, J=5.1, CH2CH2N), 7.17-7.30 (2H, м, С(5)Н, С(6)Н бензим.), 7.54 (2H, д, J=8.4, С(3)Н, С(5)Н аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С(4)Н, С(7)Н бензим.), 7.87 (2H, д, J=8.4, С(2)Н, С(6)Н аром.), 8.26 (1Н, с, С(2)Н бензим.), 10.05 (1Н, с, NH)	3196 (NH),1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)
59	4.50 (2H, т, О=5.1, CH2N), 4.59 (2H. т, J=5.1, CH2CH2N), 7.16-7.31 (2H, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.56 (1Н, т, J=8.4, С(5)H аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.),7.85 (1Н, д д, J=7.7, J=1.5, С(6)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.40 (1Н, с, С(2)Н аром.), 10.16 (1Н, с, NH)	3216 (NH), 1738 (C=O), 1556 (амид II), 1222 (C-O)

Пример 11. Гидрохлорид этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60). К раствору 0.454 г (1.5 ммоль) этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (45) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1.5 мл (2.25 ммоль) 1,5 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0.494 г (97%) гидрохлорида этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60) с т.пл. 184-185°C.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов: из O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (20) гидрохлорид O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (61) с т.пл. 118-119°C; из этил-4-[(1Р-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (29) гидрохлорид этил 4-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (62) с т.пл. 177-178°C, из O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (50) гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(63) с т.пл. 124-125°C.

Пример 12. Проведение испытаний замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов на наличие антиагрегационной активности in vitro.

Методика проведения эксперимента. Богатую тромбоцитами плазму (в среднем 3×10⁸ в 1 см³ тромбоцитов) получали центрифугированием свежеполученной крови здоровых доноров (стабилизатор - 3.8%-ный цитрат натрия, соотношение кр