Производные нистатина и их применение в качестве противогрибковых агентов

Производные нистатина и их применение в качестве противогрибковых агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным нистатина и к способам их получения. Изобретение, в частности, относится к применению новых производных нистатина в медицине, особенно в качестве противогрибковых агентов.

Нистатин представляет собой встречающийся в природе комплекс противогрибковых веществ, продуцируемый некоторыми штаммами грамположительных бактерий Streptomyces noursei. Основной компонент нистатина представляет собой нистатин A₁, который представляет собой полиеновый макролид, имеющий структуру, представленную ниже:

Нистатин представляет собой активный агент, присутствующий во множестве патентованных препаратов (например Infestat, Nyspes, Nystamont, Nystan, Mycostatin и Nilstat) для применения в лечении кандидоза кожи и слизистых оболочек. Его обычно вводят перорально или местно, хотя он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта или через кожу и слизистые оболочки. Причиной этого является его токсичность при парентеральном введении.

Нистатин представляет собой член семейства полиеновых макролидных антибиотиков. Другие члены этого семейства включают пимарицин, римоцидин, кандицидин, ауреофацин, леворин и амфотерицин. Амфотерицин представляет собой наиболее часто используемый противогрибковый агент, поскольку его, как правило, рассматривают как наиболее эффективный. Он обладает широким спектром противогрибковой активности, но, как и нистатин, обладает основным недостатком, заключающемся в токсичности, которая ограничивает пути введения и дозы, которые могут быть использованы.

Таким образом, попытки исследования макролидных поликетидных антибиотиков сфокусированы на амфотерицине и, в частности, на идентификации новых амфотерициновых аналогов, обладающих меньшей токсичностью. В общем, были приняты два отдельных подхода. При первом подходе исследователи используют химические модификации для уменьшения токсичности и/или улучшения противогрибковой активности амфотерицина. Поскольку полный синтез амфотерицина экономически не реализуем, тем не менее, исходное вещество, как правило, представляет собой амфотерицин В, получаемый в культурах Streptomyces nodosus. В результате химические модификации сконцентрированы на дериватизации функциональных групп, присутствующих в кольце амфотерицина В.

Относительно недавно, исследователи приняли другой подход, который направлен на биосинтетический путь амфотерицина, который состоит из сборной цепочки различных ферментов. Углеродную цепь амфотерицина собирают из ацетатных и пропионатных единиц модульными (тип 1) поликетидсинтазами, и образующийся в результате макролид затем модифицируют другими ферментами, которые осуществляют окисление, гликозилирование и гидроксилирование. Гены, кодирующие ферменты, вовлеченные в этот биосинтез, идентифицированы исследователями, как способные вызывать изменения природных биосинтетических путей посредством, например, удаления, добавления или модификации гена, и, таким образом, удаления, добавления или модификации фермента, вовлеченного в синтез. Общий результат представляет собой модифицированные молекулы амфотерицина.

Таким образом, получено и тестировано большое количество модифицированных молекул амфотерицина, особенно химически модифицированных производных. Несмотря на эти попытки, тем не менее, идентифицировано небольшое количество перспективных кандидатов лекарственных средств, имеющих подходящий баланс фармакологических свойств, а именно высокую противогрибковую активность, низкую токсичность и растворимость в воде. Следовательно, сохраняется потребность в новых антибиотиках для лечения инфекционных заболеваний, и, в частности, острых системных грибковых инфекций, частота которых увеличивается. Это требование становится все более насущным, поскольку развивается резистентность к существующим противогрибковым агентам.

По сравнению с амфотерицином проведено очень мало исследований по модификации нистатина, преимущественно из-за того, что он обладает меньшей активностью по сравнению с амфотерицином, при этом имеет те же самые недостатки: токсичность и нерастворимость в воде. В результате его не рассматривают как привлекательную исходную молекулу для такой работы.

В недавнем исследовании (Organic Letters, 2006, 8 (9), 1807-1809) два производных нистатина получали путем восстановительного алкилирования аминогруппы микозамина. Обнаружили, что получающиеся в результате производные, обладают более высокой противогрибковой активностью по сравнению с нистатином, но менее активны по сравнению с производными амфотерицина В, полученными тем же самым путем. Таким образом, модификацию амфотерицина В рассматривали как более перспективную, и токсичность этих протестированных производных, как было продемонстрировано, оказалась значительно меньше по сравнению с родительской молекулой.

В WO 01/59126 описано клонирование и секвенирование генного кластера, кодирующего поликетидсинтазу и другие ферменты, ответственные за синтез нистатина. В WO 01/59126 также предложено множество потенциальных манипуляций, которые теоретически могут быть осуществлены с генным кластером для получения модифицированных структур нистатина. Они включают модификации для удаления или добавления двойных связей из полиенового фрагмента нистатина, модификации для удаления или перемещения С16 карбоксильной группы, модификации для добавления дополнительных гидроксильных групп и модификации для усечения макролактонового кольца.

Из вышеописанного понятно, что множество (приблизительно 10¹⁷) различных модифицированных структур нистатина могут быть получены путем осуществления одной или более чем одной из модификаций, предложенных в WO 01/59126. Возможность дополнительной модификации любого из соединений, продуцируемых путем генетической манипуляции с дополнительными химическими модификациями, означает, что теоретически возможны квинтильоны соединений. Поскольку слишком мало работы произведено с нистатином, тем не менее, отсутствуют данные, на основании которых можно сделать предположение о том, какое соединение из этого огромного количества соединений может демонстрировать меньшую токсичность по сравнению с нистатином и/или амфотерицином (то есть теми активными агентами, которые используются в настоящее время).

Тем не менее, в настоящее время неожиданно обнаружено, что некоторые производные нистатина обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с амфотерицином, а также обнаружено, что те же самые производные демонстрируют полезную противогрибковую активность. В отличие от подавляющего большинства полученных модифицированных амфотерициновых соединений, производные нистатина в настоящее время идентифицируют как производные "второго поколения". Другими словами, эти соединения представляют собой производные производного нистатина, и, таким образом, содержат две или более чем две модификации по сравнению со структурой нистатина Ai.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение, представляющее собой производное нистатина, имеющее дополнительную двойную связь, присутствующую между С28 и С29, и дополнительно модифицированное относительно нистатина по одному или более чем одному из положний С5, С9, С10, С16 или по аминогруппе микозамина, или его фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с еще одним аспектом изобретение предложено соединение, представляющее собой производное нистатина, имеющее дополнительную двойную связь, присутствующую между С28 и С29, и дополнительно модифицированное относительно нистатина по одному или более чем одному из положений С5, С7, С9, С10, С11, С16 или по аминогруппе микозамина, или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы I

,

где

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу или вместе образуют карбонильную группу (например каждый из R¹ и R² независимо представляет собой атом водорода или гидроксильную группу или вместе образуют карбонильную группу;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу или вместе образуют карбонильную группу (например каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода или гидроксильную группу или вместе образуют карбонильную группу;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу (например атом водорода или гидроксильную группу);

R⁷ представляет собой атом водорода, СООН, алкильную группу, алкоксигруппу, группу сложного эфира карбоновой кислоты или амидную группу (например СООН, алкильную группу, группу сложного эфира карбоновой кислоты или амидную группу);

каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой атом водорода, группу алкиламино, группу сахара или ацильную группу;

или их фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что соединение не представляет собой соединение (II)

,

или соединение микогептин (изображенное ниже)

.

Еще одно предпочтительное соединение по изобретению, также удовлетворяющее вышеприведенным условиям, имеет формулу (I), но где группа -ОН по атому углерода 7 и/или атому углерода 11 превращена, например в группу оксо. Оно имеет формулу (I′), то есть

,

где все заместители являются такими, как определено для формулы (I), и каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо является таким, как определено для R¹-R⁴ соответственно, и при дополнительном условии, что соединение формулы (I′) не представляет собой кандидин (изображенный ниже)

.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения описанных выше соединений, включающий:

(1) модификацию генного кластера, кодирующего поликетидсинтазную систему, ответственную за синтез нистатина, с получением производного нистатина, имеющего двойную связь между С28 и С29; и

(2) дополнительную модификацию указанного генного кластера с получением производного нистатина, которое дополнительно модифицировано по одному или более чем одному из положений С5, С9, С10, С16 или по аминогруппе микозамина,

или

(3) модификацию получающегося в результате производного по одному или более чем одному из положений С5, С9, С10, С16 или по аминогруппе микозамина путем химического взаимодействия.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения описанных выше соединений, включающий:

(1) модификацию генного кластера, кодирующего поликетидсинтазную систему, ответственную за синтез нистатина, с получением производного нистатина, имеющего двойную связь между С28 и С29; и

(2) дополнительную модификацию указанного генного кластера с получением производного нистатина, которое дополнительно модифицировано по одному или более чем одному из положений С5, С7, С9, С10, С11, С16 или по аминогруппе микозамина,

или

(3) модификацию получающегося в результате производного по одному или более чем одному из положений С5, С7, С9, С10, С11, С16 или по аминогруппе микозамина путем химического взаимодействия.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена композиция, содержащая описанное выше соединение и носитель, разбавитель или эксципиент.Предпочтительные композиции представляют собой фармацевтические композиции.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено описанное выше соединение для применения в терапии.

Применение описанного выше соединения для изготовления композиции для лечения грибковых инфекций образует еще один аспект изобретения.

Способ лечения грибковой инфекции у животного (например человека), включающий введение указанному животному определенного выше соединения, образует еще один аспект.

Использованный здесь термин "производное нистатина" охватывает соединения, которые имеют структуру, идентичную структуре нистатина A₁ за исключением указанных конкретных модификаций. Таким образом, предпочтительные производные имеют то же самое макролактоновое кольцо, как и нистатин, за исключением добавления двойной связи по С28-С29, и имеют те же самые функциональные группы, как нистатин, за исключением модификации по одному или более чем одному из положений С5, С7, С9, С10, С11, С16 или по аминогруппе микозамина. Таким образом, предпочтительные производные содержат гликозилированный макролактоновый кольцевой скелет, представленный ниже:

,

или

,

или

.

Понятно, что в этих формулах могут быть осуществлены модификации по С5, С9, С10, С16 и по N микозамина. Таким образом, то, что представлено, представляют собой только атомы, которые должны присутствовать. Эти формулы демонстрируют химический скелет, который может присутствовать.

Используемый здесь термин "поликетидсинтазная система" обозначает набор ферментов, ответственных за поликетидный синтез и модификации. Они включают поликетидсинтазы, монооксигеназы, гликозилтрансферазу и аминотрансферазу.

Термин "алкильные группа" используют здесь для представления циклической или ациклической, прямоцепочечной или разветвленной насыщенной группы углеводорода. Такие группы могут содержать до 20 атомов углерода, но предпочтительны группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Заместители, которые могут присутствовать в замещенных алкильных группах, включают гидрокси, алкокси, ацилокси и амино.

Алкильные группы также могут быть прерваны одной или более чем одной группой, например -арил- (такой как Ph), -О-, -NR¹²- или -S-, где R¹² представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу.

Термин "алкокси" используют здесь для представления группы - OR¹³, где R¹³ представляет собой алкильную группу, определенную выше. В предпочтительных алкоксигруппах R¹³ содержит от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительная алкоксигруппа представляет собой -OC_1-6, например -ОСН₃.

Термин "ацилокси" используют здесь для представления группы -OCOR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой алкильную группу, определенную выше. В предпочтительных группах ацилокси R¹⁴ содержит от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительная группа ацилокси представляет собой -OCOC_1-6, например -ОСОСН₃.

Термин "группа сложного эфира карбоновой кислоты" используют здесь для представления группы -COOR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой алкильную группу, определенную выше. В предпочтительных группах сложного эфира карбоновой кислоты R¹⁵ содержит от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительная группа сложного эфира карбоновой кислоты представляет собой -COOC_1-6, например -СООСН₃.

Термин "амидная группа" используют здесь для представления группы формулы III:

где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, определенную выше, или вместе образуют алкильное кольцо, определенное выше.

Термин "группа алкиламино" используют здесь для представления группы -(CH₂)_xNR¹⁶R¹⁷, где х равен числу от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 6 (например 3) и каждый из R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу.

Термин "сахар" используют здесь для представления сахаридов, особенно олиго- и моносахаридов. Сахара, присутствующие в соединениях по изобретению, могут содержать любое количество сахаридных единиц, но предпочтительные соединения содержат от 1 до 10 сахаридных единиц, например 1 или 2 сахаридные единицы.

Термин "ацил" используют здесь для представления группы -COR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой алкильную группу, определенную выше. В предпочтительных ацильных группах R¹⁸ представляет собой замещенную алкильную группу, например аминозамещенную алкильную группу. Особенно предпочтительные ацильные группы представляют собой аминоацильные группы.

Описанные выше соединения по настоящему изобретению представляют собой производные нистатина, имеющее дополнительную двойную связь, присутствующую между С28 и С29, и дополнительно модифицированные относительно нистатина по одному или более чем одному из положений С5, С7, С9, С10, С11, С16 или по аминогруппе микозамина.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению модифицированы по С5 относительно нистатина. В нистатине С5 замещен гидроксильной группой и атомом водорода и представляет собой стереоцентр R. Таким образом, в предпочтительных соединениях по изобретению С5 замещен группами, отличающимися от гидроксильной группы, и атомом водорода, и/или С5 представляет собой стереоцентр S. В предпочтительных соединениях различные группы присутствуют в С5, например С5 могут быть замещен двумя гидроксильными группами или двумя атомами водорода. В особенно предпочтительном соединении С5 замещен карбонильной группой.

Другие предпочтительные соединения по изобретению модифицированы по С16 относительно нистатина. В нистатине С16 замещен карбоновой кислотой и атомом водорода и представляет собой стереоцентр R. Следовательно, в предпочтительных соединениях по изобретению С16 замещен группами, отличающимися от группы карбоновой кислоты, и атомом водорода, и/или С16 представляет собой стереоцентр S. В предпочтительных соединениях присутствуют различные группы, например алкильная группа (например метил) и атом водорода или амидная группа и атом водорода. В особенно предпочтительных соединениях С16 замещен метильной группой и атомом водорода. В предпочтительных соединениях С16 представляет собой стереоцентр R.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению модифицированы по С9 относительно нистатина. В нистатине С9 замещен двумя атомами водорода. Следовательно, в предпочтительных соединениях по изобретению С9 замещен группами, отличающимися от двух атомов водорода. В предпочтительных соединениях присутствуют различные группы, например гидроксильная группа и атом водорода, или карбонильная группа.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению могут быть модифицированы по С7 относительно нистатина. В нистатине С7 замещен гидроксилом. Следовательно, в некоторых соединениях по изобретению С7 замещен группами, отличающимися от гидроксила. В предпочтительных соединениях присутствует карбонильная группа. Когда присутствует карбонил, также необходимо, чтобы присутствовала дополнительная модификация соединения по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно нистатина для того, чтобы исключить изображенное выше соединение кандидин.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению могут быть модифицированы по С11 относительно нистатина. В нистатине С11 замещен гидроксилом. Следовательно, в некоторых соединениях по изобретению С11 замещен группами, отличающимися от гидроксила. В предпочтительных соединениях присутствует карбонильная группа.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению модифицированы по С10 относительно нистатина. В нистатине С10 замещен гидроксильной группой и атомом водорода и представляет собой стереоцентр R. Следовательно в предпочтительных соединениях по изобретению С10 замещен группами, отличающимися от гидроксильной группы, и атомом водорода, и/или С10 представляет собой стереоцентр S. В предпочтительных соединениях присутствуют различные группы, например два атома водорода или карбонильная группа. В особенно предпочтительных соединениях С10 замещен двумя атомами водорода.

Другие предпочтительные соединения по изобретению модифицированы по аминогруппе микозамина относительно нистатина. В нистатине аминогруппа микозамина не замещена, то есть она представляет собой -NH₂. Следовательно, в предпочтительных соединениях по изобретению аминогруппа микозамина замещена, например одной или более чем одной группой ал килами но или группой сахара.

Когда соединения по изобретению имеют карбонил по С5 или С7, тогда особенно предпочтительно, чтобы также присутствовали дополнительные модификации соединения по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно нистатина. Например амин микозамина может быть функционализирован таким образом, чтобы нести по меньшей мере один заместитель R⁸/R⁹, отличающийся от водорода.

Хотя соединения по изобретению могут содержать только одну замену относительно известных веществ, таких как S44HP, в идеале любое соединение по изобретению содержит две замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно нистатина. Предпочтительные соединения могут содержать три замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно нистатина. Дополнительные предпочтительные соединения содержат по меньшей мере две замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно S44HP. Другие предпочтительные соединения содержат по меньшей мере две замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно микогептина. Дополнительные предпочтительные соединения содержат по меньшей мере две замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина относительно кандидина.

Особенно предпочтительные соединения содержат по меньшей мере две замены по С5, С7, С9, С10, С11, С16 или N микозамина по сравнению с нистатином, S44HP, микогептином и кандидином.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I) или (I′), как изложено выше.

В предпочтительных соединениях формулы (I) R¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу. Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу (например группу -OC_1-6), в частности, атом водорода или гидроксильную группу (например гидроксильную группу). В предпочтительных соединениях R² представляет собой атом водорода. В альтернативных предпочтительных соединениях R¹ и R² вместе образуют карбонильную группу. Когда С5 представляет собой стереоцентр, он предпочтительно представляет собой центр R.

Предпочтительные соединения формулы (I) также представляют собой соединения, где R³ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу. Еще более предпочтительно, R³ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу (например группу -OC_1-6), в особенности, атом водорода или гидроксильную группу (например атом водорода). В предпочтительных соединениях R⁴ представляет собой атом водорода. В альтернативных предпочтительных соединениях R³ и R⁴ вместе образуют карбонильную группу. Когда С9 представляет собой стереоцентр, тогда он предпочтительно представляет собой центр R.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, группу ацилокси или алкильную группу. Еще более предпочтительно, R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу (например группу -ОС_1-6), в особенности, атом водорода или гидроксильную группу (например гидроксильную группу). В предпочтительных соединениях R⁶ представляет собой атом водорода. Когда С10 представляет собой стереоцентр, тогда он предпочтительно представляет собой центр R.

Другие дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где R⁷ представляет собой СООН, алкильную группу, группу сложного эфира карбоновой кислоты или амидную группу. Предпочтительная эфирная группа карбоновой кислоты представляет собой -СООС_1-6, более предпочтительно -СООС_1-4, например -СООСН₃.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где R⁷ представляет собой алкильную группу или амидную группу. Предпочтительные алкильные группы представляют собой C_1-6алкильные, например метил, этил, пропил или бутил, в особенности, метил.

Предпочтительные амиды представляют собой амиды определенной выше формулы III. Особенно предпочтительные амиды представляют собой амиды, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет атом водорода или C_1-10разветвленную или неразветвленную Смоалкильную группу, возможно замещенную гидроксилом, сложным эфиром карбоновой кислоты или аминогруппами и возможно прерванную атомами кислорода или азота, или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют C_1-8циклическую алкильную группу, возможно замещенную группами гидрокси, ацилокси или амино и возможно прерванную атомами кислорода или азота.

В некоторых предпочтительных амидах R¹⁰ представляет собой водород. В дополнительных предпочтительных амидах R¹¹ представляет собой группу формулы IV:

,

где R¹⁸ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую до 6 атомов углерода (например метил или СН(СН₃)₂);

y равен числу от 1 до 6, предпочтительно 2-4, например 3; и

Z представляет собой ОН, NR¹⁹R²⁰ или COOR²¹, где каждый из R¹⁸, R¹⁹ и R²¹ независимо представляет собой водород или С_1-6алкил (например метил).

В особенно предпочтительных амидах R¹⁸ представляет собой водород.

В других предпочтительных амидах R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют циклическую алкильную группу, предпочтительно циклическую алкильную группу формулы V

где каждый из a, b и с независимо равен числу от 1 до 6, предпочтительно 2-4, например 2; и

Z является таким, как определено выше в отношении формулы IV.

Типичные примеры особенно предпочтительных амидных групп формулы III представляют собой представленные ниже:

.

Амидные группы 4, 6, 7, 8 и 10 являются особенно предпочтительными, в особенности, амидная группа 7 и 10.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где R⁸ представляет собой атом водорода, группу алкиламино, группу сахара или ацильную группу. В предпочтительных соединениях R⁹ идентичен R⁸ или представляет собой атом водорода, например R⁹ представляет собой атом водорода.

Предпочтительные группы алкиламино представляют собой группы формулы -(CH₂)_xNH₂, где х равен числу от 2 до 6 (например 3), или их алкилированные аналоги -(СН₂)_xNC_1-6алкил₂, например -(CH₂)_xNMe₂. Другая предпочтительная группа представляет собой остаток лизина COCH[(CH₂)₄NH₂]NH₂.

Предпочтительные группы сахара содержат от 1 до 5 сахаридных единиц, более предпочтительно 2 или 3 сахаридные единицы.

Когда группа сахара представляет собой моносахарид, тогда она может присутствовать в виде линейных, циклических или смеси линейных и циклических конформеров. Когда группа сахара содержит более чем одну сахаридную единицу, тогда каждый моносахарид может являться циклическим, линейным или представлять собой смесь линейных и циклических конформеров. Кроме того, присутствующие сахаридные единицы могут быть одинаковыми или различными.

В соединениях формулы (I) предпочтительные моносахариды представляют собой пентозы и гексозы, например глюкозу, галактозу, глюкопиранозу, маннопиранозу, галактопиранозу, фруктопиранозу и таготопиранозу. Предпочтительные ди- и олигосахариды включают лактозу, мелибиозу, сахарозу, мальтозу и целлобиозу. D-глюкоза, D-галактоза и лактоза являются особенно предпочтительными.

Дополнительные предпочтительные ацильные группы (для R⁸) включают -(CH₂)Ph(CH₂)_xNH₂ или -(CH₂)Ph(CH₂)_xNMe₂, где х равен 0/1.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы I, где R¹ и R² вместе образуют карбонильную группу. Более предпочтительно, когда R¹ и R² образуют карбонильную группу, тогда R³, R⁴ и R⁶ представляют собой атомы водорода, и R⁵ представляет собой гидроксильную группу. В таких соединениях предпочтительно по меньшей мере один из R⁸ и R⁹ (например R⁸ и R⁹) представляет собой атом водорода. Особенно предпочтительно С10 представляет собой стереоцентр R.

Другие особенно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы I, где R⁷ представляет собой C_1-6алкил (например метил). Более предпочтительно, когда R⁷ представляет собой С_1-6алкил (например метил), тогда по меньшей мере один из R⁸ и R⁹ (например R⁸ и R⁹) представляет собой атом водорода. В таких соединениях R⁵ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, и R⁶ представляет собой атом водорода. Еще более предпочтительно, R³ и R⁴ представляют собой атомы водорода. Особенно предпочтительно, С10 представляет собой стереоцентр R.

Другие предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы I, где R⁷ представляет собой амидную группу, предпочтительно амидную группу формулы III, как определено выше. Более предпочтительно, когда R⁷ представляет собой амидную группу, тогда по меньшей мере один из R⁸ и R⁹ (например R⁸ и R⁹) представляет собой атом водорода. В таких соединениях R⁵ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, a R⁶ представляет собой атом водорода. Еще более предпочтительно, R³ и R⁴ представляют собой атомы водорода. Особенно предпочтительно, С10 представляет собой стереоцентр R.

Другие дополнительные предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы I, где R⁸ представляет собой группу сахара или группу алкиламино, определенную выше. Более предпочтительно, когда R⁸ представляет собой группу сахара или группу алкиламино, тогда R⁹ представляет собой атом водорода. В таких соединениях R⁷ предпочтительно представляет собой СООН. Еще более предпочтительно R⁵ представляет собой гидроксильную группу, a R⁶ представляет собой атом водорода, и/или R³ и R⁴ представляют собой атомы водорода. Особенно предпочтительно, С10 представляет собой стереоцентр R.

Для соединений формулы (I′) предпочтительные возможности представляют собой возможности, изложенные выше в связи с формулой (I). Дополнительно, в предпочтительных соединениях формулы (I′) R¹ представляет собой гидроксил, a R² представляет собой атом водорода, или R^1′ и R^2′ вместе образуют карбонильную группу. Когда С7 представляет собой стереоцентр, тогда он предпочтительно представляет собой центр R.

Предпочтительные соединения формулы (I′) также представляют собой соединения, где R^3′ представляет собой гидроксильную группу, a R^4′ представляет собой атом водорода, или R^3′ и R^4′ представляют собой карбонильную группу. Когда С11 представляет собой стереоцентр, тогда он предпочтительно представляет собой центр R.

Предпочтительно, только один из R¹/R² вместе или R³/R⁴ вместе представляет собой карбонил.

Типичные примеры предпочтительных соединений по изобретению представлены на Фиг.1. Особенно предпочтительные соединения представляют собой соединения под номерами 1, 2, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21 и 22, особенно соединение под номерами 1, 2, 9, 11, 12, 13, 14, 21 и 22, например соединение под номерами 1 и 11.

Дополнительные предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых С16 карбоксильная группа превращена в диметилэтиламид. Соединения, в которых та же самая карбоксильная группа превращена в метильную группу, также являются предпочтительными. Особенно предпочтительные соединения включают соединения с одной из вышеприведенных замен по С16, а также заменами в полиольной области (С5-С11).

Как упомянуто выше, соединения по изобретению могут принимать форму фармацевтически приемлемых солей. Такие соли включают соли присоединения кислоты с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Примеры подходящих кислот для образования таких солей включают уксусную, аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, биугольную (bicarbonic), бисерную (bisulfuric), бивинную, масляную, эдетат кальция, камсиловую (camsylic), угольную, хлорбензойную, лимонную, этилендиаминтетрауксусную, 1,2-этандисульфоновую (edisylic), лаурилсерную (estolic), этансульфоновую кислоту (esyl), этансульфиновую (esylic), муравьиную, фумаровую, глюкогептоновую (gluceptic), глюконовую, глутаминовую, гликолиларсаниловую (glycollylarsanilic), гексамовую (hexamic), гексилрезорциновую (hexylresorcinoic), гидрабаминовую (hydrabamic), бромоводородную, соляную, йодводородную, гидроксинафтойную (hydroxynaphthoic), изэтионовую, молочную, лактобионовую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, метилазотную, метилсерную, слизевую, муконовую, 2-нафталинсульфоновую (napsylic), азотную, щавелевую, лара-нитрометансульфоновую, памовую, пантотеновую, фосфорную, двузамещенную соль фосфорной кислоты, однозамещенную соль фосфорной кислоты, фталевую, полигалактуроновую, пропионовую, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаминовую, сульфаниловую, сульфоновую, серную, дубильную, винную, 8-хлортеофиллиновую (teoclic) и толуолсульфоновую. Соли глутаматы являются особенно предпочтительными. Альтернативно, соли могут быть образованы с основаниями. Примеры подходящих оснований для образования таких солей включают первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин. Фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в гидратированной форме. Способы превращения соединений формулы I в такие соли являются традиционными в данной области техники.

Весьма предпочтительные соединения по изобретению могут представлять собой производные следующих скелетов (где группа СООН в положении 16 или аминогруппа функционализирована, как требуется, например где СООН замещена R7). Следует иметь ввиду, что, в общем, атомы водорода не изображены на этих скелетах. Понятно, что они тем не менее присутствуют (то есть образуют гидроксильные группы по атомам -О):

B1