Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты

Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым аналогам DNA-связывающего алкилирующего агента CC-1065 и к их конъюгатам. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям для получения указанных агентов и их конъюгатов. Указанные конъюгаты созданы для того, чтобы выделять свои (многократно) полезные агенты после одной или более из стадий активации и/или со скоростью и в промежуток времени, контролируемый конъюгатом, для селективной доставки и/или управляемого выделения одного или более из указанных алкилирующих DNA агентов. Указанные агенты, конъюгаты и промежуточные соединения можно использовать для лечения заболеваний, которые характеризуются нежелательной (клеточной) пролиферацией. В качестве примера указанные агенты и указанные конъюгаты настоящего изобретения можно использовать для лечения опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Дуокармицины, первые выделенные из культурального бульона вида Streptomyces, являются родоначальниками членов семейства противоопухолевых антибиотиков, которые также включают CC-1065. Указанные чрезвычайно эффективные агенты, как указывают, черпают свою биологическую активность из способности к последовательно-селективному алкилированию DNA по N3 аденину во второстепенных желобках, что инициирует каскад событий, который заканчивается механизмом гибели апоптотических клеток¹. Хотя CC-1065 демонстрируют весьма эффективную цитотоксичность, их нельзя использовать в больницах из-за серьезной задержанной гепатотоксичности.² Указанные наблюдения привели к разработке синтетических аналогов CC-1065 (См. CC-1065 производные, например, Aristoff et al., J. Org. Chan. 1992, 57, 6234; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207; Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787; Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649; Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2021; Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815; Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 111; Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683; Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677; EP 0154445; WO 88/04659; WO 90/02746; WO 97/12862; WO 97/32850; WO 97/45411; WO 98/52925; WO 99/19298; WO 01/83482; WO 02/067937; WO 02/067930; WO 02/068412; WO 03/022806; WO 2004/101767 и WO 2006/043839), которые обычно демонстрируют аналогичную цитотоксичность, но пониженную гепатотоксичность. Кроме того, однако, указанные производные не обладают достаточной селективностью в отношении опухолевых клеток, так как селективность указанных агентов и цитотоксических агентов вообще в значительной степени основана на различиях в скорости пролиферации опухолевых клеток и нормальных клеток, и поэтому они также воздействуют на здоровые клетки, которые демонстрируют высокую скорость пролиферации. Обычно это приводит к серьезным побочным эффектам. Концентрации лекарств, которые могли бы полностью уничтожить опухоль, невозможно достичь из-за ограничивающих дозы побочных эффектов, таких как токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и костного мозга. Кроме того, опухоли могут вырабатывать устойчивость в отношении противораковых агентов после пролонгированного лечения. При современной разработке лекарств одной из основных целей следует признать обеспечение возможности направлять цитотоксические лекарства к месту локализации опухоли.

Один из обещающих подходов к достижению селективности в отношении опухолевых клеток или опухолевых тканей состоит в использовании существования связанных с опухолью антигенов, рецепторов и других восприимчивых фрагментов, которые могут служить мишенью. Такую мишень можно настроить или она может до некоторой степени специфически присутствовать в опухолевой ткани или в расположенной в тесной близости ткани, такой как неоваскулярная ткань, по отношению к другим тканям, чтобы достичь эффективного нацеливания на мишень. Было идентифицировано и обосновано множество мишеней, и был разработан ряд способов идентификации и обоснования мишеней³.

Путем присоединения лиганда, например, антитела или фрагмента антитела, для такого связанного с опухолью антигена, рецептора, или другого восприимчивого агента, указанный агент может быть селективно направлен на опухолевые ткани.

Другой обещающий подход к достижению селективности в отношении опухолевых клеток или опухолевых тканей состоит в использовании связанных с опухолью ферментов. Относительно высокий уровень опухолеспецифических ферментов может превращать фармакологически неактивное пролекарство, которое состоит из ферментного субстрата, прямо или косвенно связанного с токсическим лекарством, в соответствующее лекарство вблизи или внутри опухоли. Используя такую концепцию, высокие концентрации токсического противоракового агента можно селективно создать в сайте опухоли. Все опухолевые клетки можно уничтожить, если доза достаточно велика, что может уменьшить развитие устойчивых к лекарству опухолевых клеток.

Ферменты также были транспортированы в близость или внутрь мишеневых клеток или мишеневых тканей с помощью, например, пролекарственной терапии с использованием управляемого антителом фермента (ADEPT)⁴, пролекарственной терапии с использованием управляемого полимером фермента (PDEPT) или пролекарственной терапии с использованием управляемого макромолекулой фермента (MDEPT)⁵, пролекарственной терапии с использованием управляемого вирусом фермента (VDEPT)⁶ или пролекарственной терапии с использованием управляемого геном фермента (GDEPT)⁷. Используя ADEPT, например, нетоксичное пролекарство превращают в цитотоксическое соединение на поверхности мишеневой клетки за счет конъюгата антитело-фермент, который был предварительно нацелен на поверхность указанной клетки.

Еще один обещающий подход к достижению селективности в отношении опухолевых клеток или опухолевых тканей состоит в использовании эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR эффект). За счет указанного EPR эффекта макромолекулы пассивно накапливаются в твердой опухоли вследствие нарушенной патологии ангиогенной опухолевой сосудистой сети с ее непрерывным эндотелием, приводящей к гиперпроницаемости для крупных макромолекул и к отсутствию эффекта лимфатического дренажа опухоли.⁸

Присоединяя терапевтический агент непосредственно или косвенно к макромолекуле, указанный агент можно селективно направить на опухолевую ткань.

Помимо эффективного нацеливания на мишень, другим критерием успешного применения направляемых конъюгатов цитотоксических агентов в терапии опухолей является то, что один или более из агентов эффективно выделяется из конъюгата. Следующий важный критерий состоит в том, что конъюгат является не токсичным или обладает лишь очень слабой токсичностью, тогда как сам по себе цитотоксический агент демонстрирует высокий уровень цитотоксичности. Еще одним важным критерием является то, что указанный конъюгат должен обладать соответствующими фармакологическими свойствами, такими как достаточная стабильность в циркуляции, слабая тенденция к агрегации и хорошая водорастворимость. Некоторые конъюгаты CC-1065 и их производные были раскрыты (см. для производных конъюгатов CC-1065, например, Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7854; WO 91/16324; WO 94/04535; WO 95/31971; US 5475092; US 5585499; US 5646298; WO 97/07097; WO 97/44000; US 5739350; WO 98/11101; WO 98/25898; US 5843937; US 5846545; WO 02/059122; WO 02/30894; WO 03/086318; WO 2005/103040; WO 2005/112919; WO 2006/002895; и WO 2006/110476). Указанные конъюгаты не обладают всеми перечисленными выше благоприятными свойствами. В качестве иллюстративного примера были раскрыты гликозидные конъюгаты seco CC-1065 аналогов (аналогов, в которых циклопропильное кольцо как присутствующее в CC-1065, "раскрыто"), которые можно активировать в сайте повреждения, используя ADEPT подход.⁹ Различие в цитотоксичности между указанными конъюгатами и соответствующими лекарственными средствами (коэффициент цитотоксичности, здесь определенный как

ИК_{50, конъюгат}/ИК₅₀,_{исходное лекарственное средство}) было, однако, относительно невелико, и сами seco CC-1065 аналоги не демонстрировали исключительно высокую цитотоксичность. Повышение коэффициента цитотоксичности осуществляли за счет создания гликозидных конъюгатов к seco CC-1065 производных с вторичной отщепляемой группой.¹⁰ Хотя указанные конъюгаты демонстрировали высокий коэффициент цитотоксичности, их фармакологические свойства не были оптимальными. Например, они обладали плохой водорастворимостью, как следствие, присущее липофильной природе CC-1065 класса соединений.

Соответственно, безусловно существует необходимость в конъюгатах CC-1065 производных, которые демонстрировали бы высокий коэффициент цитотоксичности, содержали бы CC-1065 производные, которые обладали бы эффективной цитотоксичностью и благоприятными фармакологическими свойствами и эффективно выделяли бы CC-1065 производные.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанным требованиям, предлагая соединения формул (I) или (II):

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где

R¹ выбирают из галогена и OSO₂R^u, где R^u выбирают из необязательно замещенного C_1-6алкила, C_1-6пергалогеноалкила, бензила и фенила;

R² выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8 алкила;

R³, R^3', R⁴ и R^4' независимо выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8 алкила, где

два или более из R², R³, R^3', R⁴ и R^4' необязательно соединены с образованием одного или более необязательно замещенных карбоциклов или гетероциклов;

X² выбирают из O, C(R¹⁴)(R^14') и NR^14', где R¹⁴ выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила или ацила и где R^14' может отсутствовать или может быть выбран из H и необязательно

замещенного C_1-8алкила или ацила;

каждый R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ и R^7' независимо выбирают из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, С(О)NH₂, С(О)H, С(О)OH, галогена, R^k, SR^k, S(О)R^k, S(О)₂R^k, S(О)OR^k, S(О)₂OR^k, OS(О)R^k, OS(О)₂R^k, OS(О)OR^k, OS(О)₂OR^k, OR^k, NHR^k, N(R^k)R^L, ⁺N(R^k)(R^L)R^m, P(О)(OR^k)(OR^L), OP(О)(OR^k)(OR^L), SiR^kR^LR^m, С(О)R^k, С(О)OR^k, С(О)N(R^L)R^k, OC(О)R^k, OC(О)OR^k, OC(О)N(R^k)R^L, N(R^L)С(О)R^k, N(R^L)С(О)OR^k и N(R^L)С(О)N(R^m)R^k, где R^k, R^L и R^m независимо выбирают из H и необязательно замещенного С_1-4алкила, С_1-4гетероалкила, C_3-7циклоалкила, C_3-7гетероциклоалкила, C_4-12арила или C_4-12гетероарила, причем два или более из R^k, R^L и R^m необязательно соединены с образованием одного или более необязательно замещенных алифатических или ароматических карбоциклов или гетероциклов,

и/или R⁵ + R^5' и/или R⁶ + R^6' и/или R⁷ + R^7' независимо представляют =О, =S, или =NR¹², где R¹² выбран из H и необязательно замещенного C_1-6алкила,

и/или R^5' и R^6', и/или R^6' и R^7', и/или R^7' и R^14' отсутствуют, что означает, что двойная связь присутствует между атомами, к которым присоединены R^5' и R^6', и/или R^6' и R^7', и/или R^7' и R^14', соответственно,

два или более из R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷, R^7', R¹⁴ и R^14' необязательно соединены с образованием одного или более необязательно замещенных алифатических или ароматических карбоциклов или гетероциклов;

X¹ выбирают из O, S, и NR¹³, где R¹³ выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила;

X³ выбирают из O, S, и NR¹⁵, где R¹⁵ выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила или ацила,

или -X³- представляет -X^3a и X^3b-, где X^3a соединен с атомом углерода, к которому присоединен X⁴ и X^3b присоединен к фенильному кольцу в орто-положении к R¹⁰, где X^3a независимо выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила или ацила и X^3b выбирают из той же самой группы заместителей, что и R⁸;

X⁴ выбирают из N и CR¹⁶, где R¹⁶ выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила или ацила;

X⁵ выбирают из O, S, и NR¹⁷, где R¹⁷ выбирают из H и необязательно замещенного C_1-8алкила или ацила;

R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо выбирают из H, OH, SH, NH₂, N₃, NO₂, NO, CF₃, CN, С(О)NH₂, С(О)H, С(О)OH, галогена, R^X, SR^x, S(О)R^x, S(О)₂R^x, S(О)OR^x, S(О)₂OR^x, OS(О)R^x, OS(О)₂R^x, OS(О)OR^x, OS(О)₂OR^x, OR^x, NHR^X, N(R^x)R^y, ⁺N(R^x)(R^y)R^z, P(О)(OR^x)(OR^y), OP(О)(OR^x)(OR^y), SiR^xR^yR^z, С(О)R^x, С(О)OR^x, С(О)N(R^y)R^x, OC(О)R^x, OC(О)OR^x, OC(О)N(R^x)R^y, N(R^y)С(О)R^x, N(R^y)С(О)OR^x, N(R^y)С(О)N(R^z)R^x, и водорастворимой группы, где R^x, R^y и R^z независимо выбирают из H и необязательно замещенного C_1-15алкила, С_1-15гетероалкила, C_3-15циклоалкила, C_3-15гетероциклоалкила, C_4-15арила или C_4-15гетероарила, один или более необязательных заместителей в R^x, R^y и R^z необязательно представляет водорастворимую группу, и два или более из R^x, R^y и R^z необязательно соединены с образованием одного или более необязательно замещенных алифатических или ароматических карбоциклов или гетероциклов, и по меньшей мере, один из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ включает, по меньшей мере, одну водорастворимую группу, два или более из R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, или X^3b необязательно соединены с образованием одного или более необязательно замещенных алифатических или ароматических карбоциклов или гетероциклов;

a и b независимо выбирают из 0 и 1;

c выбирают из 0, 1 и 2;

при условии, что в соединении формулы (I), по меньшей мере, один из R², R³, R^3', R⁴, R^4', R⁵ и R^5' не представляет водород.

В другом аспекте рассматриваемое изобретение относится к соединению формулы (III):

или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату,

где V² или отсутствует или представляет функциональный фрагмент;

каждый L² независимо отсутствует или представляет связывающую группу, которая связывает V² с L или с V¹ или Y, если L отсутствует;

каждый L независимо отсутствует или представляет связывающую группу, которая связывает L² или V², если L² отсутствует, с одним или более из V¹ и/или Y;

каждый V¹ независимо представляет H или условно-отщепляемый или условно-трансформируемый фрагмент, который может быть отщеплен или трансформирован в результате химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса;

каждый Y независимо отсутствует или представляет самоуничтожающуюся спейсерную систему, которая состоит из 1 или более из самоуничтожающихся спейсеров и связана с V¹, необязательно L, и одним или более из Z;

каждый p и q являются числами, представляющими степень разветвленности и каждый независимо является положительным целым числом;

z представляет положительное целое число, равное или меньше, чем полное число точек присоединения к Z в одном или более из V¹-Y фрагментов;

каждый Z независимо представляет соединение формулы (I) или (II), как определено выше, где один или более из X¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ может необязательно, кроме того, быть замещен заместителем формулы (V):

где каждый V^2', L^2', L', V¹', Y', Z', p', q' и z' имеет значения, указанные для V², L², L, V¹ , Y, Z, p, q и z, где один или более из заместителей формулы (V) независимо соединен с одним или более из X¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ через Y^' или V^1', если Y^' отсутствует,

каждый Z соединен с Y или V¹, если Y отсутствует, или через X¹ или через атом в R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

при условии, что, по меньшей мере, один из одного или более из V¹ и одного или более из V^1' не представляет H.

Отмечается, что z не означает степень полимеризации; при этом z не указывает на то, что число фрагментов Z соединены один с другим.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где

RM представляет реакционноспособный фрагмент и L, V¹, Y, Z, p и z имеют указанные выше значения, за исключением того, что L теперь связывает RM с одним или более из V¹ и/или Y, и V¹, Y, и Z могут содержать защитные группы и один или более из V^2'-L^2' фрагментов, необязательно присутствующих в Z, как указано выше, может необязательно и независимо быть заменен RM^', который представляет собой реакционноспособный фрагмент, и где, если в (IV) присутствует более одного реакционноспособного фрагмента, указанные реакционноспособные фрагменты одинаковы или различны. Указанные конъюгаты линкер-агент могут быть (или могут не быть) рассматриваемы как промежуточные соединения для соединений формулы (III).

Кроме того, настоящее изобретение относится к содержащим циклопропильное кольцо аналогам соединений формул (I) и (II), которые образованы в результате перегруппировки и сопутствующего удаления H-R¹ из соответствующих seco соединений формул (I) и (II) (фиг.1). Считают, что указанные содержащие циклопропильное кольцо аналоги являются активными соединениями, которые, как считают, образуются из соединений формул (I) и (II) in vivo в результате указанной перегруппировки.

Настоящее изобретение относится к энантиомерно чистым и/или диастереоизомерно чистым соединениям формул (I)-(IV), также как и к энантиомерным и/или диастереоизомерным смесям соединений формул (I)-(IV).

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (III) демонстрируют высокий показатель цитотоксичности, и кроме того, было показано, что родственные соединения формул (I) и (II) обладают высокой цитотоксичностью и более высокой растворимостью в воде, чем известные ранее аналогичные соединения. Указанные свойства делают соединения формулы (III) весьма подходящими для целей доставки лекарственных средств, включая такие применения, как доставка лекарственных средств к мишени и контролируемое выделение лекарств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 иллюстрирует перегруппировку seco соединения в содержащее циклопропил соединение.

Фиг.2 иллюстрирует получение некоторых агентов путем присоединения алкилирующего DNA фрагмента и связывающего DNA фрагмента.

Фиг.3 иллюстрирует получение некоторых β-галактопиранозных конъюгатов настоящего изобретения.

Фиг.4 иллюстрирует получение связывающего DNA соединения 13.

Фиг.5 иллюстрирует получение связывающего DNA соединения 19.

Фиг.6 иллюстрирует получение связывающего DNA соединения 27.

Фиг.7 иллюстрирует получение связывающего DNA соединения 30.

Фиг.8 иллюстрирует получение соединений 37-39 из связывающего DNA соединения 41.

Фиг.9 иллюстрирует синтез агента 45.

Фиг.10 иллюстрирует синтез агента 33.

Фиг.11 иллюстрирует получение конъюгата 36.

Фиг.12 иллюстрирует синтез конъюгатов линкер-агент 47a-f.

Фиг.13 иллюстрирует синтез конъюгатов линкер-агент 48c-d.

Фиг.14 иллюстрирует получение конъюгатов линкер-агент 50a-c.

Фиг.15 иллюстрирует синтез активированных линкеров 57-60.

Фиг.16 иллюстрирует in vitro цитотоксичность конъюгатов 8a и 8a' в отношении клеточной линии человеческой карциномы легких А549.

Фиг.17 представляет схему лечения для in vivo эксперимента по схеме ADEPT.

Фиг.18 иллюстрирует объем опухолей у подвергавшейся лечению и у контрольной мыши в ADEPT in vivo эксперименте.

ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗБРЕТЕНИЯ

Представленное далее подробное описание приводится для более полного понимания настоящего изобретения.

Описания

Если нет других указаний, все использованные здесь технические и синтетические термины обычно имеют те же самые значения, которые обычно подразумевают специалисты в данной области.

Термин "антитело", в том смысле, как здесь использован, относится к полной длины молекуле иммуноглобулина, к иммунологически активной части полной длины молекулы иммуноглобулина, или к производному полной длины молекулы иммуноглобулина или его активной части, т.е. к молекуле, которая содержит связывающий антиген сайт, который иммуноспецифически связывает антиген представляющей интерес мишени или ее части, причем такие мишени включают, но ими не ограничиваются, опухолевые клетки. Иммуноглобулин может быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, и IgY), класса (например, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, и IgA2), или подкласса молекул иммуноглобулина. Иммуноглобулин можно получить из любых видов, например, людей, грызунов (например, мышей, крыс или хомяков), обезьян, овец, кроликов, коз, морских свинок, камелидов, лошадей, коров или кур, но предпочтительно, иммуноглобулин имеет человеческое, мышиное или кроличье происхождение. Антитела, которые можно использовать в рассматриваемом изобретении, включают, но ими не ограничиваются, моноклональные, поликлональные, биспецифические, человеческие, гуманизованные или химерические антитела, одноцепочечные антитела, Fv фрагменты, Fab фрагменты, F(ab^') фрагменты, F(ab^')₂ фрагменты, фрагменты, полученные с использованием библиотеки Fab экспрессируемых последовательностей, анти-идиотипические антитела, CDR, и эпитопсвязывающие фрагменты любых из вышеперечисленных, которые иммуноспецифически связываются с представляющим интерес антигеном.

Термин "отщепляемая группа" относится к группе, которая может быть замещена другой группой. Такие отщепляемые группы хорошо известны специалистам, и примеры включают, но ими не ограничиваются, галогениды (фториды, хлориды, бромиды, иодиды), сульфонаты (например, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и трифторметансульфонат), сукцинимид-N-оксид, пара-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат и алкоксикарбоксилат.

Термин "водорастворимая группа" относится к функциональной группе, которая хорошо сольватируется в водной среде и которая придает повышенную растворимость в воде соединению, к которому она присоединена. Примеры водорастворимых групп включают, но ими не ограничиваются, спирты и полиспирты, линейные или циклические сахариды, первичные, вторичные, третичные или четвертичные амины и полиамины, сульфатные группы, карбоксилатные группы, фосфатные группы, фосфонатные группы, аскорбатные группы, гликоли, включая полиэтиленгликоли и полиэфиры.

Термин "замещенный", если его используют как прилагательное к терминам "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил", и т.п., указывает на то, что указанная "алкильная", "гетероалкильная", "циклоалкильная", "гетероциклоалкильная", "арильная" или "гетероарильная" группа содержит один или более из заместителей, которые включают, но ими не ограничиваются, OH, =О, =S, =NR^h, =N-OR^h, SH, NH₂, NO₂, NO, N₃, CF₃, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, С(О)NH₂, С(О)H, С(О)OH, галоген, R^h, SR^h, S(О)R^h, S(О)OR^h, S(О)₂R^h, S(О)₂OR^h, OS(О)R^h, OS(О)OR^h, OS(О)₂R^h, OS(О)₂OR^h, OP(O)(OR^h)(ORⁱ), P(О)(OR^h)(ORⁱ), OR^h, NHRⁱ, N(R^h)Rⁱ, ⁺N(R^h)(Rⁱ)R^j, Si(R^h)(Rⁱ)(R^j), С(О)R^h, С(О)OR^h, С(О)N(Rⁱ)R^h, OC(О)R^h, OC(О)OR^h, OC(О)N(R^h)Rⁱ, N(Rⁱ)С(О)R^h, N(Rⁱ)С(О)OR^h, N(Rⁱ)С(О)N(R^j)R^h, и тио производные этих заместителей, или протонированные, или депротонированные формы любого из этих заместителей, где R^h, Rⁱ и R^j независимо выбирают из H и необязательно замещенного C_1-15алкила, C_1-15гетероалкила, C_3-15циклоалкила, C_3-15гетероциклоалкила, C_4-15арила или C_4-15гетероарила или их комбинаций, причем два или более из R^h, Rⁱ и R^j могут быть необязательно соединены с образованием одного или более из карбоциклов или гетероциклов.

Термин "арил", в том смысле, как здесь использован, относится к карбоциклическому ароматическому заместителю, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе. Примеры арильных групп включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил и антраценил.

Термин "гетероарил", в том смысле, как здесь использован, относится к карбоциклическому ароматическому заместителю, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменяют гетероатомом. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридинил, фуранил, пирролил, триазолил, пиразолил, имидазолил, тиофенил, индолил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил и хинолинил.

Термин "алкил", в том смысле, как здесь использован, относится к линейному или разветвленному, насыщенному или ненасыщенному углеводородному заместителю. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, децил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, и 2-пентенил.

Термин "гетероалкил", в том смысле, как здесь использован, относится к линейному или разветвленному, насыщенному или ненасыщенному углеводородному заместителю, в котором, по меньшей мере, один атом углерода заменен гетероатомом. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилоксиметил, этилоксиметил, метилоксиэтил, этилоксиэтил, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метилтиометил, этилтиометил, этилтиоэтил и метилтиоэтил.

Термин "циклоалкил", в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому карбоциклическому заместителю, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексил, 1,3-циклогексадиенил, декалинил, и 1,4-циклогексадиенил.

Термин "гетероциклоалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклическому углеводородному заместителю, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом. Примеры включают, но ими не ограничиваются, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, декагидрохинолинил, пиперазинил, оксазолидинил и морфолинил.

Окончание "-илен" в противоположность к "-ил", например, в "алкилен" в противоположность к "алкил" указывает, что указанный в качестве примера "алкилен" представляет двухвалентный фрагмент, соединенный с одним или двумя другими фрагментами через две ковалентные простые связи или через одну двойную связь в противоположность варианту, когда одновалентная группа соединена с одним фрагментом через одну ковалентную простую связь, как в указанном в качестве примера "алкиле". Термин "алкилен" поэтому относится к неразветвленному или разветвленному, насыщенному или ненасыщенному углеводородному фрагменту; термин "гетероалкилен" в том смысле, как здесь использован, относится к неразветвленному или разветвленному, насыщенному или ненасыщенному углеводородному фрагменту, в котором, по меньшей мере, один атом углерода заменен гетероатомом; термин "арилен" в том смысле, как здесь использован, относится к углеводородному ароматическому фрагменту, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе; термин "гетероарилен" в том смысле, как здесь использован, относится к углеводородному ароматическому фрагменту, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе, где по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом; термин "циклоалкилен" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому карбоциклическому фрагменту, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе; термин "гетероциклоалкилен" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклическому углеводородному фрагменту, который может состоять из одного кольца, или двух, или более колец, конденсированных вместе, где, по меньшей мере, один атом углерода в одном из колец заменен гетероатомом. Примеры двухвалентных фрагментов включают те примеры, которые приведены здесь для одновалентных групп, в которых удален один атом углерода.

Приставка "поли" в терминах "полиалкилен", "полигетероалкилен", "полиарилен", "полигетероарилен", полициклоалкилен", "полигетероциклоалкилен" и т.п., указывает на то, что два или более из таких "-илен" фрагментов, например, алкиленовых фрагментов, соединены вместе с образованием разветвленного или неразветвленного мультивалентного фрагмента, содержащего один или более из сайтов присоединения для соседних фрагментов.

Некоторые соединения настоящего изобретения обладают хиральными центрами или двойными связями; смеси энантиомерных, диастереомерных и геометрических двух или более изомеров, в любом сочетании, также как индивидуальные изомеры включены в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут также характеризоваться не природными соотношениями атомных изотопов у одного или более из атомов, которые составляют такие соединения. Подразумевается, что все изотопные варианты указанных соединений настоящего изобретения независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фраза "фармацевтически активная соль" в том смысле, как здесь использована, относится к фармацевтически приемлемой, органической или неорганической соли соединения настоящего изобретения. Для соединения, содержащего одну или более из основных групп, например, аминогруппу, можно образовать соль присоединения кислоты. Для соединения, содержащего одну или более из кислотных групп, например, группу карбоновой кислоты, можно образовать соль присоединения основания. Для соединения, содержащего, и кислотные, и основные группы, можно образовать, кроме того, цвиттерионы в виде солей. В тех случаях, когда атомы с несколькими зарядами составляют часть фармацевтически приемлемой соли, она может иметь множество противоионов.

Фраза "фармацевтически приемлемый сольват" относится к ассоциации одной или более из молекул растворителя с соединением настоящего изобретения. Примеры растворителей, которые образуют фармацевтически приемлемые сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропиловый спирт, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат и уксусную кислоту.

Термин "конъюгат" здесь и далее относится к соединению формулы (III).

Термин "конъюгат линкер-агент" здесь и далее относится к соединению формулы (IV).

Термин "агент" здесь и далее относится к соединениям формул (I), (II), (VII), (VIII), (I') или (II').

Термин "направляющий к мишени фрагмент" относится к любой молекуле, которая специфически связывается или реакционно ассоциируется, или комплексуется с фрагментом, специфически или в относительном избытке присутствующем на или вблизи мишеневого сайта, на, в или вблизи мишеневой клетки, или в (в близости) мишеневой ткани или в мишеневом органе, например, в рецепторе, рецепторном комплексе, субстрате, антигенной детерминанте или другом рецептивном фрагменте, или к молекуле, которая может направлять указанный конъюгат к указанному мишеневому сайту, используя другие механизмы, за счет своей природы, например, за счет EPR эффекта. Примеры направляющего к мишени фрагмента включают, но ими не ограничиваются, аптамер, антитело или фрагмент антитела, полимер, дендример, лектин, биологический респонсивный модификатор, фермент, витамин, фактор роста, стероид, сахарный остаток, олигосахаридный остаток, белок-носитель и гормон или любую их комбинацию.

Фраза "фрагмент, который улучшает фармакокинетические свойства соединения", относится к фрагменту, который изменяет фармакокинетические свойства соединения настоящего изобретения таким образом, что может быть достигнут улучшенный терапевтический эффект. Указанный фрагмент может, например, повысить водорастворимость, увеличить время циркуляции или снизить иммуногенность.

Термин "связывающая группа" относится к структурному элементу соединения, который связывает один структурный элемент указанного соединения с одним или более из других структурных элементов указанного того же самого соединения.

Фразу "число, представляющее степень разветвленности" используют для обозначения того, что число подстрочного индекса, следующее за закрывающейся скобкой, показывает, как много единиц фрагмента, представленного внутри скобок, непосредственно присоединено к фрагменту, расположенному сразу слева от соответствующей открывающейся скобки. Например, A-(B)_b, где b является числом, представляющим степень разветвленности, означает, что каждая из b единиц B непосредственно присоединена к A. Это, в свою очередь, означает, что если b=2, формула сокращается до B-A-B.

Фразу "число, представляющее степень полимеризации" используют для обозначения того, что подстрочный индекс, следующий за закрывающейся скобкой, показывает, как много единиц фрагмента, представленного внутри скобок, соединены друг с другом.

Например, -(B)_b, где b обозначает число, представляющее степень полимеризации, означает, что если b=2, формула сокращается до A-B-B.

Термин "спейсер однократного выделения" относится к самоуничтожающемуся спейсеру, который может выделить один фрагмент после самоуничтожения.

Термин "спейсер многократного выделения" относится к самоуничтожающемуся спейсеру, который может выделить два или более компонента после повторного самоуничтожения.

Термин "электронно каскадный спейсер" относится к самоуничтожающемуся спейсеру, или разветвленному или неразветвленному, который может самоуничтожаться в результате одного или более из 1,2+2n электронных каскадных уничтожений (n≥1).

Термин "ω-амино аминокарбонильный циклизационный спейсер" относится к самоуничтожающемуся спейсеру, который может уничтожаться в результате циклизационного процесса при образовании циклического производного мочевины.

Термин "спейсерная система" относится к одному спейсерному фрагменту, или к двум, или более из одинаковых или различных спейсерных фрагментов, соединенных вместе. Спейсерная система может быть разветвленной или неразветвленной и может содержать один или более из сайтов присоединения для Z, также как для V¹ и необязательно для L.

В указанном документе и в формуле изобретения глаголы "включать", "иметь", "содержать" и их объединенные варианты используют в их нелимитирующем смысле, который подразумевает, что предметы, последующие или предшествующие глаголу, включены, но предметы, упомянутые не конкретно, не исключены. Кроме того, ссылки на элемент с неопределенным артиклем "a" или "an" не исключают возможности того, что присутствует более чем один элемент, если только из контекста конкретно не следует, что существует один и только один из элементов. Неопределенный артикль "a" или "an" таким образом означает "по меньшей мере, один".

В общих структурах на протяжении рассматриваемого описания и в пунктах формулы изобретения буквы используют для определения структурных элементов. Некоторые из этих букв могут совпадать с обозначением атома, такого как C, N, O, P, K, B, F, S, U, V, W, I и Y. Во избежание недоразумений, следует различать обозначения структурных элементов и атомов.

Если присутствует одно или более из прилагательных и/или определяющих выражений у существительного, которое является a) первым в списке существительных или b) которое находится в любом месте в середине списка существит