Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма с органолептическими свойствами

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма с органолептическими свойствами

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной форме, включающей, по меньшей мере, один фармацевтически активный или способствующий укреплению здоровья агент, причем, по меньшей мере, одна часть содержит компонент для создания заметного органолептического ощущения.

Определенный интерес представляет собой применение сенсорных маркеров/сигналов в качестве относящихся к восприятию вспомогательных средств для человека, применяющего лекарственную форму, посредством чего органолептическое ощущение/ощущения является/являются такими, что оно/они облегчает/облегчают определение человеком различных ее частей и проведения разницы между различными частями. Также рассматриваются способ и система доставки активных агентов, таких как никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и их смеси, изомеры, его соли и комплексы, а также применение и получение указанных лекарственных форм.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является уменьшение табачной зависимости. В последние годы, с признанием вредных воздействий курения табака, правительственными органами, различными группами здоровья и другими заинтересованными организациями проводились многочисленные кампании и программы, чтобы распространить информацию о неблагоприятных воздействиях на здоровье, возникающих в результате курения табака. Более того, в результате такого признания вредных воздействий, было проведено несколько программ, направленных на стремление уменьшить частоту курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и один из основных алкалоидов табака. Никотин является главным ингредиентом табака, вызывающим привыкание, используемым в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и т.д. Также никотин является наркотиком, к которому развивается привыкание, и курильщики обычно демонстрируют стойкую тенденцию к рецидиву после успешно прекращенного на время курения. В мире никотин является вторым наиболее часто используемым наркотиком после кофеина кофе и чая.

Главной проблемой, связанной с курением табака, являются его чудовищные последствия для здоровья. Подсчитано, что связанные с курением заболевания вызывают приблизительно 3-4 миллиона смертей в год. Согласно Centers for Disease and Prevention, cigarette smoking among adults - United States, 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220, в США приблизительно 500000 человек умирает каждый год в результате использования табака. Фактически неумеренное курение в настоящее время признано одной из основных проблем для здоровья во всем мире. Такие жестокие последствия курения табака побуждают многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения принимать очень строгие меры против использования табака.

Даже несмотря на уменьшение курения табака во многих развитых странах, сегодня тяжело наблюдать, как общество не может избавиться от второго наиболее часто используемого наркотика в мире. Частота курения все еще растет во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Наиболее полезным для злостного курильщика может быть полностью прекратить курение или, по меньшей мере, уменьшить его/ее курение. Однако опыт показал, что основная часть курильщиков находят это исключительно трудным, поскольку, большей частью, курение табака приводит к состоянию зависимости или пристрастию. World Health Organization («WHO») имеет в своей Международной Классификации Нарушений диагноз, называемый Табачной Зависимостью. Другие, подобно American Psychiatric Association, называют зависимость Никотиновой Зависимостью. В целом признано, что данные трудности в прекращении курения являются следствием факта, что такие злостные курильщики являются зависимыми от никотина. Однако наиболее важными факторами риска для здоровья являются вещества, которые образуются при сгорании табака, такие как канцерогенные смолы, угарный газ, N-нитрозамины, альдегиды и синильная кислота.

Воздействия никотина

Никотин представляет собой полученный из растения табака алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, к которому развивается привыкание. Также никотин применяется в качестве инсектицида. Введение никотина (например, в виде курения сигарет, сигар или трубки) может вызывать у курящего приятное ощущение. Однако курение несет опасность для здоровья и, следовательно, необходимо сформировать альтернативный способ введения никотина приятным и безвредным способом, что может быть использовано, чтобы способствовать избавлению от курения и/или использовано в качестве замещения курения.

При курении сигареты никотин быстро всасывается в кровь курящего и достигает головного мозга в пределах десяти секунд после вдыхания. Быстрое поглощение никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или удовольствие. Обычно удовлетворение длится во время курения сигареты и в течение периода времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая привыкание сущность курения обеспечивает сильную мотивацию для разработки способов, композиций и устройств, которые могут применяться, чтобы бросить привычку курения сигарет.

Продукты, замещающие никотин

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в виде или путем, отличным от курения, и для удовлетворения этой потребности были разработаны некоторые продукты. В настоящее время готовые формы, содержащие никотин, являются преимущественным способом лечения табачной зависимости. С применением известных на сегодняшний день продуктов успехи в достижении уменьшения частоты курения являются относительно низкими. Состояние уровня техники на настоящее время включает поведенческие подходы и фармакологические подходы. Более чем 80% курящих табак, кто первоначально прекращал курение после применения некоторых поведенческих или фармакологических подходов, чтобы просто уменьшить частоту курения, в основном подверглись рецидиву и вернулись к привычке курения с их моделью частоты курения в пределах одногодичного периода времени.

В качестве помощи тем, кто изъявляет волю прекратить курение, существуют некоторые пути и формы продуктов, замещающих никотин, доступные на рынке. Описаны некоторые способы и средства для снижения желания человека применять табак, которые включают стадию введения человеку никотина или его производного, как описано, например, в патенте США номер 5810018 (никотин, содержащий спрей для ротовой полости), патенте США номер 5939100 (никотин-содержащие микросферы) и патенте США номер 4967773 (никотин-содержащая пастилка).

Сообщалось о никотин-содержащих каплях в нос (Russel et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683(1983); Jarvis et al., British J. of Addiction, Vol. 82, p. 983(1987)). Однако капли в нос трудно вводить и неудобно применять на работе или в других публичных ситуациях. Введение никотина посредством доставки непосредственно в просвет носовой полости путем распыления известно из патента США номер 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764. Однако при применении назальных готовых форм никотина может возникать местное раздражение носа. Трудность при введении также приводит к невозможности прогнозирования вводимой дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных пластырей для чрескожного введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотин-содержащие кожные пластыри, которые широко применяются на сегодняшний день, вызывают локальное раздражение, а абсорбция никотина низкая, что обусловлено кожным кровотоком.

Также известны ингаляционные устройства, подобные сигаретам, для поглощения паров никотина, как предложено в патенте США номер 5167242. Указанные средства и способы занимаются решением проблем, связанных с развитием привыкания к никотину.

Одним из успешных продуктов, применяемым в качестве заменителя курению и/или помощи в отказе от курения и который основан на никотине, является жевательная резинка Nicorette^®. Данный продукт был одним из первых никотин-замещающих форм, который был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) и который до сих пор является одним из наиболее употребляемых никотин-замещающих продуктов. Жевательная резинка Nicorette^® присутствует на рынке в приблизительно 60 странах в течение нескольких лет. В данной жевательной резинке никотин представлен в форме комплекса с нерастворимым катионным обменником (полакрилекс), который распределен по гуммиоснове. Никотин медленно высвобождается из жевательной резинки в результате жевания и будет достигать уровней в плазме, подобных уровням при курении сигареты после приблизительно 30 минут, в зависимости от техники жевания, т.е. медленной или активной. Патентами, относящимися к данному продукту, являются, например, патент США номер 3877468, патент США номер 3901248 и патент США номер 3845217.

Другими успешными никотин-замещающими продуктами являются Nicorette^® Microtab и его последующий вариант Nicorette^® Microtab Lemon. Эти таблетки являются сублингвальными таблетками и обеспечивают медленное высвобождение никотина, что помогает потребителю достигнуть профиля никотина в плазме, сходному (биоэквивалентному) с тем, что и при применении жевательной резинки Nicorette^®.

Фармацевтические препараты, предназначенные для ротового введения, обычно предоставлены в твердой форме в виде таблеток, капсул, драже, пастилок или гранул. Быстро растворимые таблетки часто используются при введении фармацевтических препаратов, при этом предоставление таблетки для проглатывания ее целиком представляется практически невыполнимым, например, пациентами в педиатрии. Некоторые работники в данной области изучали быстро распадающиеся таблетки, например патенты США №№ 6106861 и 6024981 и заявка PCT № WO 99/47126.

Предыдущий уровень техники

Патент США № 5879710 раскрывает особую мукоадгезивную двухслойную готовую форму для введения мелатонина.

Патент США № 5236713 раскрывает слоистый препарат для прерывистого высвобождения активного агента.

WO 1992/01445 раскрывает осмотическое устройство для регулируемой доставки никотиновой основы через слизистую оболочку полости рта.

Патент США № 20060073189 А1 раскрывает однослойные ротовые лекарственные средства для двухфазной доставки никотина.

Патент США № 5681583 раскрывает двухслойную таблетку, которую необходимо проглатывать, для введения активного вещества, посредством чего один слой высвобождает активное вещество быстро, в то время как другой слой высвобождает активное вещество более постепенно. Таблетка, подлежащая проглатыванию, предназначена для всасывания активного вещества в ЖК-тракте, чем в корне отличается от лекарственной формы для внутриротового всасывания активного вещества.

Патент США № 20030118648 А1 раскрывает фармацевтическую композицию, включающую в себя формованную растертую в порошок часть, окруженную спрессованной кольцевидной таблеткой, включающей в себя фармацевтически активный ингредиент.

WO 2001/037814 раскрывает таблетку, которая прикрепляется к слизистой щеки, где она многофазным способом высвобождает вещество, обычно с первоначальным взрывным высвобождением с последующим регулируемым высвобождением на протяжении длительного периода. Несмотря на то что '814 не содержит какого-либо доказательства использования данной концепции.

Патент США № 6248760 раскрывает многослойную никотин-содержащую таблетку, в которой нетоксичная матрица включает в себя антацидное средство, но не содержит никотин.

В любом случае, ни одна из вышеуказанных ссылок не решает удовлетворительно проблему совместимости и эффективности. Так же как они не предоставляют никакого решения проблемы, как дифференцировать различные части состоящей из многих частей лекарственной формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Нижеуказанные определения применяются с соответствующими поправками к выражениям, являющимся сходными с теми, что определены ниже.

Термин «органолептическое ощущение» в данной заявке предназначен обозначать признак вариантов осуществления настоящего изобретения, который является заметным для вкуса, вкусового ощущения, обоняния, слуха и/или зрения человека, как, например, но не ограничиваясь ароматом, охлаждением, жжением, согреванием, нагреванием, покалыванием, сжимаемостью, раскрашиваемостью, хлопьевидностью, растаиванием, слюноотделением, цветом, размером, формой, слуховым эффектом, вскипанием, зрительным эффектом, липкостью, ароматичностью, обонятельным ощущением, образованием пузырьков, пенообразованием, вязкостью, эластичностью, реологией, структурой, например, твердостью, мягкостью, вкусовым ощущением, гладкостью, неровностью, рельефом и микрорельефом и разницей в скорости растворения. В дополнение «органолептическое ощущение» также может быть признаком, являющимся результатом отсутствия «органолептического ощущения», заметного в различных частях. Например, органолептические ощущения могут быть получены следующим образом, охлаждение за счет использования охлаждающего агента в одной или нескольких частях и не добавления охлаждающего агента в другую часть/части, разница в скорости растворения между одной или несколькими частями за счет разницы между частями в составе и/или разницы между частями в получении, текстура и/или форма за счет использования разницы между частями в составе и/или разницы между частями в получении, обуславливающими разницу между частями, как, например, но не ограничиваясь, геометрической формой/очертанием, твердостью, мягкостью, вкусовым ощущением, хлопьевидностью, липкостью, сжимаемостью, гладкостью, неровностью, микрорельефом, жжение за счет применения вызывающего жжение агента/агентов, где фармацевтически активный агент также может обеспечивать ощущение/ощущения жжения в одной части или нескольких частях, и не добавления вызывающего жжение агента в другую часть/части, слюноотделение за счет использования вызывающего слюноотделение агента/агентов, в одной части или нескольких частях и не добавления вызывающих слюноотделение агента/агентов в другую часть/части, согревание/нагревание за счет использования согревающего агента/агентов, где фармацевтически активный агент также может обеспечивать ощущение/ощущения согревания/нагревания в одной части или нескольких частях и не добавления согревающего агента в другую часть/части и покалывание за счет использования вызывающего покалывание агента/агентов в одной части или нескольких частях и не добавления вызывающих покалывание агента/агентов в другую часть/части, и любая их комбинация/комбинации или с любым другим органолептическим ощущением.

Термин «имитирующий никотин компонент» в данной заявке предназначен для обозначения компонента, который в некоторых отношениях можно считать разделяющим или напоминающим любое органолептическое свойство никотина независимо от формы никотина.

Термины «внутриротовая лекарственная форма» и «ротовая лекарственная форма» в данной заявке предназначены для обозначения лекарственной формы, предназначенной для введения в системное кровообращение посредством всасывания активного элемента, т.е. фармацевтически активного соединения любой тканью полости рта.

Термин «полное уменьшение» в данной заявке предназначен для обозначения полного или по существу полного уменьшения.

Термин «регулируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения фармацевтического препарата или способствующего укреплению здоровья агента из оральной готовой формы в полости рта человека, посредством чего сосание или любая другая манипуляция с ротовой готовой формой является регулирующей количество высвобождаемого агента.

Термин «часть» предназначен для обозначения отдельной единицы лекарственной формы. Примерами части являются, например, слой таблетки, карамельный слой, расплавленный слой, капсула, покрывающий слой, жевательный мармелад и жевательная резинка.

Термин «растворение» предназначен для обозначения растворения части на частицы и последующей солюбилизации, а также растворение части, таяние части и распределение жидкости.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения фармацевтически активного агента, например, никотина, из ротовой готовой формы при рассасывании или другой манипуляции на протяжении периода времени, например от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы дозирования» предназначен для обозначения одной состоящей из многих частей единицы внутриротовой готовой формы.

Термин «временный» предназначен для обозначения непостоянного изменения, при котором релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к своему значению или характеристике, бывшим до указанного изменения.

Термины «буккальный» и «буккально» в данной заявке предназначены для обозначения принадлежности всех или любой части ткани полости рта.

Термин «прессуемый наполнитель» в данной заявке предназначен для обозначения ингредиента, который может спрессован в лекарственную форму без добавления каких-либо дополнительных связывающих агентов.

Термин «набухающий в воде наполнитель» в данной заявке предназначен для обозначения материала, который разработан для набухания или впитывания жидкости при контакте с жидкой средой и для содействия растворения спрессованной таблетки.

Термин «способствующий укреплению здоровья агент» в данной заявке предназначен для обозначения любого агента, который, как предполагается, может обладать полезным действием, непосредственным или косвенным, на здоровье и/или самочувствие человека и может включать, но не ограничивается такими агентами, как отбеливающий зубы агент, освежающий дыхание агент, способствующий здоровью полости рта агент, противокариесный агент, повышающий слюноотделение агент (агенты) и травяной экстракт (экстракты).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется назревшая и неудовлетворенная потребность в улучшенной совместимости и эффективности для большинства фармацевтически активных и/или способствующих укреплению здоровья агентов, предназначенных для ротового и/или перорального введения. Настоящее изобретение относится к состоящей из многих частей внутриротовой лекарственной форме, содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически активный или способствующий укреплению здоровья агент, в которой, по меньшей мере, одна часть содержит компонент для создания заметного органолептического ощущения.

Лекарственная форма может, например, представлять собой пастилку, таблетку, ротовую пленку, жевательную резинку, сублингвальную таблетку, лепешку, леденец, леденцовую карамель, шоколадную линзу, микрошарик, жевательный мармелад, полужидкое вещество или их сочетание.

Определенный интерес представляет собой применение сенсорных маркеров/сигналов в качестве относящихся к восприятию вспомогательных средств для человека, применяющего лекарственную форму, посредством чего органолептическое ощущение/ощущения является/являются такими, что оно/они облегчает/облегчают человеку определение разницы между ее различными частями. Предусматривается, что за счет предоставления относящихся к восприятию вспомогательных средств ассоциация определенного органолептического ощущения с определенной функциональностью потенциальных вариантов осуществления изобретения обеспечивает средство для повышения узнавания функциональности и составных элементов лекарственной формы и, следовательно, повышает восприимчивость пациента лекарственному средству, а также предоставляет средство для улучшения существующей терапии и эффективности за счет сочетания фармацевтически активных агентов и/или способствующих укреплению здоровья агентов новыми и имеющими большее преимущество способами.

Никотин в любой форме и/или имитирующее никотин соединение может быть включено в одну или несколько частей лекарственной формы.

Цель настоящего изобретения, таким образом, состоит в том, чтобы предоставить действенную и эффективную внутриротовую лекарственную форму, а также способы и системы для доставки, например, никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы, и/или имитирующее никотин соединение и, необязательно, компонент/компоненты для создания человеку органолептического ощущения для того, чтобы получить чрезслизистое усвоение никотина и/или его метаболитов и смесей, изомеров, его солей и комплексов в ротовой полости человека, а также способ получения указанной внутриротовой лекарственной формы.

Настоящее изобретение предоставляет также способ обеспечения уменьшения стремления курить или использовать содержащий табак материал и/или предоставления чувства удовлетворения от курения в отсутствие курения, включающий стадии замены, по меньшей мере, частично содержащего табак материала указанной выше ротовой готовой формой, вводимой человеку, причем ротовая готовая форма содержит никотин и/или его метаболиты и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, в ротовую полость человека, и, если необходимо, обеспечивает возможность высвобождения и усваивания человеком никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме из ротовой готовой формы в слюну в ротовой полости.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет систему доставки человеку никотина и/или его метаболитов, таких как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, включающую указанную внутриротовую форму и, по меньшей мере, еще одно средство для обеспечения уменьшения стремления курить или использовать табак, а также систему для обеспечения уменьшения стремления курить или иным образом использовать табак и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения, включающую ротовую готовую форму, которая описана выше, и, по меньшей мере, еще один способ обеспечения уменьшения стремления курить или иным образом использовать табак. Указанная система может представлять собой систему, в которой, по меньшей мере, один способ выбирают из группы, состоящей из введения с помощью назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подконжных способов, чрезслизистых способов; или другого использования табака.

В дополнение, настоящее изобретение может также быть использовано для изготовления внутриротовой лекарственной формы, содержащей никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме для использования в терапии, при этом терапия представляет собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулирования веса после отказа от курения.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Фармацевтически активный и способствующий укреплению здоровья агенты

Настоящее изобретения может, таким образом, быть использовано в варианте осуществления, где, например, но, не ограничиваясь, один или более фармацевтически активный и/или способствующий укреплению здоровья агент (агенты) выбран/выбраны из противовоспалительных агентов, например диклофенака, кеторолака, индометацина, торноксикама, пироксикама, теноксикама, кетопрофена, целекоксиба и рофикоксиба; мышечных релаксантов, например орфенадрина и баклофена; лекарственных препаратов, влияющих на минерализацию костей, например алендроновой кислоты и ризедроновой кислоты; болеутоляющих средств, например пропоксифена, бупренорфина, кетобенидона, гидроморфона, трамадола, морфина и тапентадола; средств от головной боли, например дигидроэрготамина, эрготамина, элетриптана, наратриптана, ризатриптана, суматриптана и золмитриптана; лекарственных средств против болезни Паркинсона, например леводопамина, карбидопамина, прамипексола, ропинирола и селегилина; анксиолитиков, например алпразолама, диазепама, лоразепама и оксазепама; снотворных средств, например флунитразепама, мидазолама, нитразепама, триазолама, залеплона, зопиклона, золпидерма, клометиазола и пропиомазина; психостимуляторов, например каффеина, лекарственных средств против наркологической зависимости, например бупропиона, лобелина, налтрексона и метадона; лекарственного средства против язвенной болезни желудка, например фамотидина; спазмолитических средств, например гиосциамина; противорвотных средств, например метоклопрамида, ондансетрона, скополамина, гиосцина, перфеназина, проклоперазина и галоперидола; противодиабетических средств, например розиглитазона, а также других глитазонов; сердечно-сосудистых средств, например этилефрина, глицерилтринитрата, изосорбид динитрата и изосорбид мононитрата; снижающих кровяное давление средств, например гидралазина; диуретиков, например фуроземида и амилорида; блокирующих бета-рецепторы средств, например пропранолола и тимолола; блокаторов кальциевого канала, например амлодипина; ингибиторов АПФ, например каптоприла, лизиноприла и фозиноприла; восстановителей липидов сыворотки крови, например симвастатина; противопсориазных средств, например ацитретина; противоастматических средств, например тербуталина; противокашлевых средств, например кодеина и носкапина; противогистаминных средств, например клемастина, хлорфенирамина, ципрогептадина, лоратадина, цетиризина и акривастина; антидепрессантов и лекарственных средств против расстройства половой функции, например дапоксетина; лекарственных средств против расстройства половой функции, например силденафила (Виагра), тадалафила, варденафила, каберголина и прамипексола; противосудорожных средств, например топирамата; антидепрессантов, например, амитриптилина и доксепина; средств, способствующих укреплению здорового состояния ротовой полости и против плохого аромата изо рта, например Lactobacillus reuteri и цинка; и вызывающих слюноотделение средств, например яблочной кислоты.

Состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма может также содержать хлоргексидин, нистатин, амфотерицин, миконазол, фенилэфрин, декстрометорфан, псевдоэфидрин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, каннабидиол, дельта-9-тетрагидроканнабинол, лоперамид, фамотидин, карбонат кальция, симетикон, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, метокарбомал, хлорфедианол, аскорбиновую кислоту, ментол, тимол, метил салицилат и эукалиптол, пектин, диклонин, бензокаин, лоратадин, тербуталин, пропранолол, нитроглицерин и фармацевтически доступные соли и их производные.

В дополнение, варианты осуществления могут также содержать травяные экстракты, такие как, но не ограничиваясь экстрактами, например, из Эхинацеи (Echinacea augustifolia), Смолы Мастикового дерева (Pestacia lentiscus), Лаванды (Lavandula augustifolia), Шалфея (Salvia officinalis) и выделенными и/или синтезированными фармацевтически активными веществами и их фармацевтически активными солями, производными, комплексами и их пролекарствами.

Терапевтическая область, если задана, будет относиться в качестве неограничивающего примера к подходящей терапевтической области для установленных фармацевтически активного агента (агентов), способствующего укреплению здоровья агента (агентов), увеличивающих слюноотделение агента (агентов) и травяного экстракта (экстрактов).

Кроме того, фармацевтически активные и/или способствующие укреплению здоровья агенты и/или травяные экстракты могут представлять собой прекращающее курение соединение (соединения), такое как, но не ограничиваясь, никотин и/или его метаболиты, такие как котинин, никотин-N'-оксид, норникотин, (S)-никотин-N-β-глюкуронид и смеси, изомеры, его соли и комплексы в любой форме, варениклин, бупропион, нортриптилин, доксепин, флуоксетин, имипрамин, моклобемид, конотоксинMII, эпибатидин, А-85380, лобелин, анабазин, SIB-1508Y, SIB-1553А, АВТ-418, АВТ-594, АВТ-894, ТС-2403, ТС-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21 и/или цитизин и фармацевтически доступные соли, комплексы включения, изомеры, рацематы и их пролекарства.

В одном варианте осуществления состоящая из многих частей внутриротовая лекарственная форма может быть использована для доставки никотина человеку для лечения, например, табачной зависимости. Система доставки лекарственных средств обеспечивает потенциально выгодную систему доставки лекарственных средств, например, для фармацевтически активного агента, способствующего прекращению курения, где одна часть может способствовать высвобождению фармацевтически активного агента в слюне ротовой полости, обеспечивая, таким образом, пользу для здоровья ротовой полости, а вторая часть обеспечивает высвобождение прекращающего курение агента, такого как никотин, для всасывания в системный кровоток человека. Ряд никотин замещающих форм является доступным, но настоящая система доставки лекарственных средств может предоставить новое средство для улучшения некоторых признаков прекращающего курение продукта, как например повышенная совместимость за счет добавления относящихся к восприятию вспомогательных средств человеку, добавляющих пользу для здоровья человека, например в отношении здоровья ротовой полости, а так же вспомогательного средства для уменьшения начальной тяги к никотину, также как и тяги на протяжении времени и, следовательно, уменьшения побуждения использовать содержащий табак материал.

Никотин

Что касается никотина, предполагается включать никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, при этом его форма основания включает синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, как например только рода Nicotinia или в сочетании; или фармацевтически доступные соли, комплексы включения и их пролекарства.

В предпочтительных вариантах осуществления никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из формы никотина в виде свободного основания, никотиновой соли, никотинового производного, такого как никотиновый катионный обменник, никотиновый комплекс включения или никотин в каком-либо нековалентном связывании, никотин, связанный с цеолитом, никотин, связанный с целлюлозой или крахмальными микросферами, и их смесей.

Множество никотиновых солей известно и может быть использовано, например соли, представленные в Таблице 1, предпочтительно монотартрат, водородный тартрат (называемый также битартрат или битартрат дигидрат), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1
Примеры возможных кислот, используемых для образования никотиновой соли
Кислота	Молярное отношение* кислоты: никотина
Муравьиная	2:1
Уксусная	3:1
Пропионовая	3:1
Масляная	3:1
2-Метилмасляная	3:1
3-Метилмасляная	3:1
Валериановая	3:1
Лауриновая	3:1
Пальмитиновая	3:1
Винная	2:1
Лимонная	2:1
Яблочная	2:1
Щавелевая	2:1
Бензойная	1:1
Гентизиновая	1:1
Галловая	1:1
Фенилуксусная	3:1
Салициловая	1:1
Фталевая	1:1
Пикриновая	2:1
Сульфосалициловая	1:1
Дубильная	1:5
Пектиновая	1:3
Альгиновая	1:2
Соляная	2:1
Хлороплатиновая	1:1
Кремневольфрамовая	1:1
Пировиноградная	2:1
Глютаминовая	1:1
Аспарагиновая	1:1
*рекомендованное во время получения

Комплекс включения может включать образование циклодекстриновых комплексов, как например образование комплексов фармацевтически активного соединения с циклодекстрином, в котором, предпочтительно, применяемый циклодекстрин выбирают среди α-, β- и γ-циклодекстрина, гидроксипропиловых производных α-, β- и γ-циклодекстрина, сульфоалкилэфирных циклодекстринов, таких как сульфобутилэфир β-циклодекстрин, алкилированных циклодекстринов, таких как случайно метилированный β-циклодекстрин, и различные разветвленные циклодекстрины, как например глюкозил- и мальтозил-β-циклодекстрин.

Некоторые подходящие катионные обменники приведены ниже в Таблице 2 и дополнительно раскрыты в US 3845217. Предпочтительными являются катионные обменники полиакрилатов, например амберлитовая коллекция Rohm&Haas.

Таблица 2
Примеры катионообменных смол
Название	Тип поперечносшитого полимера	Производитель
Amberlite IRC 50	Дивинилбензен-метакриловая кислота	Rohm&Haas
Amberlite IRP 64	Дивинилбензен-	Rohm&Haas
	метакриловая кислота
Amberlite IRP 64M	Дивинилбензен-метакриловая кислота	Rohm&Haas
BIO-REX 70	Дивинилбензен-акриловая кислота	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118	Стирен-дивинилбензен	Rohm&Haas
Amberlite IRP 69	Стирен-дивинилбензен	Rohm&Haas
Amberlite IRP 69M	Стирен-дивинилбензен	Rohm&Haas
BIO-REX 40	Фенольный	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120	Стирен-дивинилбензен	Rohm&Haas
Dowex 50	Стирен-дивинилбензен	Dow Chemical
Dowex 50W	Стирен-дивинилбензен	Dow Chemical
Duolite C 25	Стирен-дивинилбензен	Chemical Process Co
Lewatit S 100	Стирен-дивинилбензен	Farbenfabriken Bayer
Ionac C 240	Стирен-дивинилбензен	Ionac Chem.
Wofatit KP S 200	Стирен-дивинилбензен	I.G. Wolfen
Amberlyst 15	Стирен-дивинилбензен	Rohm&Haas
Duolite C-3	Фенольный	Chemical Process
Duolite C-10	Фенольный	Chemical Process
Lewatit KS	Фенольный	Farbenfabriken Bayer
Zerolit 215	Фенольный	The Permutit Co.
Duolite ES-62	Стирен-дивинилбензен	Chemical Process
BIO-REX 63	Стирен-дивинилбензен	BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63	Стирен-дивинилбензен	Chemical Process
Duolite ES-65	Фенольный	Chemical Process
Ohelex 100	Стирен-дивинилбензен	BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-1	Стирен-дивинилбензен	Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals
Viscarin GP-109NF	Лямбда-каррагенан	FMC Biopolymer

Количество и распределение никотина в ротовой готовой форме

Никотин в любой форме согласно изобретению готовят в виде готовой формы, чтобы обеспечить человека дозой для достижения эффекта. Эффект может состоять в предоставлении ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения. Другой эффект от введенного никотина в любой форме может состоять в уменьшении побуждения курить или использовать табак.

Эффект может также состоять в сочетании уменьшения указанного побуждения и обеспечении ощущения удовлетворения от курения в отсутствие курения. Количество никотина должно быть удовлетворительным для обеспечения такого эффекта у человека. Данное количество может, конечно, варьировать от человека к человеку.

Согласно изобретению варианты осуществления ротовой готовой формы содержат варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве, равном 0,05-12 мг, рассчитанном как форма никотина в виде свободного основания на стандартную дозу ротовой готовой формы. Оно может в различных вариантах осуществления составлять 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг, рассчитанных в виде формы никотина в виде свободного основания на стандартную дозу, предпочтительно в количестве, равном 0,1-6 мг, более предпочтительно в количестве, равном 1-6 мг, а наиболее предпочтительно в количестве, равном 2-5 мг, рассчитанном как форма никотина в виде свободного основания на стандартную дозу. Считается, что стандартные дозы от 0,5 мг и выше обычно имеют фармацевтический