Схема лечения заболеваний, связанных с акне

Схема лечения заболеваний, связанных с акне

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Данное изобретение относится к новой схеме лечения заболеваний, связанных с акне, в частности, обыкновенных угрей. Схема включает местное лечение комбинацией с фиксированной дозой ретиноида, такого как адапален, и антибактериального средства, такого как пероксид бензоила (BPO), а также прием перорального антибиотика.

Уровень техники изобретения

Проблемы, связанные с акне, весьма значительны. Более чем 50 миллионов американцев страдают от акне в той или иной форме. Обыкновенные угри являются распространенным заболеванием кожи, которое служит причиной 20% всех посещений дерматологов и затрагивает примерно 80% молодых взрослых людей и подростков. Лечение акне представляет собой непростую задачу, особенно принимая во внимание хронический характер заболевания и вариабельность ответной реакции на лечение. Лечение акне может быть сложным, поскольку заболевание является многофакторным, зависящим от различных этиологических особенностей, включая фолликулярный гиперкератоз, повышенное производство кожного сала, размножение P. acnes и воспаление.

Принимаемый перорально изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) в настоящее время является единственным лекарственным средством, которое влияет на все основные патогенные факторы акне. Однако это лекарственное средство связано с множественными серьезными побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является тератогенность. Таким образом, в случае воспалительной формы акне, за исключением самых тяжелых и агрессивных случаев заболевания, предпочтение следует отдавать альтернативным методам лечения, таким как сочетание пероральных антибиотиков и местного лечения.

Основная часть имеющихся данных по комплексной терапии при помощи применяемого местно ретиноида и перорального антибиотика в случае воспалительной формы акне получена с использованием 0,1% адапалена. В одном из исследований, в частности, установлено, что сочетание 100 мг доксициклина с 0,1% гелем адапалена приводило к более серьезному и быстрому улучшению по сравнению с одним только пероральным антибиотиком. См. «Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study», Skinmed. 2005, May-Jun; 4 (3):138-46.

В недавно изданном сборнике Consensus Recommendations for the Management of Acne (JAAD sup 2003; 49:1) утверждается, что эффективное лечение акне должно быть направлено на как можно большее число его патогенных факторов.

В рекомендациях также утверждается, что местное лечение ретиноидами следует использовать в начальной стадии лечения практически всех новых субъектов с акне, поскольку в настоящее время они являются наиболее эффективным средством против комедонов. Ретиноиды препятствуют развитию акне, предотвращая появление новых микрокомедонов, и некоторые из них обладают как прямой, так и непрямой противовоспалительной активностью.

Для борьбы с акне часто требуется комплексная терапия и долгосрочная терапевтическая стратегия. См., например, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne, Arch Family Med 2000; 9:179-187; Gollnick H., et al. Management of Acne, доклад на конференции Глобального Альянса по улучшению результатов лечения акне (Global Alliance to Improve Outcomes in Acne), J. Am. Acad. Dermatol., 2003; 49(1 suppl): S1-S37).

Недавно уникальный препарат с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила в виде геля (гель Adapalene-BPO) получил регистрационное свидетельство для использования в Европе и США под торговой маркой Epiduo® (Galderma). Гель Adapalene-BPO представляет собой уникальную свободную от антибиотиков комбинацию 0,1% адапалена, хорошо переносимого и эффективного ретиноида местного применения, и 2,5% BPO, традиционного противомикробного средства. Взаимодополняющий механизм действия, показатели эффективности и безопасности этих двух средств делают гель Adapalene-BPO лучшим выбором для одноразового в сутки применения с целью лечения всех видов акне, за исключением наиболее тяжелых случаев. Адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота) обладает противокомедонным, комедолитическим и противовоспалительным свойствами, тогда как BPO, наиболее мощное бактерицидное средство, является более эффективным, чем другие местные антибиотики, против P. acnes. См. «Adapalene-Benzoyl Peroxide, A Unique Fixed-Dose Combination Gel For Acne treatment: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial In 1668 Patients» (http://www.galdermanordic.com/sverige/pdf/FP0039.pdf). Поскольку ни ретиноиды ни BPO не создают селективного давления для возникновения устойчивости, можно ожидать, что эта комбинация снизит частоту возникновения резистентности эпидермальных бактерий к антибиотикам. Кроме того, в отличие от третиноина, адапален стабилен на свету в сочетании с BPO. См. «Adapalene-Benzoyl Peroxide Combination Effective and Safe for Acne», выпущено CME: 11/09/2007; признание авторства действительно до 11/09/2008.

Эффективность и безопасность геля Adapalene-BPO была установлена в масштабной клинической программе. Комбинация геля Adapalene-BPO обеспечивает значительно более высокую эффективность для лечения умеренной формы обыкновенных угрей и более быстрое начало действия по сравнению с соответствующей монотерапией, с сопоставимыми показателями безопасности и переносимости в сравнении с адапаленом.

Кроме того, обыкновенные угри представляют собой многофакторное заболевание, характеризующееся:

- избыточной продукцией кожного сала,

- образованием микрокомедонов и комедонов, вызванным гиперкератозом фолликулярного эпителия и задержкой кератоза,

- размножением микробов, особенно P. acnes, в кожном сале, и

- воспалением в результате разрыва комедонов.

Отсутствие надлежащего лечения акне может вызывать серьезные физические и эмоциональные травмы и может существенно влиять на качество жизни людей, страдающих от данной болезни.

В идеальной схеме лечения заболевания должна быть учтена основополагающая патология для каждого из данных факторов. К сожалению, кроме принимаемого перорально изотретиноина, не существует одного препарата, который воздействовал бы на все эти факторы. В результате по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах для более эффективного лечения тяжелой воспалительной формы обыкновенных угрей, которые воздействовали бы на большинство факторов, вызывающих акне.

Вследствие этого целью данного изобретения является предложение новой схемы лечения заболеваний, связанных с акне, которая лишена побочных эффектов от перорального приема изотретиноина и воздействует на большинство факторов, вызывающих акне.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новой схеме лечения заболеваний, связанных с акне. Новая схема лечения по данному изобретению добавляет местное применение комбинации фиксированной дозы ретиноида и антибактериального средства, такого как BPO, к курсу лечения пероральным антибиотиком. Данная схема обеспечивает неожиданные синергетические результаты при лечении заболеваний, связанных с акне. Кроме того, схема препятствует дальнейшему развитию очагов поражения после прекращения пероральной терапии, что в результате помогает избежать возникновения потенциальной бактериальной резистентности, связанной с длительным пероральным лечением антибиотиками.

Соответственно, данное изобретение относится к схеме лечения для подавления или лечения заболеваний, связанных с акне. Схема включает местное нанесение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащей по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; введение терапевтически эффективного количества перорального антибиотика в сочетании с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени; и возможно, при необходимости, дальнейшее продолжение применения комбинации с фиксированной дозой.

В предпочтительном варианте осуществления схему применяют в случае, когда заболевание, связанное с акне, представляет собой обыкновенные угри, более предпочтительно - от умеренной до тяжелой формы акне.

В одном варианте осуществления ретиноид предпочтительно представляет собой адапален. В другом варианте осуществления местное антибактериальное средство предпочтительно представляет собой пероксид бензоила.

В предпочтительном варианте осуществления комбинация с фиксированной дозой содержит адапален и пероксид бензоила, смешанные в фармацевтически приемлемом носителе.

Согласно одному варианту осуществления комбинацию с фиксированной дозой применяют один раз в сутки. Предпочтительно, комбинацию с фиксированной дозой применяют вечером, а препарат перорального антибиотика принимают утром.

В предпочтительном варианте осуществления комбинация с фиксированной дозой адапалена и пероксида бензоила находится в геле. Предпочтительно, в водном геле.

Согласно конкретному варианту осуществления препарат перорального антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина, доксициклина, авосульфона, макролидов, эритромицина, ампициллина, аминогликозидов, канамицина, синергистинов и пристинамицина. Предпочтительно, препарат перорального антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина и доксициклина.

Другой вариант осуществления изобретения относится к набору для схемы лечения, предназначенной для подавления или лечения заболеваний, связанных с акне, включающей (a) упаковку, содержащую композицию, содержащую по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) упаковку, содержащую препарат перорального антибиотика; и (c) инструкцию для облегчения субъекту соблюдения схемы лечения.

Другой вариант осуществления изобретения относится к применению комбинации с фиксированной дозой ретиноида и по меньшей мере одного местного антибактериального средства для создания композиции, предназначенной для подавления или лечения заболевания, связанного с акне, включающему: (a) местное нанесение нуждающемуся в лечении отдельному субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащего по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) введение терапевтически эффективного количества препарата перорального антибиотика в сочетании с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени; и (c) возможно, при необходимости, дальнейшее продолжение применения комбинации с фиксированной дозой. В предпочтительном варианте осуществления ретиноид представляет собой адапален. В другом, также предпочтительном варианте осуществления, антибактериальное средство представляет собой пероксид бензоила.

Другие особенности и преимущества данного изобретения будут очевидны из подробного описания данного изобретения и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения считают, что специалист в данной области, опираясь на приведенное в данном документе описание, сможет в полной мере использовать настоящее изобретение. Следующие конкретные варианты осуществления должны быть истолкованы как чисто иллюстративные, и не служат для ограничения оставшейся части раскрытия информации в любой форме.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, который им обычно придают специалисты в той области, к которой относится изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие литературные источники, указанные в данном документе, включены в него посредством ссылок. Если не указано иное, процентное содержание означает процентное содержание по весу (то есть % (W/W)).

Определения

Термин «подавлять», используемый в данном документе в разделах описания и приведенной ниже формулы изобретения, а также производные от него, означают подавлять или предотвращать возникновение или рецидив патологического состояния или заболевания, подлежащего лечению; в силу этого схема лечения по данному изобретению будет снижать вероятность рецидива патологического состояния или заболевания, подлежащего лечению.

Термин «воздействие» или «лечение», используемый в данном документе, означает получение желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим или терапевтическим, что включает достижение, частичное или существенное, одного или нескольких из следующих результатов: частичное или полное снижение степени тяжести заболевания, расстройства или синдрома; облегчение или улучшение клинических симптомов или показателей, связанных с расстройством; задержка, подавление или снижение вероятности прогрессирования заболевания, расстройства или синдрома; либо частичная или полная задержка, подавление или снижение вероятности возникновения или развития заболевания, расстройства или синдрома.

Используемый в данном документе термин «местный», а также производные от него, означает прямое наложение или намазывание средства на кожу, нуждающуюся в лечении, например, с помощью рук или аппликатора.

Используемый в данном документе термин «субъект», означает млекопитающих животных, предпочтительно человека.

Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» терапевтического средства означает количество каждого активного компонента фармацевтического препарата, которое является достаточным для демонстрации существенного благотворного действия на субъекта, то есть вызывает уменьшение, улучшение, или предотвращение симптомов патологического состояния, к которому применяют лечение. Эффективные количества фармацевтических препаратов будут варьировать в зависимости от таких факторов, как степень восприимчивости индивидуума, возраст, пол и вес индивидуума, а также аллергическая реакция индивидуума.

Используемый в данном документе термин «фиксированная доза» терапевтических средств означает дозу комбинации, которую вводят субъекту-человеку без учета веса (WT) или площади поверхности тела (BSA) субъекта. Вследствие этого, фиксированную дозу выражают не в виде дозы мг/кг массы тела или дозы мг/м² поверхности, а в виде абсолютного количества терапевтического средства.

Используемый в данном документе термин «пероральный» означает введение композиции, предназначенной для проглатывания. Примеры пероральных форм включают, но не ограничиваются ими, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии, а также капли. Такие формы могут быть проглочены полностью или могут быть в форме жевательных препаратов. Пероральные формы не включают композиции, предназначенные для местного нанесения на кожу.

Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» означает активные вещества, инертные ингредиенты или композиции, которые подходят для местного или перорального введения без неоправданной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергических реакций, и тому подобного, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Комбинация с фиксированной дозой

Комбинация с фиксированной дозой по данному изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство. Ретиноид и местное антибактериальное средство наносят в виде одной композиции местного применения, содержащей как ретиноид, так и местное антибактериальное средство.

Термин «комбинация с фиксированной дозой» следует понимать как означающий комбинацию, активные составные части которой объединены в фиксированных дозах в одном и том же растворителе/среде (единая формула), который доставляет их совместно к участку нанесения. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в форме комбинации с фиксированной дозой представляет собой гель; в этом случае два активных компонента в процессе производства распределяют и тщательно смешивают в одном и том же растворителе, который доставляет их совместно во время применения геля.

Используемый в данном документе термин «ретиноид» означает класс соединений, состоящих из четырех изопреноидных единиц, соединенных по принципу «голова к хвосту». Формально ретиноиды можно получать из моноциклического исходного соединения, содержащего пять углерод-углеродных двойных связей и функциональную группу на конце ациклической части. Подходящими для данного изобретения ретиноидами являются такие, которые эффективны для лечения акне. Примеры ретиноидов, полезных для данного изобретения, включают третиноин, изотретиноин, тазаротен, адапален, ретиноиды, имеющие на конце остаток бензойной кислоты, и их гетероциклические аналоги, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и тому подобное, а также их смеси.

Используемый в данном документе термин «антибактериальное средство» означает любое вещество природного, полусинтетического или синтетического происхождения, включая все известные антибиотики, которое убивает или тормозит рост одной или более бактерий, но наносит незначительный, или совсем не наносит вреда субъекту.

Используемый в данном документе термин «местное антибактериальное средство» относится к классу антибактериальных средств, которые подходят для местного применения. Примеры таких местных антибактериальных средств для применения по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, пероксид бензоила, а также местные антибиотики, такие как фторхинолон, β-лактам, тетрациклин, макролид, аминогликозид, гликопептид, линезолид, амикацин, гентамицин, тобрамицин, имипенем, меропенем, цефотетан, цефокситин, цефуроксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, азитромицин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин, тикарциллин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, алатрофлоксацин, гатифлоксацин, миноциклин, хлорамфеникол, клиндамицин, ванкомицин, цефазолин, пенициллин G, нафциллин, офлоксацин и оксациллин.

В предпочтительном варианте осуществления местная композиция содержит терапевтически эффективное количество (i) адапалена, (ii) пероксида бензоила и (iii) фармацевтически приемлемый местный носитель. Местную композицию по данному изобретению можно получать методами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области.

Оптимальные дозы для введения могут быть легко определены специалистами в данной области и будут варьировать в зависимости от конкретного используемого экстракта(ов), способа введения, эффективности препарата и прогрессирования заболевания/патологического состояния, к которому применяют лечение. Кроме того, факторы, связанные с конкретным излечиваемым индивидуумом, включая возраст, вес, схему питания индивидуума и время введения, также следует учитывать для корректировки дозы.

Преимущественно, композиция с фиксированной дозой содержит от 0,0001 до 20% по весу BPO и от 0,0001 до 20% по весу адапалена относительно общего веса композиции; преимущественно, соответственно, от 0,025 до 10% по весу BPO и от 0,01% до 2% по весу адапалена относительно общего веса композиции.

В предпочтительном варианте осуществления BPO используют в концентрациях от 2% до 10% по весу и преимущественно от 2,5% до 5% по весу относительно общего веса композиции. В таком типе композиции адапален используют в концентрации от 0,01% до 1% по весу и преимущественно от 0,01% до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,1% до 0,3% по весу относительно общего веса композиции.

Композиции можно выпускать в различных лекарственных формах, которые включают, но не ограничиваются ими, мази, лосьоны, кремы, гели и пасты.

Мази, как хорошо известно в области создания фармацевтических препаратов, представляют собой полутвердые препараты, как правило, на основе вазелина или других производных нефти. Конкретной используемой основой для мази, как признают специалисты в данной области, является такая основа, которая обеспечивает оптимальную доставку лекарственного средства, и предпочтительно, также обладает другими желательными свойствами, например, смягчающими и тому подобными. Подобно другим носителям или растворителям, основа для мази должна быть инертной, стабильной, не раздражающей и не сенсибилизирующей. Как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995) на стр.1399-1404, основы для мази можно сгруппировать в четыре класса: масляные основы, эмульгируемые основы, эмульсионные основы и водорастворимые основы. Масляные основы для мази включают, например, растительные масла, жиры, полученные от животных, и полутвердые углеводороды, полученные из нефти. Эмульгируемые основы для мази, также известные как абсорбирующие основы для мази, содержат мало, или совсем не содержат воды и включают, например, гидроксистеаринсульфат, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные основы для мази представляют собой либо эмульсии типа «вода в масле» (W/O), либо эмульсии типа «масло в воде» (O/W) и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые основы для мази получают из полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, для дополнительной информации вновь см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy.

Лосьоны представляют собой препараты, которые наносят на поверхность кожи без втирания, и они, как правило, являются полужидкими препаратами, в которых твердые частицы, в том числе активного вещества, находятся в водной или спиртовой основе. Лосьоны, как правило, являются суспензиями твердых веществ и предпочтительно для целей настоящего изобретения представляют собой жидкую масляную эмульсию типа «масло в воде». В данном документе лосьоны являются предпочтительными препаратами для обработки больших участков тела из-за легкости нанесения более жидкой композиции. Как правило, необходимо, чтобы нерастворимое вещество в лосьоне было мелкодисперсным. Лосьоны, как правило, содержат суспендирующие средства для повышения качества дисперсий, а также соединения, используемые для локализации и удерживания активного вещества в контакте с кожей, например, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

Кремы, также хорошо известные в данной области, представляют собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии типа «масло в воде», либо «вода в масле». Основы для крема смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая «внутренней» фазой, как правило, состоит из вазелина и жирных спиртов, таких как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в препарате крема, как правило, представляет собой неионогенный, анионный, катионный или амфотерный сурфактант.

Как будет легко понятно специалистам в области создания фармацевтических препаратов, гели представляют собой полутвердые системы суспензионного типа. В данном документе используемое гелеобразующее средство может представлять собой любое желирующее вещество, обычно используемое в фармацевтической области для местной полутвердой лекарственной формы. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные в основном равномерно по всей жидкости-носителю, которая, как правило, является водной, но может также содержать спирт и, возможно, масло. Для получения однородного геля можно добавлять диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или желирующее вещество можно диспергировать титрованием, механическим смешиванием или перемешиванием, или их комбинацией. Количество желирующих веществ колеблется в широких пределах и обычно находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 2,0% по весу, исходя из общего веса композиции. Гелеобразующее средство также действует по принципу сополимеризации. При щелочном pH в присутствии воды происходит перекрестное сшивание карбомера и образуется гелеобразная структура. Степень полимеризации зависит от pH. При пороговом значении pH вязкость, достигаемая сортом полимера, является максимальной.

В конкретном варианте осуществления указанная композиция комбинации с фиксированной дозой содержит адапален и пероксид бензоила в форме геля, как описано в WO03/055472, включенном в данный документ посредством ссылки, и предпочтительно в форме водного геля.

Пасты представляют собой полутвердые лекарственные формы, в которых активное вещество суспендировано в подходящей основе. В зависимости от характера основы, пасты делятся на жирные пасты или те, которые получены из однофазных водных гелей. Основой в жирных пастах, как правило, является вазелин или гидрофильный вазелин или тому подобное. Пасты из однофазных водных гелей, как правило, содержат в качестве основы карбоксиметилцеллюлозу или тому подобное.

Препарат антибиотика:

Подходящий для данного изобретения препарат антибиотика включает любой антибиотик, известный специалистам в данной области и подходящий для использования в контексте изобретения. Препарат антибиотика по изобретению предпочтительно вводят перорально.

Используемый в данном документе термин «препарат перорального антибиотика» относится к классу антибиотиков, которые подходят для перорального применения. Примеры таких антибиотиков для использования по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, тетрациклины, пенициллины, нитроимидазолы, цефалоспорины всех поколений, аминогликозиды, карбамены, хлорамфеникол, фторхинолоны, линкозамиды, макролиды/кетолиды, оксазолидиноны, сульфаниламиды, противогрибковые азолы и другие противогрибковые препараты, а также их фармацевтически приемлемые соли.

По конкретному варианту осуществления изобретения препарат антибиотика выбирают из группы, состоящей из циклинов, таких как лимециклин, клиндамицин, доксициклин; сульфонов, таких как авосульфон; макролидов, таких как эритромицин; пенициллиновых/В-лактамных антибиотиков, таких как ампициллин; аминогликозидов, таких как канамицин, и синергистинов, таких как пристинамицин. В предпочтительном варианте осуществления препарат антибиотика выбирают из группы, состоящей из лимециклина, клиндамицина и доксициклина. Доксициклин предпочтительно вводить в форме его хиклатной соли или в форме гидрата, предпочтительно моногидрата.

Набор:

В целях облегчения соблюдения настоящей схемы, используемые в ней компоненты можно предоставлять в виде набора. Набор может включать, например, упаковку, содержащую композицию, содержащую по меньшей мере один ретиноид и по меньшей мере одно местное антибактериальное средство; (b) упаковку, содержащую препарат перорального антибиотика, и (c) инструкцию для облегчения субъекту соблюдения схемы лечения согласно настоящему раскрытию. Инструкция по выполнению настоящей схемы может быть напечатана на внешнем контейнере набора или предоставлена в виде отдельного листка-вкладыша в нем. Предполагается также, что набор может дополнительно включать моющее средство (такое как, например, гель для душа) для использования при очищении пораженных участков перед нанесением композиции, содержащей пероксид бензоила.

Лечение:

Схема лечения по данному изобретению направлена на лечение заболеваний, связанных с акне.

Используемый в данном документе термин «заболевание, связанное с акне» («заболевания группы акне») используют для описания патологических состояний кожи, характеризующихся воспалительными фолликулярными, папулезными и гнойничковыми высыпаниями с участием сальных желез. Хотя есть множество форм акне, наиболее распространенная форма известна как простые или обыкновенные угри, она характеризуется высыпаниями на лице, верхней части спины и груди, в основном состоящими из комедонов, кист, папул и пустул, имеющих воспалительную природу. Состояние возникает в основном в период полового созревания и подростковом возрасте из-за избыточной активности сальных желез, которые, как полагают, находятся под влиянием гормональной активности.

В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с акне, представляет собой обыкновенные угри. В более предпочтительном варианте осуществления акне представляет собой акне от умеренной до тяжелой степени тяжести, предпочтительно тяжелую степень воспалительных обыкновенных угрей.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, схему лечения можно применять один раз в сутки с интервалами от 12 часов до 36 часов. Схему лечения можно также применять через день, то есть, средний период времени между дозами составляет примерно 48 часов, например, от 36 до 60 часов. Случайно пропущенная доза в течение курса лечения не является основанием для исключения такой схемы лечения из объема изобретения.

Предпочтительно, композицию комбинации с фиксированной дозой, содержащую адапален и пероксид бензоила, наносят вечером, а препарат антибиотика принимают утром. В предпочтительном варианте осуществления композицию комбинации с фиксированной дозой, содержащую адапален и пероксид бензоила, наносят местно, а препарат антибиотика принимают перорально.

Длительность схемы лечения может легко определять специалист в данной области в соответствии с этикетками или рекомендациями производителей терапевтических композиций или препаратов по данному изобретению, а также в соответствии с состоянием здоровья и другими индивидуальными соображениями субъектов, проходящих лечение.

Согласно данному изобретению местное нанесение композиции комбинации с фиксированной дозой можно продолжать и после окончания перорального приема препарата антибиотика. Продолжительность такого периода можно также легко определять в соответствии с этикетками или рекомендациями производителей терапевтических средств или препаратов и в соответствии с состоянием здоровья субъектов. Это позволяет субъектам избежать возникновения потенциальной резистентности бактерий, связанной с длительным пероральным лечением антибиотиками.

Специалист в данной области признает, что как in vivo, так и in vitro испытания с использованием подходящих известных и общепринятых моделей на клетках и/или на животных можно использовать для прогнозирования способности экстракта лечить и предотвращать нужное патологическое состояние. Кроме того, специалист в данной области признает, что клинические испытания на людях, включая испытания категории «впервые на человеке», диапазона доз и эффективности, на здоровых индивидуумах и/или страдающих от данного патологического состояния или заболевания, можно проводить в соответствии с методами, хорошо известными в клинической и медицинской области.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Подробное описание фигур

На фиг.1 представлены результаты определения эффективности для общего количества очагов поражения (основной критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным ОБЩИМ количеством очагов поражения (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.2 представлены результаты определения эффективности для воспаленных очагов поражения (вторичный критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным количеством ВОСПАЛЕННЫХ очагов (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.3 представлены результаты определения эффективности для невоспаленных очагов поражения (вторичный критерий), выраженные в виде среднего значения % изменения по сравнению с исходным количеством НЕВОСПАЛЕННЫХ очагов (LOCF-ITT) от недели 0 до недели 12.

На фиг.4 представлены результаты определения эффективности для исследовательской общей оценки (Investigator Global Assessment) (вторичный критерий), выраженные в виде % результативности по IGA (LOCF-ITT).

Примеры

Далее настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

Протоколы исследования для клинических испытаний лечения тяжелой формы обыкновенных угрей гелевой композицией, содержащей гель 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила, в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата

Данный пример был первым исследованием для оценки одновременного применения этих методов лечения. Целью данного исследования было продемонстрировать превосходство с точки зрения эффективности геля 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила (называемого далее «гель Adapalene-BPO»), используемого в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата (называемыми далее «доксициклин»), по сравнению с гелем растворителя для 0,1% адапалена/2,5% пероксида бензоила (называемым далее «гель растворителя»), используемым в сочетании с 100-мг таблетками доксициклина хиклата, при лечении тяжелой формы обыкновенных угрей.

Популяция, вошедшая в исследование

Всего в исследовании принимали участие 440 субъектов (220 в каждой группе) приблизительно в 30-40 центрах.

Субъекты мужского или женского пола любой расы в возрасте от 12 до 35 лет включительно с диагнозом «тяжелая форма обыкновенных угрей» и удовлетворяющие следующим конкретным критериям включения/исключения.

Критерии включения

1. Субъекты мужского или женского пола любой расы в возрасте от 12 до 35 лет включительно.

2. Субъекты с тяжелой формой обыкновенных угрей на лице (общая степень тяжести 4).

3. Субъекты, имеющие минимум 20 воспаленных очагов (папул и пустул) на лице, за исключением носа.

4. Субъекты, имеющие минимум 30 и максимум 120 невоспаленных очагов (открытых комедонов и закрытых комедонов) на лице, за исключением носа.

5. Субъекты женского рода, способные к деторождению, с отрицательным тестом мочи на беременность (UPT) при первом визите, которые должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования: пероральную/системную [инъекции, пластырь...] контрацепцию (должны стабильно принимать дозу в течение 3 месяцев до включения в исследование), внутриматочную спираль, строгое воздержание, презервативы, диафрагмы, губки, спермициды или партнер после вазэктомии.

6. Женщины, не способные к деторождению, то есть, до начала менструаций, после менопаузы (отсутствие менструации в течение 2 лет), после гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб, или двусторонней овариэктомии, со вторичным бесплодием и стерильностью не должны проходить тест UPT в начале исследования.

7. Субъекты должны прочитать и подписать утвержденную форму информированного согласия до какого-либо участия в исследовании. Несовершеннолетние субъекты могут подписать форму согласия для участия в исследовании, а один из их родителей или опекун должен прочитать и подписать форму информированного согласия до использования любых процедур, связанных с исследованием (но родители и опекуны не обязаны присутствовать при следующих визитах без необходимости).

8. Только на территории США; субъекта информируют о Законе об ответственности и передаче данных медицинского страхования граждан (Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)): субъект готов поделиться личной информацией и данными, что подтверждается подписанием письменного разрешения.

9. Субъекты, желающие и способные сотрудничать в тех пределах и до такой степени, как это требуется по протоколу.

10. В случае соответствия критериям, субъекты должны быть готовы принять участие в дополнительном 6-месячном рандомизированном исследовании поддерживающей терапии, оценивающем поддерживающую терапию гелем Adapalene-BPO в сравнении с гелем растворителя (при условии, что его/ее акне стали заметно менее выраженными к неделе 12 или кожа стала чистой при осмотре для досрочного завершения исследования). Только примерно 280 субъектов примут участие в этом исследовании поддерживающей терапии (RD.03. SPR.29075).

Критерии исключения:

1. Субъекты с более чем 2 узелками или кистами на лице.

2. Субъекты с псевдоскрофулодермой, молниеносными угрями, вторичными угрями (хлоракне, медикаментозными угрями и так далее).

3. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют беременность в ходе исследования.

4. Субъекты с периодом вымывания для местного лечения на лице, составляющим менее чем (см. таблицу 1 ниже):

5.

- кортикостероиды, антибиотики, антибактериальные средства, антисептики, ретиноиды, друг