Производное хинолона и фармацевтическая композиция

Производное хинолона и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному хинолона и фармацевтической композиции.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое обычно развивается после среднего возраста. Первичные симптомы включают односторонний тремор в состоянии покоя, акинезию и ригидность. Тремор, акинезию и ригидность называют тремя основными признаками болезни Паркинсона, и причиной каждого из них является селективная гибель дофаминергических нейронов, проецирующихся из черной субстанции в стриатум. Этиология данной болезни до сих пор неизвестна, однако, собранные данные позволяют предположить, что нейродегенеративное расстройство запускается ослабленной энергогенерирующей системой вкупе с аномальной митохондриальной функцией нигростриарных дофаминергических нейронов. Предполагается, что митохондриальная дисфункция впоследствии вызывает окислительный стресс и недостаточность кальциевого гомеостаза, приводя, таким образом, к нейродегенерации (Ann. N. Y. Acad. Sci. 991:111-119(2003)).

Способы лечения болезни Паркинсона приблизительно подразделяют на лечебную тактику (лекарственная терапия) и хирургическую тактику (стереотаксическая операция). Из их числа лекарственная терапия является установившейся терапией и считается основным видом лечения. В лекарственной терапии для компенсирования нигростриарной дофаминергической нейрональной функции, измененной болезнью Паркинсона, используется симптоматический терапевтический агент. Наиболее превосходные терапевтические свойства проявляет леводопа. Говорят, что ни один агент не превосходит леводопу по эффективности. В настоящее время леводопа используется совместно с ингибитором дофадекарбоксилазы для предотвращения ее метаболизма на периферии, и были получены желаемые клинические эффекты.

Однако одним из недостатков лечения леводопой является то, что после нескольких лет лечения снижение продолжительности и стабильности эффективности данного лекарственного средства приводит к рецидиву двигательных нарушений, таких как дискинезия и суточные флуктуации. Кроме того, причиной беспокойства были побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота, вызванные избыточным высвобождением дофамина, проблемы с кровоснабжением органов, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и аритмия, и неврологические проявления, такие как галлюцинации, бред и отвлекаемость.

Таким образом, с целью снижения дозировок препарата леводопа и, за счет этого, уменьшения его побочного действия, применяют комбинированную лекарственную терапию, в которой используется сочетание агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов фермента метаболизма дофамина, релизера дофамина, антихолинергических агентов центрального действия и так далее. Подобные терапевтические достижения поразительно улучшают прогнозы, однако, даже в настоящее время отсутствуют фундаментальные способы лечения болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний. Лекарственные препараты необходимо принимать в течение всей оставшейся жизни пациента, а упомянутые выше недостатки - пониженная эффективность в течение долговременного введения, побочные действия и неконтролируемое прогрессирование болезни - могут происходить по причине монотерапии леводопой. Кроме того, даже при использовании комбинированной лекарственной терапии трудно ожидать впечатляющих результатов.

Описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, которое обладает функциональным улучшающим эффектом и подавляет неврологическую дисфункцию за счет ингибирования хронического прогрессирования болезни Паркинсона или защиты дофаминовых нейронов от болезни этой этиологии, увеличивая, таким образом, продолжительность промежутка времени перед началом первого введения леводопы.

Авторами настоящего изобретения было проведено тщательное исследование для достижения вышеупомянутой цели и, в результате, им удалось получить соединение, представленное следующей общей формулой (1), которое включает защиту и улучшение митохондриальной функциональной активности, и защиту и восстановление активности нейронов. Настоящее изобретение было завершено на основании упомянутых вышеполученных данных.

В настоящем изобретении предоставлено производное хинолона, фармацевтическая композиция, содержащее указанное соединение, использование указанного соединения, способ лечения или предупреждения расстройства, и способ получения указанного соединения, описанные в приведенных ниже пунктах с 1 по 11.

Пункт 1. Производное хинолона, представленное общей формулой (1)

или его соль,

в которой R₁ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, цикло С_3-8 алкил низшую алкильную группу или низшую алкокси низшую алкильную группу;

R₂ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или галогензамещенную низшую алкильную группу;

R₃ представляет фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или пиридильную группу, при этом каждая из этих групп необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из следующих с (1) по (16) в ароматическом или гетероциклическом кольце, представленном вышеуказанным R₃;

(1) низшие алкильные группы,

(2) низшие алкокси-группы,

(3) галогензамещенные низшие алкокси-группы;

(4) фенокси-группа,

(5) низшие алкилтио-группы,

(6) гидрокси-группа,

(7) гидрокси низшие алкильные группы,

(8) атомы галогена,

(9) низшие алканоильные группы,

(10) низшие алкоксикарбонильные группы,

(11) амино-группы, необязательно замещенные одной или более низшими алкильными группами,

(12) карбамоильные группы, необязательно замещенные одной или более низшими алкильными группами,

(13) цикло С_3-8 алкил низшие алкокси-группы,

(14) пирролидинилкарбонильные группы,

(15) морфолинилкарбонильные группы и

(16) карбоксильная группа;

R₄ представляет атом галогена;

R₅ представляет атом водорода или атом галогена;

R₆ представляет атом водорода; и

R₇ представляет любую из приведенных ниже групп с (1) по (15):

(1) гидрокси-группа,

(2) атом галогена,

(3) низшая алкокси-группа,

(4) галогензамещенная низшая алкокси-группа,

(5) гидрокси низшая алкокси-группа,

(6) низшая алкокси низшая алкокси-группа,

(7) амино-группа, необязательно замещенная одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкокси низших алкильных групп и цикло С_3-8 алкильных групп,

(8) амино низшая алкокси-группа, необязательно замещенная по амино-группе одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алканоильных групп, низших алкилсульфонильных групп и карбамоильных групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами,

(9) цикло С_3-8 алкокси-группа,

(10) цикло С_3-8 алкил низшая алкокси-группа,

(11) тетрагидрофурил низшая алкокси-группа,

(12) низшая алкилтио-группа,

(13) гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из морфолинильных групп, пирролидинильных групп, фурильных групп, тиенильных групп и бензотиенильных групп,

(14) фенил низшая алкокси низшая алкокси-группа и

(15) пирролидинилкарбонильная группа.

Пункт 2. Производное хинолона общей формулы (1) или его соль по п.1,

в котором R₁ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;

R₂ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;

R₃ представляет фенильную группу или пиридильную группу, при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих из (1), (2), (6) и (8) в ароматическом или гетероциклическом кольце, представленном вышеуказанным R₃:

(1) низшие алкильные группы,

(2) низшие алкокси-группы,

(6) гидрокси-группа, и

(8) атомы галогена,

R₄ представляет атом галогена;

R₅ представляет атом водорода;

R₆ представляет атом водорода; и

R₇ представляет любую из приведенных ниже групп (3), (4) и (7):

(3) низшая алкокси-группа,

(4) галогензамещенная низшая алкокси-группа, и

(7) амино-группа, необязательно замещенная одной или двумя низшими алкильными группами.

Пункт 3. Производное хинолона общей формулы (1) или его соль по п.2, выбранное из группы, состоящей из:

5-фтор-3-(4-метоксифенил)-2-метил-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1-метил-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

3-(2,4-диметоксифенил)-5-фтор-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-8-изопропокси-3-(4-метоксифенил)-1Н-хинолин-4-он,

3-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

8-этокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(4-метокси-2-метилфенил)-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(4-гидроксифенил)-8-пропокси-1Н-хинолин-4-он,

8-циклопропилметокси-5-фтор-3-(4-метоксифенил)-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-8-пропокси-3-пиридин-4-ил-1Н-хинолин-4-он,

5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-(N-метил-N-пропиламино)-1Н-хинолин-4-он и

5-фтор-3-(4-метоксифенил)-8-(4,4,4-трифторбутокси)-1Н-хинолин-4-он.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолона общей формулы (1) или его соль по п.1, в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 5. Профилактическое и/или терапевтическое средство для нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных ухудшением функции митохондрии, включающий в качестве активного ингредиента производное хинолона общей формулы (1) или его соль по п.1.

Пункт 6. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п.5, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, синдрома Паркинсона, юношеского паркинсонизма, стриатонигральной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, истинной акинезии, болезни Альцгеймера, болезни Пика, прионной болезни, кортикобазальной дегенерации, болезни диффузных телец Леви, болезни Хантингтона, хореи-акантоцитоза, доброкачественной наследственной хореи, пароксизмального хореоатетоза, эссенциального тремора, эссенциального миоклонуса, синдрома Туретта, синдрома Ретта, дегенеративного дрожания, лордотической дисбазии, атетоза, спастической кривошеи, синдрома Мейжа, церебрального паралича, болезни Вильсона, синдрома Сегавы, синдрома Халлервордена-Шпатца, нейроаксональной дистрофии, паллидумальной атрофии, спиноцеребеллярной дегенерации сетчатки, атрофии коры головного мозга, церебеллярной атрофии Холмса, оливопонтоцеребеллярной атрофии, наследственной оливопонтоцеребеллярной атрофии, болезни Джозефа, дентаторубро-паллидолюисовой атрофии, болезни Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, атаксии Фридрейха, синдрома Русси-Леви, синдрома Мэя-Уайта, врожденной церебеллярной атаксии, наследственной эпизодической атаксии, атаксии-телеангиэктазии, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной прогрессирующей мышечной атрофии, спинобульбарной мышечной атрофии, болезни Верднига-Хоффмана, болезни Кугельберга-Веландер, наследственного спастического парапареза, сирингомиелии, сирингобульбии, синдрома Арнольда-Киари, синдрома мышечной скованности, синдрома Клиппель-Фейля, синдрома Фацио-Лонде, низшей миелопатии, синдрома Дэнди-Уолкера, расщепление позвоночника, синдрома Съегрена-Ларссона, радиационной миелопатии, возрастной дегенерации желтого пятна и апоплексии мозга, выбранной из группы, состоящей из ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг.

Пункт 7. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п.5, где заболевание, вызванное неврологической дисфункцией, выбирают из группы, состоящей из травмы спинного мозга, вызванной химиотерапией невропатии, диабетической невропатии, радиационного поражения и демиелинизирующих заболеваний, выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, острого диссеминированного энцефаломиелита, поперечного миелита, прогрессирующей многофокальной лейкоэнцефалопатии, подострого склерозирующего панэнцефалита, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и синдрома Гиллена-Барре.

Пункт 8. Профилактическое и/или терапевтическое средство по п.5, где заболевание, вызванное ухудшением функции митохондрия, выбирают из группы, состоящей из синдрома Пирсона, диабета, глухоты, мигрени злокачественного течения, болезни Лебера, MELAS, MERRF, синдрома перехлеста MERRF/MELAS, NARP, истинной миопатии, митохондриальной кардиомиопатии, миопатии, слабоумия, желудочно-кишечной атаксии, сидеробластной приобретенной анемии, вызванной аминогликозидами потери слуха, недостаточности комплекса III вследствие наследственных вариантов цитохрома b, множественного симметричного липоматоза, атаксии, миоклонуса, ретинопатии, MNGIE, болезни ANT1, болезни Твинкла, болезни POLG, рецидивирующей миоглобинурии, SANDO, ARCO, недостаточности комплекса I, недостаточности комплекса II, атрофии зрительного нерва, фатальной детской недостаточности комплекса IV, недостаточности митохондриальной ДНК, синдрома недостаточности митохондриальной ДНК, энцефаломиелопатии Ли, синдрома хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (CPEO), синдрома Керна-Сайра, энцефалопатии, лактацидемии, миоглобинурии, вызванных лекарственными препаратами митохондриальных заболеваний, шизофрении, большого депрессивного расстройства, I биполярного расстройства, II биполярного расстройства, смешанного приступа, дистимических расстройств, атипичной депрессии, сезонных аффективных расстройств, послеродовой депрессии, малой депрессии, рецидивирующего краткого депрессивного расстройства, стойкой депрессии/хронической депрессии, двойной депрессии и острой почечной недостаточности.

Пункт 9. Применение производного хинолона общей формулы (1) или его соли по п.1 в качестве лекарственного средства.

Пункт 10. Способ лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, вызванных неврологической дисфункцией, или заболеваний, вызванных ухудшением функции митохондрия, включающий введение человеку или животному производного хинолона общей формулы (1) или его соли по п.1.

Пункт 11. Способ получения производного хинолона общей формулы (1)

или его соли, в которой каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ определен выше в п.1, включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (4)

в которой каждый из R₁, R₄, R₅, R₆ и R₇ определен выше в п.1, с соединением, представленным общей формулой (5)

в которой каждый из R₂ и R₃ определен выше в п.1, и R₈ представляет низшую алкокси-группу, с получением при этом промежуточного соединения, представленного общей формулой (6)

в которой каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ определен выше; и подвергая полученное соединение реакции циклизации.

Конкретные примеры групп в общей формуле (1) являются следующими.

Примеры низших алкильных групп включают линейные или разветвленные С_1-6 (предпочтительно С_1-4) алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, изогексил, 3-метилпентил и так далее.

Примеры С_3-8 циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее.

Примеры цикло С_3-8 алкил низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно, одной) описанной выше цикло С_3-8 алкильной группой(группами).

Примеры низших алкокси-групп включают линейные или разветвленные С_1-6 (предпочтительно С_1-4) алкокси-группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, вторбутокси, н-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентокси и так далее.

Примеры низших алкокси низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно, одной) описанной выше низшей алкокси-группой(группами).

Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают низшие алкильные группы, замещенные одним-семью атомом(атомами) галогена, предпочтительно одним-тремя атомом(атомами) галогена. Их примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-трибромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил, перфторгексил и так далее.

Примеры галогензамещенных низших алкокси-групп включают низшие алкокси-группы, замещенные одним-семью атомом(атомами) галогена, предпочтительно одним-тремя атомом(атомами) галогена. Их примеры включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентокси, 5-хлорпентокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 6-хлоргексилокси и так далее.

Примеры низших алкилтио-групп включают алкилтио-группы, в которых алкильный фрагмент представляет упомянутую выше низшую алкильную группу.

Примеры гидрокси низших алкильных групп включают упомянутые выше низшие алкильные группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) гидроксильной группой(группами).

Примеры низших алканоильных групп включают линейные или разветвленные С_1-6 (предпочтительно С_1-4) алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и так далее.

Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильный фрагмент представляет упомянутую выше низшую алкокси-группу.

Примеры амино-групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами, включают амино-группы, необязательно замещенные одной или двумя низшей алкильной группой(группами), описанными выше.

Примеры карбамоильных групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами, включают карбамоильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшей алкильной группой(группами), описанными выше.

Примеры цикло С_3-8 алкил низших алкильных групп включают упомянутые выше низшие алкильные группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) цикло С_3-8 алкильной группой(группами), описанными выше.

Примеры гидрокси низших алкокси-групп включают упомянутые выше низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно, одной) гидроксильной группой(группами).

Примеры низших алкокси низших алкокси-групп включают упомянутые выше низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно, одной) низшей алкокси-группой(группами), описанными выше.

Примеры амино-групп, необязательно замещенных одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкокси низших алкильных группыи цикло С_3-8 алкильных групп, включают амино-группы, необязательно замещенные одним или двумя членами, выбранными из группы, состоящей из упомянутых выше низших алкильных групп, упомянутых выше низших алкокси низших алкильных групп и упомянутых выше цикло С_3-8 алкильных групп.

Примеры низших алкилсульфонильных групп включают алкилсульфонильные группы, в которых алкильный фрагмент представляет упомянутую выше низшую алкильную группу.

Примеры амино низших алкокси-групп, необязательно замещенных по амино-группе одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алканоильных групп, низших алкилсульфонильных групп и карбамоильных групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами, включают низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) амино-группой(группами). В настоящем описании амино низшая алкокси-группа необязательно замещена по амино-группе одним или двумя членами, выбранными из группы, состоящей из упомянутых выше низших алкильных групп, упомянутых выше низших алканоильных групп, упомянутых выше низших алкилсульфонильных групп, карбамоильных групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами, упомянутыми выше.

Примеры цикло С_3-8 алкокси-групп включают группы, в которых цикло С_3-8 алкильная группа и атом кислорода связаны между собой.

Примеры тетрагидрофурильных низших алкокси-групп включают упомянутые выше низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) тетрагидрофурильной группой(группами).

Примеры низших алкилтио-групп включают алкилтио-группы, в которых алкильный фрагмент представляет упомянутую выше низшую алкильную группу.

Примеры фенильных низших алкокси-групп включают упомянутые выше низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) фенильной группой(группами).

Примеры фенильных низших алкокси низших алкокси-групп включают упомянутые выше низшие алкокси-группы, замещенные одной-тремя (предпочтительно одной) фенильной низшей алкокси-группой(группами).

Способ получения соединения данного изобретения подробно описан ниже.

Производное хинолона, представленное общей формулой (1) (в дальнейшем называемое также соединением (1)), можно получить различными способами; например, способом по следующей схеме реакции 1 или 2.

Схема реакции 1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ аналогичны определенным выше, и Х₁ представляет атом галогена.

Примеры атомов галогена, представленных Х₁, включают фтор, хлор, бром и йод.

Предпочтительно, уходящие группы в данной реакции включают галоген. Из их числа особенно предпочтителен йод.

Соединение (1) можно получить вводя во взаимодействие соединение общей формулы (2) и соединение общей формулы (3) в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или в отсутствие основного соединения, в присутствии палладиевого катализатора.

Примеры инертных растворителей включают воду, растворители на основе простых эфиров, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол; растворители на основе низших спиртов, такие как метанол, этанол и изопропанол; растворители на основе кетонов, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфортриамид и ацетонитрил. Данные инертные растворители можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них.

Используемые в данной реакции соединения палладия особенно не ограничены, но включают, например, катализаторы на основе четырехвалентного палладия, такие как тетрагидрат гексахлорпалладата(IV) натрия и гексахлорпалладат(IV) калия, катализаторы на основе двухвалентного палладия, такие как хлорид палладия(II), бромид палладия(II), ацетат палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), дихлорбис(бензонитрил)палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлортетраамин палладия(II), дихлорбис(циклоокта-1,5-диен)палладий(II), трифторацетат палладия(II) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия(II) с дихлорметаном, катализаторы на основе нульвалентного палладия, такие как трис(дибензилиденацетон)2палладий(0), комплекс трис(дибензилиденацетон)2палладия(0) с хлороформом и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и так далее. Данные палладиевые катализаторы можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них.

В данной реакции количество палладиевого катализатора особенно не ограничено, но обычно оно находится в интервале от 0,000001 до 20 моль из расчета на палладий относительно 1 моль соединения (2). Количество палладиевого катализатора предпочтительно находится в интервале от 0,0001 до 5 моль из расчета на палладий относительно 1 моль соединения (2).

Данная реакция протекает преимущественно в присутствии подходящего лиганда. Примеры лигандов палладиевого катализатора включают, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), три-о-толилфосфин, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS). Данные лиганды используют по отдельности или в виде сочетания двух или более из них.

Соотношение палладиевого катализатора и лиганда особенно не ограничено. Количество лиганда составляет от около 0,1 до около 100 моль на моль палладиевого катализатора, и предпочтительно от около 0,5 до около 15 моль на моль палладиевого катализатора.

В качестве основных соединений можно использовать различные известные неорганические и органические основания.

Неорганические основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; фосфаты, такие как фосфат натрия и фосфат калия; амиды, такие как амид натрия, и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия.

Органические основания включают, например, низшие алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат натрия, метилат калия, этилат калия и трет-бутилат калия, и амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и так далее.

Подобные основные соединения можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них. Более предпочтительные основные соединения, используемые в данной реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития.

Основное соединение обычно используют в количестве от 0,5 до 10 моль на моль соединения (2) и предпочтительно от 0,5 до 6 моль на моль соединения (2).

Соединение (3) обычно используют в количестве, по меньшей мере, около 1 моль на моль соединения (2), и предпочтительно от около 1 до около 5 моль на моль соединения (2).

Данную реакцию можно проводить при нормальном давлении в атмосфере инертного газа, включая азот, аргон и так далее, или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной до 200°С, и предпочтительно при температуре от комнатной до 150°С, и обычно завершается в течение от около 1 до около 30 часов. Реакцию также доводят до конца нагреванием при температуре от 100 до 200°С в течение от 5 минут до 1 часа с использованием реактора с микроволновым излучением.

Соединение, представленное общей формулой (3), используемое в качестве исходного соединения в схеме реакции 1, представляет легкодоступное описанное соединение. Соединение, представленное общей формулой (2), включает новое соединение, и данное соединение получают по представленной ниже схеме реакции 6.

Схема реакции 2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ аналогичны определенным выше, и R₈ представляет низшую алкокси-группу.

Низшая алкокси-группа, представленная R₈ в общей формуле (5), имеет определение, аналогичное описанному выше.

Соединения, представленные общими формулами (4) и (5), вводят во взаимодействие в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или в отсутствие кислого катализатора, получая в результате промежуточное соединение, представленное общей формулой (6). После этого полученное соединение циклизуют, получая соединение, представленное общей формулой (1).

Примеры инертных растворителей включают воду; растворители на основе простых эфиров, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол; растворители на основе низших спиртов, такие как метанол, этанол и изопропанол; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфортриамид и ацетонитрил. Данные инертные растворители можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них.

Можно использовать любые типы известных кислых катализаторов, включая толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, ксилолсульфокислоту, серную кислоту, ледяную уксусную кислоту, трехфтористый бор, кислотные ионообменные смолы и так далее. Данные кислые катализаторы можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них.

Из числа подобных кислот предпочтительно используют кислотные ионообменные смолы. Примеры кислотных ионообменных смол включают имеющиеся в продаже полимерные катионообменные смолы, такие как Lewatit S100, Zeo-karb 225, Dowex 50, Amberlit IR120 или Amberlyst 15 и подобные полимеры стиролсульфокислот; Lewatit PN, Zeo-karb 215 или 315 и подобные конденсаты полисульфокислот; Lewatit CNO, Duolit CS100 и подобные смолы на основе м-фенолкарбоновых кислот; или Permutit C, Zeo-karb 226 или Amberlite IRC 50 и подобные полиакрилаты. Из их числа особенно предпочтителен Amberlyst 15.

Оксидный катализатор обычно используют в количестве от 0,0001 до 100 моль на моль соединения (4), и предпочтительно от 0,5 до 6 моль на моль соединения (4).

В схеме реакции 2 соединение (5) обычно используют в количестве, по меньшей мере, около 1 моль на соединения (4), и предпочтительно от около 1 до около 5 моль на моль соединения (4).

Данную реакцию можно проводить при нормальном давлении в атмосфере инертного газа, включая азот, аргон и так далее, или при повышенном давлении.

Реакция обычно протекает при температуре от комнатной до 200°С, и предпочтительно при температуре от комнатной до 150°С. В ходе реакции проводят азеотропную отгонку воды до тех пор, пока выделение воды в ходе реакции не прекратится. Реакция обычно завершается в течение от около 1 до около 30 часов.

Способ получения соединения общей формулы (1) реакцией циклизации промежуточного соединения, представленного общей формулой (6), можно применять, нагревая данное соединение в растворителе, таком как дифениловый эфир, или нагревая данное соединение в отсутствие растворителя. Реакцию проводят при температуре от 150 до 300°С в течение от 5 минут до 2 часов.

Соединение, представленное общей формулой (4), используемое в качестве исходного вещества в описанной выше схеме реакции 2, представляет известное соединение или может быть легко получено из известного соединения. Соединение, представленное общей формулой (5), включает новое соединение, и данное соединение получают, например, в соответствии со способами, представленными на описанных выше схеме реакции 4 и схеме реакции 5.

Схема реакции 3

в которой R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ аналогичны определенным выше, и R₁' представляет группу, представленную R₁, отличающуюся от водорода, и Х₂ представляет группу, которая подвергается той же реакции замещения, что и реакция замещения галогена, или атома галогена.

Галогены, представленные Х₂ в общей формулы (1а), включают описанный выше атом галогена. Группы, которые подвергаются той же реакции замещения, что и реакция замещения атомов галогена, представленных Х₂, включают низшие алкилсульфонилокси-группы, арилсульфонилокси-группы, аралкилсульфонилокси-группы и так далее.

Примеры низших алкилсульфонилокси-групп включают линейные или разветвленные С_1-6 алкилсульфонилокси-группы, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси и н-гексансульфонилокси.

Примеры арилсульфонилокси-групп включают нафтилсульфонилокси и фенилсульфонилокси, необязательно содержащие в фенильном кольце в качестве заместителя от одной до трех группы(групп), выбранных из группы, состоящей из линейных или разветвленных С_1-6 алкильных групп, линейных или разветвленных С_1-6 алкокси-групп, нитро-групп и атомов галогена. Примеры фенилсульфонилокси-групп, необязательно замещенных упомянутым выше заместителем(ями), включают фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси и так далее. Примеры нафтилсульфонилокси-групп включают α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси и так далее.

Примеры аралкилсульфонилокси-групп включают фенилзамещенные линейные или разветвленные С_1-6 алкилсульфонилокси-группы, которые могут содержать в фенильном кольце в качестве заместителя от одного до трех заместителя(заместителей), выбранных из группы, включающей линейные или разветвленные С_1-6 алкильные группы, линейные или разветвленные С_1-6 алкокси-группы, нитро-группу и атомы галогена, или нафтилзамещенные линейные или разветвленные С_1-6 алкилсульфонилокси-группы. Примеры алкилсульфонилокси-групп, замещенных упомянутой выше фенильной группой(группами), включают бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси, 3-хлорбензилсульфонилокси и так далее. Примеры алкилсульфонилокси-групп, замещенных упомянутой выше нафтильной группой(группами), включают α-нафтилметилсульфонилокси, β-нафтилметилсульфонилокси и так далее.

Соединение, представленное общей формулой (1b), можно получить взаимодействием соединения, представленного общей формулой (1а), с соединением, представленным общей формулой (7), в инертном растворителе или без использования каких-либо растворителей, в присутствии или в отсутствие основного соединения.

Примеры инертных растворителей включают воду; растворители на основе простых эфиров, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол; растворители на основе низших спиртов, такие как метанол, этанол и изопропанол; растворители на основе кетонов, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфортриамид и ацетонитрил. Данные инер