Пиридазиноновые производные в качестве ингибиторов parp

Пиридазиноновые производные в качестве ингибиторов parp

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается пиридазиноновых производных, являющихся ингибиторами фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), ранее известной как поли(АДФ-рибоза)синтаза и поли(АДФ-рибозил)трансфераза. Соединения по настоящему изобретению полезны для монотерапии опухолей с нарушениями в ДНК-репарационных проводящих путях и в качестве усилителей некоторых ДНК-повреждающих средств, таких как противораковые средства и лучевая терапия. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны для ослабления некроза клеток (при внезапном приступе и инфаркте миокарда), подавления воспаления и повреждения тканей, лечения ретровирусных инфекций и защиты от токсичности при химиотерапии.

Поли(АДФ-рибоза)полимераза (PARP) представляет собой суперсемейство из восемнадцати белков, содержащих PARP-каталитические домены (Bioessays (2004) 26:1148). Указанные белки включают PARP-1, PARP-2, PARP-3, танкиразу-1, танкиразу-2, vaultPARP и TiPARP. PARP-I, первоначальный член, состоит из трех основных доменов: амино-(N)-терминального ДНК-связывающего домена (DBD), содержащего два “цинковых пальца”, домена аутомодификации и карбокси-(C)-терминального каталитического домена.

PARP являются ядерными и цитоплазматическими ферментами, которые расщепляют NAD⁺ до никотинамида и АДФ-рибозы с образованием длинных и разветвленных полимеров АДФ-рибозы на белках-мишенях, включающих топоизомеразы, гистоны и сами PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10). Поли(АДФ-рибозил)ирование вовлечено в ряд биологических процессов, включающих репарацию ДНК, транскрипцию генов, развитие клеточного цикла, гибель клеток, функции хроматина и геномную стабильность.

На сегодняшний день, подавляющее большинство ингибиторов PARP взаимодействует со связывающим никотинамид доменом фермента и ведут себя как конкурентные ингибиторы по отношению к NAD⁺ (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). Структурные аналоги никотинамида, такие как бензамид и производные, были в числе первых соединений, исследованных в качестве ингибиторов PARP. Однако, такие молекулы обладают слабой ингибирующей активностью и проявляют другие действия, несвязанные с ингибированием PARP. Таким образом, существует потребность в разработке новых эффективных ингибиторов PARP-фермента.

US 2005/0234236 описывает способ синтеза пиридазинонов, WO 2004/085406 описывает бензилпиридазиноны, как ингибиторы обратной транскриптазы, и EP 0810218 описывает бензилпиридазиноны как ингибиторы COX I и COX II.

Соединения по данному изобретению полезны для ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Рассматриваемые соединения, в частности, полезны как ингибиторы PARP-1 и/или PARP-2.

Международная заявка на патент PCT/GB 07/050295 описывает производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов PARP. В настоящее время установлено, что наличие карбонильного заместителя на насыщенном гетероциклическом кольце, в положении R⁵, такого соединения улучшает ингибирование PARP-фермента. Итак, настоящее изобретение касается соединений формулы I:

где:

a равно 0 или 1;

b равно 0 или 1;

c равно 0, 1, 2, 3 или 4;

d равно 1 или 2;

e равно 0, 1, 2, 3 или 4;

f равно 0, 1, 2, 3 или 4;

A означает 6-15-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и ни одного или один атом O, замещенное одной оксогруппой;

каждый R¹ независимо означает C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген или циано;

каждый R² независимо означает гидрокси, галоген, циано, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси или NR^aR^b;

каждый из R³ и R⁴ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галоген C_1-6алкил;

каждый R⁵ независимо означает циано, галоген, гидрокси, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более, чем один гетероатом которого представляет собой O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, или 3 атома N, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶;

каждый R⁶ независимо означает гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, -O(C=O)C_1-6алкил, -(C=O)OC_1-6алкил, NR^aR^b, CONR^aR^b, NR^aCOR^b, S(O)_rNR^aR^b, S(O)_rR^c, NR^aS(O)_rR^c или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилC_1-6алкил, C_6-10арилкарбонил, C_6-10арилоксикарбонил, C_6-10арилC_1-6алкоксикарбонил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила;

r равно 0, 1 или 2;

каждый из R^a и R^b независимо означает водород, C_1-6алкил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила;

R^c означает водород или C_1-6алкил;

или фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.

В одном из примеров выполнения предыдущего варианта осуществления, R⁵ не может означать гидрокси.

В одном из примеров выполнения предыдущего варианта осуществления:

f равно 1, 2, 3 или 4;

A означает 6-15-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и замещенное одной оксогруппой; и

каждый R⁶ независимо означает гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, -O(C=O)C_1-6алкил, -(C=O)OC_1-6алкил, NR^aR^b, CONR^aR^b, NR^aCOR^b, S(O)_rNR^aR^b, NR^aS(O)_r или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилC_1-6алкил, C_6-10арилкарбонил, C_6-10арилоксикарбонил, C_6-10арилC_1-6алкоксикарбонил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила.

В одном из примеров осуществления сумма a и b равна 1 или 2.

В одном из примеров осуществления a равно 1 и b равно 0 или 1.

В другом примере осуществления a равно 0 или 1 и b равно 1.

В другом примере осуществления каждый из a и b равен 1.

В одном из примеров выполнения c равно 1 или 2.

В другом примере осуществления c равно 1.

В одном из примеров осуществления d равно 1.

В одном из примеров осуществления e равно 0, 1 или 2.

В одном из примеров осуществления f равно 0, 1, 2 или 3.

В другом примере осуществления f равно 1, 2 или 3.

В другом примере осуществления f равно 1 или 2.

В одном из примеров осуществления f равно 1.

В одном из примеров осуществления r равно 2.

В одном из примеров осуществления A означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и ни одного или один атом O, замещенное одной оксогруппой.

В одном из примеров осуществления A означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и замещенное одной оксогруппой.

Конкретные A группы представляют собой 3-оксопиперазин-1-ил, 4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, 3-оксо-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 3-оксо-1,4-диазепан-1-ил, 5-оксо-1,4-диазепан-1-ил, 6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил и 4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил. Специфическими A группами являются 3-оксопиперазин-1-ил, 4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, (1S,4S)-3-оксо-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 3-оксо-l,4-диазепан-1-ил и 5-оксо-1,4-диазепан-1-ил.

Другими специфическими A группами являются 6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил, (9aS)-4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил и (9aR)-4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил.

В одном из примеров осуществления R¹ означает C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил.

Конкретные R¹ группы представляют собой метил, этил и трифторметил. Более конкретно, R¹ группа означает пентафторэтил.

В одном из примеров осуществления R² означает галоген, в частности, фтор и бром. В одном из примеров осуществления R² означает фтор.

В одном из примеров осуществления R³ означает водород или C_1-6алкил и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил.

В одном из примеров осуществления R³ означает водород и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил.

В одном из примеров осуществления каждый R³ независимо означает водород или метил и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил или дифторметил.

В одном из примеров осуществления R³ означает водород и каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, метил и дифторметил. Специфическая R³ группа означает водород и специфические R⁴ группы означают водород, метил, дифторметил, (R)-метил и (S)-метил. Более специфическая R³ группа означает метил и более специфическая R⁴ группа означает этил.

В одном из примеров осуществления каждый из R³ и R⁴ означает водород.

В одном из примеров осуществления R⁵ означает галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси или кольцо, такое как: оксетанил, азетидинил, C_3-10циклоалкил или 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶. Дополнительно R⁵ группа означает гидрокси.

В другом примере осуществления R⁵ означает C_6-10арил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, или 3 атома N; необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶.

В одном из примеров осуществления R⁵ означает циклопентил, циклогексил или фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано.

В одном из примеров осуществления R⁵ означает галоген, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-4алкоксикарбонил или кольцо, такое как: фенил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, нафтил, тиенил, тетрагидропиранил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, оксадиазолил, циклобутил, хинолинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил или циклогептил; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶. Дополнительными R⁵ кольцами являются циклопропил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, пиперидинил и имидазолил, необязательно замещенные одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶. Дополнительными R⁵ группами являются гидрокси и C_1-6алкокси.

В одном из примеров осуществления, когда R⁵ представляет собой цикл, указанный цикл является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным.

В одном из примеров осуществления R⁶ означает циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкилсульфонил или C_6-10арил. Кроме того, R⁶ группа означает C_1-6алкил.

В одном из примеров осуществления:

R⁵ означает C_3-10циклоалкил или C_6-10арил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶; и

R⁶ означает фтор, хлор или циано.

В одном из примеров осуществления R⁶ означает галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкил или C_6-10арил.

Конкретные R⁶ группы включают фтор, хлор, трифторметил, метил, метокси, изопропил и фенил. Кроме того, конкретные R⁶ группы представляют собой циано и метилсульфонил.

Таким образом, конкретные R⁵ группы представляют собой фенил, циклогексил, циклопентил, метил, фторфенил, хлорфенил, хлорфторфенил, дифторфенил, (трифторметил)фенил, этил, бутил, диметилфенил, метоксифенил, метоксикарбонил, пиридинил, дихлорфенил, нафтил, тиенил, трифторметил, тетрагидропиранил, дифторциклогексил, дифторциклопентил, диметилциклогексил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, изопропилоксадиазолил, дифторциклобутил, фенилтетрагидропиранил, циклобутил, фтор, хинолинил, (трифторметил)пиридинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, фенилциклогексил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил, циклогептил и изопропил. Дополнительные конкретные R⁵ группы представляют собой диметилтетрагидропиранил, фторциклопентил, циклопропил, цианофенил, (метилсульфонил)фенил, метилтетрагидрофуранил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, метилциклогексил, (метилсульфонил)пиперидинил, метилимидазолил, диметилтиазолил и фенилциклопентил. Кроме того, конкретные R⁵ группы представляют собой метокси, этокси, изопропокси, гидрокси и цианофторфенил.

Специфические R⁵ группы представляют собой фенил, циклогексил, циклопентил, метил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-4-фторфенил, этил, бутил, 3,5-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, метоксикарбонил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенил, трифторметил, тетрагидро-2H-пиран-3-ил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3-дифторциклопентил, 4,4-диметилциклогексил, 3,3-диметилциклогексил, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3,3-дифторциклобутил, 4-фенилтетрагидро-2H-пиран-4-ил, циклобутил, фтор, 3-фторфенил, хинолин-3-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, l-бензотиен-3-ил, 1,3-тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 3-фенилциклогексил, (1S,2R)-2-фенилциклогексил, 4-фенилциклогексил, тетрагидрофуран-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, циклогептил, 3-тиенил и изопропил. Дополнительные специфические R⁵ группы представляют собой (3R)-тетрагидрофуран-3-ил, (3S)-тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил, S-метил, R-метил, цис-3-фторциклопентил, циклопропил, 4-цианофенил, 4-(метилсульфонил)фенил, 2-метилтетрагидрофуран-2-ил, 3,4-дигидро-2H-хромен-3-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил, (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (3R)-тетрагидропиран-3-ил, (3S)-тетрагидропиран-3-ил, 1-оксаспиро[4.4]нон-3-ил, 1-оксаспиро[4.5]дец-3-ил, 1-метилциклогексил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил, 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил, 3-фенилциклопентил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил и (1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил. Дальнейшие специфические R⁵ группы представляют собой метокси, (S)-метил, (R)-метил, (S)-этил, (R)-этил, этокси, изопропокси, гидрокси, 4-циано-3-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 3-циано-4-фторфенил, 5-хлор-3-фторфенил, 4-циано-2-фторфенил, 5-циано-3-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и (транс)-3-фторциклопентил.

В одном из примеров осуществления каждый из R^a и R^b независимо означает водород или C_1-6алкил. В одном из примеров осуществления R^c означает C_1-6алкил, например, метил.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы II:

где:

a, b, c, d, e, R¹, R², R³ и R⁴ принимают вышеуказанные значения;

g равно 2 или 3;

каждый из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

R¹¹ независимо означает циано, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶;

R⁶ имеет вышеуказанные значения;

или один R⁷ вместе с одним R⁹ образует мостиковую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена или C_1-6алкила;

или один R⁹ и один R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют спиро-цикл, содержащий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила,

или R¹¹(CR³R⁴)_e вместе с N-(CR⁹R¹⁰) образует 4-8-членное, конденсированное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила;

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.

В одном из примеров осуществления соединения формулы II:

каждый из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил и

R¹¹ независимо означает циано, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶.

В одном из примеров осуществления:

каждый из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

или один R⁷ вместе с одним R⁹ образует мостиковую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена или C_1-6алкила; и

R¹¹ независимо означает циано, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶.

В одном из примеров осуществления:

каждый из R⁷ и R⁸ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

R¹¹(CR³R⁴)_e вместе с N-(CR⁹R¹⁰) образует 4-8-членное, конденсированное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила;

каждая из других R⁹ и R¹⁰ групп независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил.

В одном из примеров осуществления:

каждый из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

или один R⁹ и один R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют спиро-цикл, содержащий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила,

R¹¹ независимо означает циано, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶.

Предпочтительные значения переменных для соединений формулы II отвечают значениям, указанным для формулы I, с учетом необходимых изменений.

Предпочтительные значения для переменной R¹¹ соответствуют значениям, указанным выше для R⁵. Таким образом, значения R¹¹ включают конкретные и специфические группы, указанные выше для R⁵.

В одном из примеров осуществления R¹¹ означает галоген, C_1-4алкил, галогенC_1-4алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкоксикарбонил или кольцо, такое как: фенил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, нафтил, тиенил, тетрагидропиранил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, оксадиазолил, циклобутил, хинолинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил, циклогептил, циклопропил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, пиперидинил или имидазолил; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶.

В одном из примеров осуществления каждый из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означает водород.

В одном из примеров осуществления g равно 2.

В одном из примеров осуществления сумма d и g равна 3 или 4.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы III:

где:

a, b, c, R¹ и R² принимают вышеуказанные значения;

h равно 0, 1 или 2;

R¹² означает C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил;

либо:

R¹³ означает водород или R¹²;

e равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из R³ и R⁴ независимо означает водород, галоген, C_1-6алкил или галогенC_1-6алкил; и

каждый R¹¹ независимо означает циано, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-10алкенил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкокси, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R⁶;

или:

R¹¹(CR³R⁴)_e и R¹³, вместе с атомами N и C, к которому присоединены, образуют конденсированное, 5-, 6- или 7-членное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила или галогенC_1-6алкила;

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы IV:

где:

a, b, c, h, e, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R¹² принимают вышеуказанные значения;

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы V:

где:

a, b и R¹ принимают вышеуказанные значения;

h равно 0 или 1;

R⁵ означает C_3-10циклоалкил или C_6-10арил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано;

R¹² означает метил;

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.

В одном из примеров осуществления R⁵ означает циклопентил, циклогексил или фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано.

Предпочтительные значения переменных для соединений формул III, IV и V отвечают значениям, указанным для формул I и II, с учетом необходимых изменений.

В одном из примеров осуществления h равно 0.

В рамки объема настоящего изобретения также включены N-оксиды соединений вышеуказанной формулы I. Обычно, такие N-оксиды могут образовываться по любому доступному атому азота. N-оксиды могут быть получены общепринятыми способами, такими как взаимодействие соединения формулы I с оксоном в присутствии мокрого оксида алюминия.

В рамки объема настоящего изобретения также включены пролекарства соединений вышеуказанной формулы I. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы I, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение формулы I. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества ("исходного лекарственного вещества" или "исходной молекулы"), способное превращаться в организме с высвобождением активного лекарственного средства и обладающее улучшенными свойствами доставки по сравнению с исходной лекарственной молекулой. Превращение in vivo может происходить, например, в результате некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз эфира карбоновой, фосфорной или серной кислоты, или восстановление, или окисление способной к такому превращению функциональности.

В рамки объема настоящего изобретения включены сольваты соединения формулы I и соответствующих солей, например, гидраты.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных диастереомеров, со всеми возможными соответствующими изомерами и смесями, включая оптические изомеры, все такие стереоизомеры включены в данное изобретение.

Описанные здесь соединения могут существовать в виде таутомеров, и, подразумевается, что обе таутомерные формы охватываются рамками объема изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Например, соединения формулы I могут таутомеризоваться в соединения следующей структуры I:

Соединения могут существовать в различных изомерных формах, которые все охватываются настоящим изобретением.

Соединения могут быть представлены рядом различных полиморфных форм.

Когда любая переменная (например R¹ и т.д.) встречается более одного раза в любой структурной составляющей, значение указанной переменной на каждой из составляющих не зависит от значения на любой другой составляющей. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. Линии, входящие в циклические системы от заместителей, означают, что связь может быть фиксирована по любому из взаимозаменяемых атомов цикла.

Подразумевается, что заместители и схемы замещения соединений по настоящему изобретению могут быть подобраны квалифицированным специалистом в данной области так, чтобы получить соединения, которые были бы химически устойчивыми и удобно синтезируемыми по методикам, известным из уровня техники, равно как нижеуказанными способами, из легко доступных исходных веществ. Подразумевается, что если заместитель сам по себе замещен более чем одной группой, такие множественные группы могут быть на одном и том же углероде, или на различных углеродах, при условии, что образуется устойчивая структура. Фразу "необязательно замещенный" следует рассматривать как эквивалентную фразе "незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями" и, в таких случаях, в предпочтительном варианте осуществления, будет содержать от нуля до трех заместителей. В особенности, - от нуля до двух заместителей. Заместитель на насыщенном, частично насыщенном или ненасыщенном гетероцикле может быть присоединен по любому взаимозаменяемому положению.

Как использовано здесь, подразумевается, что "алкил" включает как разветвленные, так и линейные, насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. Например, "C_1-6алкил", по определению, включает группы с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродами, с линейной или разветвленной схемой расположения. Например, "C_1-6алкил", в частности, включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, пентил и гексил, и так далее. Предпочтительными алкильными группами являются метил и этил. Термин "циклоалкил" означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу с определенным числом атомов углерода. Например, "C_3-7циклоалкил" включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил и тому подобное. В одном из примеров осуществления изобретения термин "циклоалкил" включает группы, непосредственно указанные выше, и дополнительно включает моноциклические ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Например, "циклоалкил", по определению данного варианта осуществления, включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклобутенил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил и так далее. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как использовано здесь, термин "C_2-10алкенил" означает неароматический углеводородный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 2 до 10, включая 2-6, атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительно, присутствует одна двойная углерод-углеродная связь, и может присутствовать до четырех неароматических двойных углерод-углеродных связей. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и 2-метилбутенил. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил и пропенил.

Как использовано здесь, термин "C_2-10алкинил" означает углеводородный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 2 до 10, включая 2-6, атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Может присутствовать до трех тройных углерод-углеродных связей. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и так далее. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил и пропинил.

"Алкокси" означает алкильную группу с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Таким образом, "алкокси" включает вышеуказанное определение алкила. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси и этокси. Термин "C_6-10арилокси" может быть истолкован аналогично, и примером такой группы является фенокси.

Термины "галогенC_1-6алкил" и "галогенC_1-6алкокси" означают C_1-6алкильную или C_1-6алкокси-группу, в которой один или несколько (а именно, 1-3) атомов водорода заменены атомами галогенов, в особенности, атомами фтора или хлора. Предпочтительными являются фторC_1-6алкильные и фторC_1-6алкокси- группы, в особенности, фторC_1-3алкильные и фторC_1-3алкокси- группы, например, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₂CH₂F, OCH₂CHF₂ или OCH₂CF₃, и, наиболее желательны, CF₃, OCF₃ и OCHF₂.

Как использовано здесь, термин "гидроксиC_1-6алкил" означает C_1-6алкильную группу, в которой один или несколько (а именно, 1-3) атомов водорода заменены гидроксигруппами. Предпочтительными являются CH₂OH, CH₂CHOH и CHOHCH₃. Термины "гидроксиC_2-10алкенил" и "гидроксиC_2-10алкинил" могут быть истолкованы аналогично. Например, "гидроксиC_2-10алкинил" означает (гидрокси)(метил)бутинил.

Как использовано здесь, термин "C_1-6алкилкарбонил" или "C_1-6алкоксикарбонил" означает C_1-6алкильный или C_1-6алкокси- радикал, соответственно, присоединенный через карбонильный (C=O) радикал. Подходящие примеры C_1-6алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил и