Производные морфолинопурина, обладающие pi3k и/или mtor ингибирующей активностью

Производные морфолинопурина, обладающие pi3k и/или mtor ингибирующей активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению, которое ингибирует фосфатидилинозитол 3-киназу (PI3K) и/или мишень рапамицина млекопитающего (mTOR), имеющему новую структуру производного морфолинопурина.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

PI3K является липидкиназой, играющей, как известно, важную роль в клеточном росте, выживании, движении и тому подобном. Известно, что класс I PI3K (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ) активируется рецепторной тирозинкиназой или GPCR с образованием фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфата (PIP3) для активации Akt. Уже сообщалось, что активированная Akt регулирует клеточный рост, выживание, ангиогенез и тому подобное, фосфорилируя TSC2, GSK3β, MDM2, FOXO, BAD и тому подобное (непатентный документ 1).

Известно, что p110α, каталитическая субъединица PI3Kα, активируется в раке толстой кишки, раке молочной железы, опухоли головного мозга, раке желудка, раке печени, раке яичника и тому подобном вследствие ее мутации. Кроме того, известно, что PI3K-Akt путь также активируется в раковых опухолях, в которых PTEN (гомолог фосфата и тензина), который дефосфорилирует PIP3, инактивируется (например, рак предстательной железы и меланома) и раковых опухолях, в которых p110α сверхэкспрессируется (например, рак яичника и рак легкого). Поэтому предполагается, что лекарственное средство, проявляющее эффект ингибирования PI3K, может ингибировать рост и выживание раковых клеток, ангиогенез и тому подобное подавлением активации Akt, чтобы блокировать PI3K-Akt путь, и ожидается, что оно будет полезным в качестве терапевтического средства против рака (непатентные документы 2 и 3).

Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PI3K, о которых уже сообщалось, включают производные пиридинилфуранопиримидина (непатентный документ 4 и патентный документ 1), производные тиенопиримидина и производные фуропиримидина (патентные документы 2-5), производные пиримидина (патентные документы 6-15), производные пиридопиримидинона (патентные документы 16 и 17) и производные имидазохинолина (непатентный документ 5 и патентный документ 18). Соединение, содержащее атом водорода у Ra и в положении 8 пуринового кольца и 3-гидроксифенильную группу в положении 2 в общей формуле (I), описанной далее, известно как ингибитор PI3K (патентный документ 19).

Мишенью рапамицина млекопитающего (mTOR) является серин-треонинкиназа, активированная сигналом от фактора роста (например, инсулина) через PI3K-Akt путь (непатентный документ 6). Думается, что mTOR активирует трансляцию мРНК и тому подобного, фосфорилируя S6K1 и 4E-BP1, и способствует синтезу белков, вовлекаемых в клеточный рост, ангиогенез и тому подобное (например, c-myc, циклин D1 и HIF-1α).

Рапамицин, макролидное антибактериальное средство, как известно, ингибирует киназную активность mTOR, образуя комплекс с FKBP12 и mTOR в клетке. В настоящее время проводятся клинические исследования производных рапамицина, таких как CCI-779, как противоопухолевых средств.

Между тем недавно было обнаружено, что некоторые киназные активности mTOR не ингибируются рапамицином (например, активность фосфорилирования Akt). Уже сообщалось, что mTOR образует по меньшей мере два комплекса, а именно рапамицин-чувствительный mTOR комплекс 1 (mTORC1) (комплекс, содержащий раптор и тому подобное) и рапамицин-нечувствительный mTOR комплекс 2 (mTORC2) (комплекс, содержащий риктор и тому подобное). Поскольку лекарственное средство, которое оказывает ингибирующий эффект на mTOR киназу, может ингибировать и mTORC1, и mTORC2, то ожидается, что оно будет обладать более широким терапевтическим эффектом в качестве противоопухолевого средства, чем рапамицин (непатентный документ 7).

В качестве соединений, обладающих mTOR ингибирующей активностью, уже известны производные пиридопиримидина (патентный документ 20), производные имидазопиразина (патентный документ 21) и тому подобное.

В качестве соединений, которые ингибируют и PI3K, и mTOR, уже известны производные имидазолопиримидина (патентный документ 22), производные 2-морфолинопурина (патентный документ 23) и производные 2-морфолинопурина, замещенные пиримидиновым фрагментом в положении 6 (патентный документ 24).

В качестве соединений, которые ингибируют PI3Kδ более избирательно, чем другие подтипы PI3K, известны (патентный документ 25) производные морфолинопурина, замещенные индольным фрагментом в положении 2.

СПИСОК ССЫЛОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: выложенная патентная заявка Японии № 2005/120102

Патентный документ 2: WO2008/070740

Патентный документ 3: WO2007/127183

Патентный документ 4: WO2007/129161

Патентный документ 5: WO2007/122410

Патентный документ 6: WO2007/084786

Патентный документ 7: WO2008/098058

Патентный документ 8: WO2008/032072

Патентный документ 9: WO2008/032060

Патентный документ 10: WO2008/032036

Патентный документ 11: WO2008/032033

Патентный документ 12: WO2008/032089

Патентный документ 13: WO2008/032091

Патентный документ 14: WO2008/032086

Патентный документ 15: WO2008/032028

Патентный документ 16: WO2007/044698

Патентный документ 17: WO2007/044813

Патентный документ 18: WO2006/122806

Патентный документ 19: GB2431156

Патентный документ 20: WO2008/023161

Патентный документ 21: WO2008/051493

Патентный документ 22: публикация заявки на патент США № 2008/0233127

Патентный документ 23: WO2009/045174

Патентный документ 24: WO2009/045175

Патентный документ 25: WO2009/053716

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Nature Rev. Cancer, 5, 921-929 (2005)

Непатентный документ 2: Nature, 441, 366-370 (2006)

Непатентный документ 3: Nature Rev. Genet., 7, 606-619 (2006)

Непатентный документ 4: Cell, 125, 733-747 (2006)

Непатентный документ 5: Mol. Cancer Ther., 7(7), 1851-1863 (2008)

Непатентный документ 6: Cancer Cell, 12(1), 9-22 (2007)

Непатентный документ 7: Drug Discov. Today, 12(3-4), 112-124 (2007)

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Целью настоящего изобретения является создание нового низкомолекулярного соединения пероральной биодоступности, проявляющего мощное и замедленное ингибирующее PI3K действие и основанный на нем противоопухолевый эффект.

СПОСОБ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для достижения указанной выше цели. В результате они открыли, что новое соединение, имеющее структуру 6-морфолинопурина, замедленно ингибирует активность PI3K в опухоли и проявляет мощный противоопухолевый эффект in vivo в мышиной модели после его перорального введения, и нашли, что соединение данной группы может быть использовано в качестве активного компонента противоопухолевого средства пероральной биодоступности, и таким образом создали настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему [1]-[51].

[1] Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:

где

R¹ и R² каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода,

X представляет собой 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота,

R³ представляет собой один или несколько заместителей, присутствующих на атоме(ах) углерода в составе X, каждый из которых независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, диC₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C₃-C₈ циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, аминогруппу, атом галогена или гидроксильную группу,

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода,

Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R⁵, где

Y представляет собой одинарную связь или C₁-C₆ алкиленовую группу и

R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидрофуранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидропиранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пиперидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или пиридинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, и

Rb и Rc каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, могут образовывать 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей.

[2] Соединение по пункту [1] или его соль,

где

R¹ и R² каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, или атом водорода,

X представляет собой 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая содержит один или два атома азота,

R³ представляет собой один или несколько заместителей, присутствующих на атоме(ах) углерода в составе X, каждый из которых независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, диC₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₃-C₈ циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, аминогруппу, атом галогена или гидроксильную группу,

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, или атом водорода,

Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R⁵, где

Y представляет собой одинарную связь или C₁-C₆ алкиленовую группу,

R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, тетрагидрофуранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, тетрагидропиранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы D, пиперидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, или пиридинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы D, и

Rb и Rc каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы E, или атом водорода или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы E:

группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C₁-C₆ алкильная группа, C₃-C₈ циклоалкильная группа, C₁-C₆ алкоксигруппа, аминогруппа, C₁-C₆ алкиламиногруппа, диC₁-C₆ алкиламиногруппа, цианогруппа, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа и оксогруппа;

группа B: атом галогена, гидроксигруппа, C₁-C₆ алкильная группа, C₁-C₆ алкоксигруппа, аминогруппа, C₁-C₆ алкиламиногруппа, диC₁-C₆ алкиламиногруппа, цианогруппа, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа и C₁-C₆ алкилкарбониламиногруппа;

группа D: атом галогена, гидроксигруппа, C₁-C₆ алкильная группа, C₃-C₈ циклоалкильная группа, C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, C₃-C₈ циклоалкилкарбонильная группа, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа, C₁-C₆ алкилсульфонильная группа и арилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A; и

группа E: атом галогена, гидроксигруппа, формильная группа, C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₃-C₈ циклоалкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкоксигруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, аминогруппа, C₁-C₆ алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC₁-C₆ алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкилсульфонил C₁-C₆ алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонил C₁-C₆ алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонил C₁-C₆ алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкилсульфониламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкилсульфонил C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфониламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонил C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфониламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонил C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, цианогруппа, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, оксогруппа, C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₃-C₈ циклоалкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкиламинокарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C₁-C₆ алкиламиносульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC₁-C₆ алкиламиносульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC₁-C₆ алкиламинокарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарил C₁-C₆ алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарил C₁-C₆ алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, и группа, представленная следующей общей формулой (2):

где n представляет собой любой из 0-3, кольцо A представляет собой любое из азетидинового кольца, пирролидинового кольца, пиридинового кольца, морфолинового кольца и пиперазинового кольца и атом(ы) углерода в составе кольца может(гут) содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A.

[3] Соединение, представленное общей формулой (1a), или его соль:

где R¹, R², R⁴ и Ra-Rc имеют такие же значения, как определенные в пункте [2], и R^3a и R^3b каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, диC₁-C₆ алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C₃-C₈ циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, аминогруппу, атом галогена, гидроксильную группу или атом водорода:

группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C₁-C₆ алкильная группа, C₃-C₈ циклоалкильная группа, C₁-C₆ алкоксигруппа, аминогруппа, C₁-C₆ алкиламиногруппа, диC₁-C₆ алкиламиногруппа, цианогруппа, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильная группа и оксогруппа; и

[4] Соединение по пункту [3] или его соль, где R^3a и R^3b каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, галоген C₁-C₆ алкильную группу или атом водорода.

[5] Соединение по любому из пунктов [1]-[4] или его соль, где R¹ и R² представляют собой комбинацию из C₁-C₆ алкильной группы и атома водорода или оба представляют собой атом водорода.

[6] Соединение по любому из пунктов [1]-[5] или его соль, где R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу или атом водорода.

[7] Соединение по любому из пунктов [1]-[6] или его соль, где Ra представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Ra₁-Ra₁₁:

где, в формуле Ra₅, R⁶ представляет собой -SO₂R⁸ или -COR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, и, в формуле Ra₈, R^9a представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, амино C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси C₁-C₆ алкильную группу, карбокси C₁-C₆ алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A.

[8] Соединение по любому из пунктов [1]-[7] или его соль, где, когда Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образует 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, фрагмент, образующий 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, представляет собой азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.

[9] Соединение по любому из пунктов [1]-[8] или его соль, где Rb, Rc или группа, образованная Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Rbc1-Rbc80:

где, в формулах Rbc1-Rbc80, R^9a, R^9b, R^9c, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, амино C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси C₁-C₆ алкильную группу, карбокси C₁-C₆ алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, и R^9d и R^9e каждый независимо представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₈ циклоалкильную группу, амино C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильную группу, гидрокси C₁-C₆ алкильную группу, карбокси C₁-C₆ алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, группу, представленную формулой NH-R¹⁰, или группу, представленную формулой NR¹⁰R¹¹.

[10] Соединение, представленное общей формулой (1b) или его соль:

где

R¹² представляет собой метильную группу или водород,

R¹³ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может содержать один-три атома галогена или C₃-C₈ циклоалкильную группу,

R¹⁴ представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул:

[11] Соединение или его соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из:

[12] Соединение, представленное следующей формулой:

[13] Соединение, представленное следующей формулой:

[14] Соединение, представленное следующей формулой:

[15] Соединение, представленное следующей формулой:

[16] Соединение, представленное следующей формулой:

[17] Соединение, представленное следующей формулой:

[18] Соединение, представленное следующей формулой:

[19] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[20] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[21] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[22] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[23] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[24] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[25] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:

[26] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[27] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[28] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[29] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[30] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[31] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[32] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:

[33] Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.

[34] Ингибитор мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.

[35] Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.

[36] Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[37] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[38] Противоопухолевое средство по пункту [37], где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы и меланома.

[39] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[40] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей мутацию(ии) PTEN (гомолога фосфата и тензина), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[41] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[42] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[43] Терапевтическое средство против опухоли с активированным уровнем фосфорилирования Akt, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.

[44] Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.

[45] Способ лечения опухоли по пункту [44], где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы и меланома.

[46] Способ лечения опухоли, имеющей мутацию(ии) PTEN (гомолога фосфата и тензина), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.

[47] Способ лечения опухоли, имеющей сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.

[48] Способ лечения опухоли, имеющей мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.

[49] Способ лечения опухоли с активированным уровнем фосфорилирования Akt, включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.

[50] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли в производстве лекарственного средства.

[51] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли в производстве противоопухолевого средства.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное 6-морфолинопурина по настоящему изобретению может быть использовано в качестве мощного противоопухолевого средства, потому что оно проявляет PI3K ингибирующую активность, mTOR ингибирующую активность и противоопухолевую активность.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ

Далее в данном описании описан каждый заместитель.

В данном описании "C₁-C₆ алкильная группа" или представляющий собой "C₁-C₆ алкильную группу" фрагмент C₁-C₆ алкиламиногруппы, диC₁-C₆ алкиламиногруппы, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, C₁-C₆ алкилкарбониламиногруппы, C₁-C₆ алкиламинокарбонильной группы, диC₁-C₆ алкиламиногруппы, C₁-C₆ алкиламиносульфонильной группы, диалкиламиносульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламинокарбонильной группы или тому подобного означает неразветвленную или разветвленную одновалентную группу, которая является насыщенным углеводородом, содержащим 1-6 углеродных атомов, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и трет-бутильную группу.

В данном описании "C₁-C₆ алкоксигруппа" означает C₁-C₆ алкилоксигруппу, образованную из вышеуказанной C₁-C₆ алкильной группы, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу.

В данном описании "C₃-C₈ циклоалкильная группа" или представляющий собой "C₃-C₈ циклоалкильную группу" фрагмент C₃-C₈ циклоалкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является насыщенным циклическим углеводородом, содержащим 3-8 углеродных атомов. Примеры "C₃-C₈ циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу и циклогексильную группу.

В данном описании "C₁-C₆ алкиленовая группа" означает двухвалентную группу, которая является неразветвленным или разветвленным насыщенным углеводородом, содержащим 1-6 углеродных атомов. Примеры "C₁-C₆ алкиленовой группы" включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, изопропиленовую группу и тетраметиленовую группу.

В данном описании "C₁-C₆ алкилсульфонильная группа" или представляющий собой "C₁-C₆ алкилсульфонильную группу" фрагмент C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильной группы или тому подобного означает группу, которая является сульфонильной группой, замещенной вышеуказанной C₁-C₆ алкильной группой, и ее примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и пропилсульфонильную группу.

В данном описании "C₁-C₆ алкиламиногруппа" или представляющий собой "C₁-C₆ алкиламиногруппу" фрагмент диC₁-C₆ алкиламиногруппы, C₁-C₆ алкиламинокарбонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, C₁-C₆ алкиламиносульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламиносульфонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, диC₁-C₆ алкиламинокарбонильной группы, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является аминогруппой, замещенной вышеуказанной C₁-C₆ алкильной группой. Из них "диC₁-C₆ алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя C₁-C₆ алкильными группами. Когда аминогруппа замещена двумя C₁-C₆ алкильными группами, эти C₁-C₆ алкильные группы могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Примеры "C₁-C₆ алкиламиногруппы" включают метиламиногруппу и этиламиногруппу. Примеры "диC₁-C₆ алкиламиногруппы" включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и метилэтиламиногруппу.

В данном описании "оксогруппа" означает группу, представленную "=O", если не указано иное.

В данном описании "C₁-C₆ алкилкарбонильная группа" или "C₁-C₆ алкилкарбонильная группа" C₁-C₆ алкилкарбониламиногруппы, C₃-C₈ циклоалкил C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, C₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, диC₁-C₆ алкиламино C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, гетероарил C₁-C₆ алкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является карбонильной группой (C=O), замещенной вышеуказанной C₁-C₆ алкильной группой. Аналогичным образом, "C₃-C₈ циклоалкилкарбонильная группа" означает группу, которая является карбонильной группой (C=O), замещенной вышеуказанной C₃-C₈ циклоалкильной группой.

В данном описании "фтор C₁-C₆ алкильная группа" означает вышеуказанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной или несколькими фторгруппами. Замещение 1-3 фторгруппами является предпочтительным. Примеры "фтор C₁-C₆ алкильной группы" включают фторметильную группу, фторэтильную группу, дифторметильную группу, дифторэтильную группу, трифторметильную группу и трифторэтильную группу.

В данном описании "гидрокси C₁-C₆ алкильная группа" означает вышеуказанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами. Замещение 1-3 гидр