2490272 - Макроциклические ингибиторы серинпротеазы

Макроциклические ингибиторы серинпротеазы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение описывает макроциклические соединения формулы (I), где значения радикалов указаны в формуле изобретения. Данные соединения являются ингибиторами серинпротеазы, где серинпротеазой является протеаза вируса гепатита С (ВГС) NS3. Данное изобретение также описывает фармацевтические композиции, обладающие противовирусной активностью в отношении ВГС, содержащие заявленные соединения и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, а также способ получения этих композиций. Предлагаются также способ лечения или предотвращения инфекции ВГС и способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания печени или нарушения, связанного с инфекцией ВГС у субъекта. В настоящем изобретении описывается способ ингибирования репликации вируса гепатита С у хозяина и способ ингибирования активности серинпротеазы вируса гепатита С. 7 н. и 62 з.п. ф-лы, 39 пр., 8 табл., 4 сх.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I: ,или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь или смесь диастереомеров, или его фармацевтически приемлемая соль;где R⁵ представляет собой -ОН или -NHS(O)₂R⁸;где R⁸ представляет собой С_1-6 алкил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил или С_1-6 алкил-С_3-7 циклоалкилен;R⁶ представляет собой гетероарил;L представляет собой -O-;Q¹ представляет собой -N(R¹⁷)-,где R¹⁷ представляет собой C_1-6 алкил; иQ² представляет собой С_3-9 алкенилен,где каждый алкил, алкенилен, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, где каждая независимо выбрана из циано, галогена или нитро; C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, С_6-14 арила, гетероарила или гетероциклила, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; С_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;где каждый Q независимо выбирают из группы, состоящей из циано, галогена или нитро; C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, С_6-14 арила, гетероарила или гетероциклила; или -C(O)R^e -C(O)OR^e, -С(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^fR^g, NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e или -S(O)₂R^e, где каждый R^e, R^f, R^g и R^hнезависимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, или R^fи R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую группу или полициклическую ароматическую группу, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N; игде гетероциклил представляет собой моноциклическую или полициклическую неароматическую систему, содержащую по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S или N.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II: ,где R³⁰ представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил или С_1-6алкил-С_3-7 циклоалкилен.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы III: ,где Z представляет собой CR^3' или N; иR^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R⁸ каждый независимо представляет собойводород, галоген, циано, трифторметил или нитро;С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-5 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

4. Соединение по п.2, имеющее структуру формулы IV: ,где Z представляет собой CR^3' или N; иR^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R^8' каждый независимо представляет собойводород, галоген, циано, трифторметил или нитро;C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

5. Соединение по п.1, где Q² представляет собой .

6. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы V: ,где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

7. Соединение по п.2, имеющее структуру формулы VI: ,где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

8. Соединение по п.3, имеющее структуру формулы VII: ,где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

9. Соединение по п.1, где R⁶ выбирают из группы, состоящей из , , , , , , , и ;где каждый R^1', R^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R^8' независимо представляет собойводород, галоген, циано, трифторметил или нитро;С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород или C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

10. Соединение по п.4, имеющее структуру формулы IX: где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

11. Соединение по п.1, где R¹⁷ представляет собой метил.

12. Соединение по п.3, где R^2' представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

13. Соединение по п.3, где R^2' представляет собой С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

14. Соединение по п.3, где R^2' выбирают из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , и ;где каждый А независимо представляет собой водород, галоген, циано или нитро; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; икаждый Е независимо представляет собой водород; С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^aили -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

15. Соединение по п.14, где А представляет собой водород, галоген, циано или нитро; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

16. Соединение по п.14, где А представляет собой водород или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

17. Соединение по п.14, где А представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, этенил или этинил.

18. Соединение по п.14, где А представляет собой изопропил.

19. Соединение по п.14, где А представляет собой трифторметил.

20. Соединение по п.14, где А представляет собой -NR^bR^c.

21. Соединение по п.14, где А представляет собой изопропиламино.

22. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород или циано, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

23. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород или метил.

24. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород.

25. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой водород, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -OR^a, где R^a представляет собой водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

26. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой водород, галоген или -OR^a.

27. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой -OR^a.

28. Соединение по п.27, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил или С_6-14 арил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

29. Соединение по п.27, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

30. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой метокси, дифторметокси или трифторметокси.

31. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой метансульфонамидо.

32. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой водород, гидроксил, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -OR^a, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

33. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой водород, галоген или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

34. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой метил.

35. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой водород, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;или -OR^a, где R^a представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

36. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой водород, галоген или -OR^a.

37. Соединение по п.36, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил или С_6-14 арил.

38. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой метокси.

39. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой хлор.

40. Соединение по п.3, где R^5' представляет собой водород или -OR^a.

41. Соединение по п.3, где R^5' представляет собой метокси.

42. Соединение по п.3, где R^3' представляет собой водород.

43. Соединение по п.3, где R^2' выбирают из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , ,

Макроциклические ингибиторы серинпротеазы

Патент 2490272