Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения

Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения

Реферат

I. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, вводимой путем ингаляции, для лечения легочной гипертензии, и способам лечения легочной гипертензии у млекопитающих, включая людей. Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает агент, снижающий гипертензию, при этом агент, снижающий гипертензию, может включать ингибитор фермента, превращающего ангиотензин ("ACEI"), блокатор рецептора ангиотензина ("ARB"), бета-адренергический блокирующий агент ("бета-блокатор"), блокатор кальциевого канала или вазодилятор, а также любую их комбинацию. Предпочтительно, когда композиция является приемлемой для введения путем распыления. Настоящее изобретение также относится к расфасованному набору для лечения легочной гипертензии, содержащему композицию в соответствии с настоящим изобретением.

II. Предпосылки создания изобретения

Легочная гипертензия представляет собой легочное расстройство, при котором давление в легочной артерии (кровеносном сосуде, который отходит от к сердца к легким) повышается выше нормальных уровней. Если ее не лечить, то легочная гипертензия может представлять угрозу для жизни. Симптомы легочной гипертензии включают неглубокое дыхание с минимальным усилием, утомляемость, боль в грудной клетке, короткие периоды обморочного состояния с головокружением и другие симптомы. Легочная гипертензия зачастую диагностируется неправильно и часто со временем развивается до поздней стадии, на которой она безошибочно диагностируется. Кроме того, легочная гипертензия исторически стала хронической и неизлечимой с низким коэффициентом выживания.

Когда легочная гипертензия возникает при отсутствии известной причины, она называется первичной легочной гипертензией (РРН). Существует множество неизвестных причин РРН.

Когда причина легочной гипертензии является известной, то она представляет собой так называемую вторичную гипертензию (SPH). Распространенными причинами SPH являются расстройства дыхания, такие, как эмфизема, бронхит и хроническое обструктивное легочное заболевание, среди прочих. Другими менее частыми причинами являются воспалительные или коллагеновые сосудистые заболевания, такие, как склеродерма, CREST синдром или системная эритематозная волчанка. Врожденные сердечные заболевания, которые вызывают возникновение параллельного ответвления для прохождения избытка крови через легкие, подобные дефектам вентрикулярных и артериальных перегородок, хроническая легочная тромбоэмболия (давнишние сгустки крови в легочной артерии), ВИЧ инфекция, заболевание печени и диетические лекарственные средства, подобные фенфлурамину и дексфенфлурамину, также вызывают легочную гипертензию.

Ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (ACEI), представляют собой лекарственные средства, которые используются для лечения гипертензии (высокого кровяного давления) и застойной сердечной недостаточности. Эти лекарственные средства также используются для облегчения нагрузки на сердце, поврежденное в результате сердечных приступов. ACEI блокируют продукцию фермента, который помогает превратить белок ангиотензина I в ангиотензин II, белок, который вызывает сжимание кровеносных сосудов и способствует удержанию жидкости в организме, повышая, таким образом, кровяное давление. ACEI также расслабляют кровеносные сосуды, что помогает снизить кровяное давление, а также позволяет осуществить доставку более обогащенной кислородом крови к сердцу. Каптоприл (капотен), рамиприл (алтас) и эналиприл (вазотед) представляют собой традиционно используемые ингибиторы ACEI.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) (которые также называются агонистами рецепторов ангиотензина II), такие, как лозартан (козаар) и валзартан (диован) уменьшают гипертензию путем вытеснения ангиотензина II из рецепторов, находящихся на поверхности клеток. ARB используются в качестве альтернативы к менее дорогим ингибиторам ACEI, так как они обладают более слабыми побочными эффектами.

Бета-адренергические блокирующие агенты, или бета блокаторы, используются при лечении высокого кровяного давления. Бета-блокаторы также используются для ослабления стенокардии (боль в грудной клетке) и у пациентов с сердечным приступом для того, чтобы предотвратить дополнительные сердечные приступы. Бета-блокаторы также используются для корректировки нерегулярного сердечного ритма, для предотвращения головных болей при мигрени и для лечения тремора. Бета-блокаторы представляют собой конкурентные ингибиторы и оказывают воздействие на влияние стимулирующих гормонов на бета-адренергические рецепторы нервной системы. Бета-блокаторы могут быть разделены на две отличные группы, известные, как бета-1 и бета-2. Бета-1 блокаторы в основном влияют на сердце, а бета-2 блокаторы, главным образом, оказывают влияние на рецепторы бронхиальной ткани. Большинство бета-блокаторов являются неспецифическими, то есть, они имеют как бета-1, так и бета-2 влияние.

Блокаторы кальциевых каналов в настоящее время используются для борьбы с гипертензией, болью в грудной клетке и нерегулярным сердечным ритмом. Блокаторы кальциевых каналов снижают скорость, при которой кальций поступает в сердечную мышцу и в стенки сосудов, расслабляя, таким образом, сосуды. Расслабленные сосуды позволяют крови более легко проходить по ним снижая, таким образом, кровяное давление.

Вазодиляторы представляют собой лекарственные средства, которые действуют непосредственно на мышцы стенок кровеносных сосудов, делая кровеносные сосуды более широкими (дилатация). Вазодиляторы используются для лечения высокого кровяного давления. Путем расширения артерий эти лекарственные средства позволяют крови течь более легко, снижая при этом кровяное давление. Борьба с высоким кровяным давлением является важной, поскольку такое состояние обеспечивает нагрузку на сердце и артерии, что может приводить к постоянному повреждению через определенный период времени. При отсутствии лечения высокое кровяное давление увеличивает риск сердечных приступов, сердечной недостаточности, удара или почечной недостаточности. Примеры вазодиляторов включают простациклин и его аналоги.

Было показано, что вазодиляторы, такие, как простациклин и аналоги простациклина, а также блокаторы кальциевых каналов, такие, как дилтиазем (кардизем) или нифедипин (прокардиа) снижают резистентность легочных сосудов у некоторых пациентов при систематическом введении. Например, было обнаружено, что непрерывная внутривенная инфузия вазодилятора эпопростенола (флолан) или простациклина улучшает способность к физическим упражнениям, качество жизни, гемодинамику и длительность выживания у пациентов с первичной легочной гипертензией. Эпопростенол представляет собой мощный вазодилятор краткосрочного действия и ингибитор агрегации тромбоцитов васкулярным эндотелием.

Постоянное внутривенное введение простациклина является далеким от идеала в качестве лечения легочной гипертензии, поскольку агент является доступным в ограниченном количестве, очень дорогим и оптимальное проведение лечения требует, чтобы внутривенная терапия при использовании простациклина была начата в специализированных центрах, которые хорошо знакомы с этой методикой, оборудованием и интервалами доз. Кроме того, постоянное внутривенное введение простациклина приводит к значительным побочным эффектам у пациентов, включая боль в области челюсти, тошноту и анорексию, а также является неприемлемым и потенциальную опасным по причине длительной катетеризации и нарушения в системе доставки. Более того, поскольку агент доставляется систематически и только малый процент его фактически поглощается легочной системой, он должен вводиться в высоких дозах.

Эпопростенол или аналог простациклина трепростинил натрия могут вводиться путем инъекции для лечения легочной гипертензии. Их доставка, однако, является систематической и не локализуется в легких. Таким образом, лекарственное средство должно вводиться в высоких дозах, при этом только малый процент его фактически достигает легких.

Было также показано, что блокаторы кальциевых каналов могут ослаблять легочную вазоконстрикцию и продлевать жизнь приблизительно у 20% пациентов с РРН. Отсылка на Rich S, Kaufrnarm E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81, введена в данную заявку как ссылка. У пациентов, которые продемонстрировали симптомы острого гемодинамического ответа, длительное лечение с помощью блокаторов кальциевых каналов, вводимых орально, может приводить к длительному гемодинамическому ответу и повышать выживание. Однако оральное введение не вызывает локализованного эффекта в легких и, таким образом, для того, чтобы вызвать систематический ответ, должны вводиться высокие дозы, что, возможно, не является необходимым. Кроме того, оральное введение в высоких дозах в течение длительного периода времени может вызвать нежелательные побочные эффекты у некоторых пациентов.

Таким образом, существует потребность в усовершенствованном способе лечения гипертензии.

III. Краткое изложение сущности изобретения

Композиции, заявляемые в данной заявке, используются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Как используется в данной заявке, лечение означает любой способ, с помощью которого один или более симптомов состояния, расстройства или заболевания улучшаются или претерпевают иное благоприятное изменение. Лечение также охватывает любое фармацевтическое или медицинское применение композиций в соответствии с данной заявкой. Как используется в данной заявке, улучшение симптомов частного расстройства с помощью введения определенной композиции, относится к любому спаду, постоянному или временному, продолжительному или недолговечному, которое может быть приписано или ассоциировано с введением композиции. Как используется в данной заявке, термин "терапевтически эффективное количество" означает достаточное для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Этот термин также включает безопасное и переносимое количество лекарственного вещества на основе промышленных и/или регуляторных стандартов.

В одном альтернативном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, используются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов респираторного заболевания у индивидуума. В другом альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения, профилактики и/или облегчения одного или более симптомов легочной гипертензии или других родственных заболеваний.

В одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения легочной гипертензии у млекопитающего (например, человека), в которой композиция является приемлемой для введения посредством ингаляции. Предпочтительно, когда композиция в соответствии с настоящим изобретением является приемлемой для введения посредством распыления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию. Агенты, снижающие гипертензию и приемлемые для применения в настоящих композициях, включают ACEI, ARB, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или вазодиляторы или любую их комбинацию. В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает комбинацию двух или более агентов, снижающих гипертензию.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечиваться в виде раствора или в виде водной суспензии при условии, что композиция является приемлемой для ингаляции. Предпочтительно, когда настоящая композиция является стерильной. В другом воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением является стабильной. Кроме того, могут прибавляться буферные агенты для доведения значения рН композиции. Более того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать антимикробный консервант. Альтернативно, композиции в соответствии с данной заявкой могут не содержать консерванта. В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются приемлемыми для лечения любого диагноза или уровня легочной гипертензии.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения легочной гипертензии у млекопитающих, которые включают животных или людей. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением включает этап введения предлагаемой композиции млекопитающему, которое в этом нуждается. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предусматривает этап применения другой терапии или фармацевтического агента, полезного или связанного с лечением легочной гипертензии. Такие терапии и/или фармацевтические агенты включают, например, антикоагулянты и диуретики.

Кроме того, настоящее изобретение направлено на набор для лечения легочной гипертензии у млекопитающего. В одном воплощении набор в соответствии с настоящим изобретением включает композиции в соответствии с изобретением. В другом воплощении композиция набора является предварительно отмерянной, предварительно смешанной и предварительно расфасованной. В альтернативном воплощении набор дополнительно включает инструкции для применения композиции.

Другие воплощения, характеристики и преимущества настоящего изобретения будут понятны среднему специалисту в данной области, принимая во внимание следующее подробное описание изобретения.

IV. Подробное описание изобретения

Как используется в данной заявке, термины "ингибитор фермента, превращающего ангиотензин" или "ACEI" означает любой фармацевтический агент, который ингибирует ферментативную активность фермента, превращающего ангиотензин. ACEI, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.

Как используется в данной заявке, термины "блокатор рецептора ангиотензина" или "ARB" или "агонист рецептора ангиотензина II" означает любой фармацевтический агент, который селективно блокирует или связывает ангиотензин II с рецепторами, которые обнаруживаются во многих тканях. ARB приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения кандезартан, эпозартан, ирбезартан, лозартан, олмезартан, телмизартан, валзартан, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.

Как используется в данной заявке, термины "бета-адренергический блокирующий агент" или "бета-блокатор" означают любой фармацевтический агент, который блокирует бета-адренергические вещества в организме. Например, бета-блокатор может блокировать бета-адренергическое вещество адреналин (эпинефрин), ключевой агент симпатической части автономной (непроизвольной) нервной системы, и активацию сердечной мускулатуры. Бета-блокаторы, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения ацетобутолол, атенолол, бетаксолол, бизопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабетолол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.

Как используется в данной, заявке термин "блокаторы кальциевых каналов" означает любой фармацевтический агент, который замедляет или блокирует поступление кальция в мышечные клетки сердца и артерий. Блокаторы кальциевых каналов, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, флунаризин, никардипин, нифедипин, нимодипин, верапамил, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.

Как используется в данной заявке, термин "вазодилятор" означает любой фармацевтический агент, который вызывает дилатацию кровеносных сосудов. Вазодиляторы, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения аденин, аргинин, доксазоцин, гидралазин гидрохлорид, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, миноксидил, никотинаты, нитроглицерин, фентоламин, празоцин, теразоцин, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры. Вазодиляторы для применения в данной заявке также включают простагландины (ейкозаноиды), включая простациклин (эпопростенол) и аналоги простациклина, включая илопрост и трепростинил, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры. В данную заявку также включаются различные простагландины, включая без ограничения PGE-1; PGE-2; PGF-2-альфа.; PGA-1; PGB-1; PGD-2; PGE-M; PGF-M; PGH-2; PGI-2; 19-гидрокси-PGA-1; 19-гидрокси-PGB-1; PGA-2; PGB-2; 19-гидрокси-PGA-2; 19-гидрокси-PGB-2; PGB-3; PGF-1.альфа.; 15-метил-PGF-2.альфа.; метиловый эстер 16,16-диметил-дельта..sup.2-PGE-1; метиловый эстер 15-деокси-16-гидрокси-16-метил-PGE-1; 16,16-диметил-PGE-2; 11-деокси-15-метил-PGE-1; 16-метил-18,18,19,19-тетрагидрокарбациклин; метиловый эстер (16RS)-15-деокси-16-гидрокси-16-метил-PGE-1; метиловый эстер (+)-4,5-дидегидро-16-фенокси-.альфа.-тетранор-PGE-2; 11-деокси-11а,16,16-триметил-PGE-2; (+)-11а,16а,b-дигидрокси-1,9-диоксо-1-(гидроксиметил)-16-метил-транс-простен; 9-хлор-16,16-диметил-PGE-2; арбопростил; илопрост; CL 15.347 и полусинтетические или синтетические производные этих природных простагландинов, или любая производная или любой аналог простагландина, способные действовать в качестве вазодилятора, а также их пролекарственные формы соли и изомеры.

Как используется в данной заявке, термин "фармацевтический агент, снижающий гипертензию" означает любой ACEI, ARB, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, вазодилятор или любое другое соединение, способное лечить легочную гипертензию посредством оральной ингаляции, такой, как распыление. При этом понятно, что приведенный выше список агентов, снижающих гипертензию, включает те, которые в настоящее время одобрены для применения в клинической практике в США, и те, которые будут утверждены в будущем.

Как используется в данной заявке, термин "легочная гипертензия" означает любую форму, диагноз, уровень или стадию легочной гипертензии, включая без ограничения первичную или вторичную легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, легочную венозную гипертензию, легочную гипертензию, ассоциированную с расстройствами респираторной системы или гипотермией, легочную гипертензию, которая является следствием хронического тромботического или эмболического заболевания, или легочную гипертензию, которая является следствием расстройства, непосредственно затрагивающего легочную мускулатуру. Термин "легочная гипертензия" также включает другие респираторные расстройства, характеризующиеся острым сужением легочных сосудов, таких, как те расстройства, которые являются следствием пневмонии, травматического повреждения, аспирации или ингаляционного повреждения, жировой эмболии в легком, ацидозного воспаления легкого, респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого отека легких, горной болезни, пост-кардиальной хирургии, острой легочной гипертензии, стойкой легочной гипертензии новорожденных, перинатального аспирационного синдрома, заболевания, ассоциированного с гиалином, острой легочной тромбоэмболии, гепарин-протоминовых реакций, сепсиса, астматического состояния или состояния гипоксии (включая ятрогенную гипоксию) и другие формы обратимого сужения легочных сосудов. Такие легочные заболевания также характеризуются воспалением легкого, включая те, что ассоциированы с миграцией в легкое нерезидентных типов клеток, включая различные подклассы лейкоцитов.

В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать фармацевтически приемлемые производные и агент, снижающий гипертензию. Как используется в данной заявке, фармацевтически приемлемые производные таких соединений включают без ограничения соли, эстеры, эноловые этеры, кислоты, основания, сольваты, гидраты или их пролекарственные формы. Такие производные могут быть легко получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации. Такие полученные производные могут вводиться животным или человеку при отсутствии существенных токсических эффектов.

Приемлемые "фармацевтически приемлемые соли" включают традиционно используемые нетоксические соли, например, соль с неорганическим основанием, такая, как соль щелочного металла (такая, как соль натрия и соль калия), соль щелочноземельного металла (такая, как соль кальция и соль магния), соль аммония; или соль с неорганическим основанием, например, соль амина (такая, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кафеина), соль основной аминокислоты (такая, как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и тому подобное или другие формы солей, которые позволяют агенту, снижающему легочную гипертензию, оставаться растворимым в жидкой среде, или получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно в водной среде. Перечисленные выше соли могут быть получены с помощью традиционного способа, например, из соответствующей кислоты и основания или солевого взаимного обмена.

Например, в одном альтернативном воплощении агент, снижающий гипертензию, может использоваться в форме свободного основания (например, в виде фармацевтически приемлемых солей). Примеры приемлемых фармацевтических солей включают соли присоединения неорганической кислоты, такие, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органической кислоты, такие, как ацетат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолат, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислыми аминокислотами, такие, как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие, как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие, как соль магния и соль кальция; соль аммония; органические основные соли, такие, как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина; и соли с основными аминокислотами, такие, как соль лизина и соль аргинина. В некоторых случаях соли могут представлять собой гидраты или этанол сольваты.

Примеры этеров могут включать, но не ограничиваются, алкиловые этеры, например, этеры низшего алкила, такие, как метиловый этер, этиловый этер, пропиловый этер, изопропиловый этер, бутиловый этер, изобутиловый этер, т-бутиловый этер, пентиловый этер и 1-циклопропилэтиловый этер, и этеры промежуточного или высшего алкила, такие, как октиловый этер, диэтилгексиловый этер, лауриловый этер и цетиловый этер; ненасыщенные этеры, такие, как олеиловый этер и линолениловый этер; этеры низшего алкенила, такие, как виниловый этер, аллиловый этер; этеры низшего алкинила, такие, как этиниловый этер и пропиниловый этер; этеры гидрокси(низшего)алкила, такие, как гидроксиэтиловый этер и гидроксиизопропиловый этер; этеры низшего алкокси(низшего)алкила, такие, как метоксиметиловый этер и 1-метоксиэтиловый этер; этеры необязательно замещенного арила, такие, как фениловый этер, тозиловый этер, т-бутилфениловый этер, сациловый этер, 3,4-диметоксифениловый этер и бензамидофениловый этер; и этеры арил(низшего)алкила, такие, как бензиловый этер, тритиловый этер и бензгидриловый этер или другие формы этеров, которые позволяют агенту для снижения легочной гипертензии оставаться растворимым в жидкой среде, или позволяют получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно в водной среде.

Примеры эстеров могут включать, но не ограничиваются, алифатические эстеры, например, эстры низшего алкила, такие, как метиловый эстер, этиловый эстер, пропиловый эстер, изопропиловый эстер, бутиловый эстер, изобутиловый эстер, т-бутиловый эстер, пентиловый эстер и 1-циклопропилэтиловый эстер; эстеры низшего алкенила, такие, как виниловый эстер и аллиловый эстер; эстеры низшего алкинила, такие, как этиниловый эстер и пропиниловый эстер; эстеры гидрокси(низшего)алкила, такие, как гидроксиэтиловый эстер; эстеры низший алкокси(низшего)алкила, такие, как метоксиметиловый эстер и 1-метоксиэтиловый эстер; эстеры необязательно замещенного арила, такие, как, например, фениловый эстер, тозиловый эстер, т-бутилфениловый эстер, салициловый эстер, 3,4-диметоксифениловый эстер и бензамидофениловый эстер; и эстеры арил(низшего)алкила, такие, как бензиловый эстер, тритиловый эстер и бензгидриловый эстер или другие формы эстеров, которые позволяют агенту для снижения легочной гипертензии оставаться растворимым в жидкой среде, или позволяют получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно водной среде.

Кроме того, агент, снижающий гипертензию, для применения в композициях и способах, предлагаемых в данной заявке, может содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть либо (R), либо (S) конфигурации, или могут представлять собой их смесь. Таким образом, соединения для применения в композициях, предлагаемых в данной заявке, могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой стереоизмерные или диастереоизомерные смеси. При этом понятно, что хиральные центры соединений, предлагаемых в данной заявке, могут подвергаться эпимеризации in vivo. Таким образом, специалист в данной области может признать, что введение соединения в его (R) форме является эквивалентным для соединений, которые подверглись эпимеризации in vivo, введению соединения в его (S) форме.

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, вводимую путем ингаляции, для лечения легочной гипертензии, при этом композиция включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, для лечения легочной гипертензии, где агент, снижающий гипертензию, представляет собой ACEI, ARB, бета-блокатор, блокатор кальциевого канала или вазодилятор или любую их комбинацию.

Настоящее изобретение частично основывается на систематических эффектах снижения гипертензии, известных для ACEI, ARB, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или вазодиляторов для лечения легочной гипертензии. Предполагается, что композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой усовершенствование по сравнению с традиционными средствами для лечения легочной гипертензии, поскольку доставка агента, снижающего гипертензию, будет локализована в легочной системе пациента, в противовес систематической доставке. Предполагается, что локализованная терапия может увеличивать биодоступность, а также повышать эффективность и/или продлевать терапевтический эффект. Благодаря повышенной биодоступности композиции могут содержать более низкие дозы агентов, снижающих гипертензию, эффективно излечивая при этом легочную гипертензию. Кроме того, терапия может приводить к снижению побочных эффектов благодаря более низким дозировкам и уменьшать состояние дискомфорта и неудобства для пациента благодаря менее инвазивному или отнимающему меньше времени способу систематической доставки.

В одном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от 0,001 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл ACEI, ARB, бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов, вазодилятора или любую их комбинацию. В альтернативном воплощении терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от приблизительно 0,008 мг/мл до приблизительно 15,0 мг/мл. Это количество может также включать следующие промежуточные интервалы: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,50 мг/мл; от приблизительно 0,51 мг/мл до приблизительно 1,00 мг/мл; от приблизительно 1,01 мг/мл до приблизительно 1,50 мг/мл; от приблизительно 1,51 мг/мл до приблизительно 2,00 мг/мл; от приблизительно 2,51 мг/мл до приблизительно 3,00 мг/мл; от приблизительно 3,01 мг/мл до приблизительно 3,50 мг/мл; от приблизительно 3,51 мг/мл до приблизительно 4,00 мг/мл; от приблизительно 4,01 мг/мл до приблизительно 4,50 мг/мл; от приблизительно 4,51 мг/мл до приблизительно 5,00 мг/мл; от приблизительно 5,01 мг/мл до приблизительно 5,50 мг/мл; от приблизительно 5,51 мг/мл до приблизительно 6,00 мг/мл; от приблизительно 6,01 мг/мл до приблизительно 6,50 мг/мл; от приблизительно 6,51 мг/мл до приблизительно 7,00 мг/мл; от приблизительно 7,01 мг/мл до приблизительно 7,50 мг/мл; от приблизительно 7,51 мг/мл до приблизительно 8,00 мг/мл; от приблизительно 8,01 мг/мл до приблизительно 8,50 мг/мл; от приблизительно 8,51 мг/мл до приблизительно 9,00 мг/мл; от приблизительно 9,01 мг/мл до приблизительно 9,50 мг/мл; от приблизительно 9,51 мг/мл до приблизительно 10,00 мг/мл; от приблизительно 10,01 мг/мл до приблизительно 10,50 мг/мл; от приблизительно 10,51 мг/мл до приблизительно 11,00 мг/мл; от приблизительно 11,01 мг/мл до приблизительно 11,50 мг/мл; от приблизительно 11,50 мг/мл до приблизительно 12,00 мг/мл; от приблизительно 12,00 мг/мл до приблизительно 12,51 мг/мл; от приблизительно 12,51 мг/мл до приблизительно 13,00 мг/мл; от приблизительно 13,01 мг/мл до приблизительно 13,50 мг/мл; от приблизительно 13,51 мг/мл до приблизительно 14,00 мг/мл; от приблизительно 14,01 мг/мл до приблизительно 14,50 мг/мл; от приблизительно 14,51 мг/мл до приблизительно 15,00 мг/мл.

В одном альтернативном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать следующие промежуточные интервалы: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,005 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл; от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл.

В другом альтернативном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/мл фармацевтического агента, снижающего гипертензию, включая следующие промежуточные количества: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1,25 мг/мл; от приблизительно 1,25 мг/мл до приблизительно 1,50 мг/мл; от приблизительно 1,50 мг/мл до приблизительно 1,75 мг/мл; от приблизительно 1,75 мг/мл до приблизительно 2,00 мг/мл; от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 2,25 мг/мл; от приблизительно 2,25 мг/мл до приблизительно 2,50 мг/мл; от приблизительно 2,50 мг/мл до приблизительно 2,75 мг/мл; от приблизительно 2,75 мг/мл до приблизительно 3,00 мг/мл; от приблизительно 3,0 мг/мл до приблизительно 3,25 мг/мл; от приблизительно 3,25 мг/мл до приблизительно 3,50 мг/мл; от приблизительно 3,50 мг/мл до приблизительно 3,75 мг/мл; от приблизительно 3,75 мг/мл до приблизительно 4,00 мг/мл; от приблизительно 4,0 мг/мл до приблизительно 4,25 мг/мл; от приблизительно 4,25 мг/мл до приблизительно 4,50 мг/мл; от приблизительно 4,50 мг/мл до приблизительно 4,75 мг/мл; от приблизительно 4,75 мг/мл до приблизительно 5,00 мг/мл; от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 5,25 мг/мл; от приблизительно 5,25 мг/мл до приблизительно 5,50 мг/мл; от приблизительно 5,50 мг/мл до приблизительно 5,75 мг/мл; от приблизительно 5,75 мг/мл до приблизительно 6,00 мг/мл; от приблизительно 6,0 мг/мл до приблизительно 6,25 мг/мл; от приблизительно 6,25 мг/мл до приблизительно 6,50 мг/мл; от приблизительно 6,50 мг/мл до приблизительно 6,75 мг/мл; от приблизительно 6,75 мг/мл до приблизительно 7,00 мг/мл; от приблизительно 7,0 мг/мл до приблизительно 7,25 мг/мл; от приблизительно 7,25 мг/мл до приблизительно 7,50 мг/мл; от приблизительно 7,50 мг/мл до приблизительно 7,75 мг/мл; от приблизительно 7,75 мг/мл до приблизительно 8,00 мг/мл; от приблизительно 8,0 мг/мл до приблизительно 8,25 мг/мл; от приблизительно 8,25 мг/мл до приблизительно 8,50 мг/мл; от приблизительно 8,50 мг/мл до приблизительно 8,75 мг/мл; от приблизительно 8,75 мг/мл до приблизительно 9,00 мг/мл; от приблизительно 9,0 мг/мл до приблизительно 9,25 мг/мл; от приблизительно 9,25 мг/мл до приблизительно 9,50 мг/мл; от приблизительно 9,50 мг/мл до приблизительно 9,75 мг/мл; от приблизительно 9,75 мг/мл до приблизительно 10,00 мг/мл.

В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой раствор, вводимый путем ингаляции, который включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию. Предпочтительно, когда раствор, вводимый путем ингаляции, в соответствии с настоящим изобретением является приемлемым для введения путем распыления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также обеспечиваться в виде водной суспензии. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, в водной суспензии.

Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать любую фармакологически приемлемую жидкость, которая является физиологически приемлемой для введения, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемыми солью (солями), спирты, гликоли или любые их смеси. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает воду. Вода для применения в настоящих композициях будет соответствовать применяемым регуляторным требованиям для использования в лекарственных средствах, вводимых путем ингаляции, или превосходить их. Характеристики, установленные Фармакопеей США, для "Стерильной воды для инъекций" или "Стерильной воды для ингаляций" представляют собой примеры воды, приемлемой для применения при получении композиций в соответствии с изобретением.

В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать консервант, суспендирующий агент, смачивающий агент, агент для регуляции осмотического давления и/или разбавитель. Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 90%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% одного или более фармакологически приемлемых суспендирующих жидкостей, которые являются физиологически приемлемыми при интраназальном введении. Фармакологически приемлемые жидкости для применения в данной заявке включают без ограничения полярные растворители, включая, но не ограничиваясь, соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы. Растворители включают, но не ограничиваются, воду или спирты, такие, как этанол, изопропанол, и гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый этер, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. Полярные растворители также включают протонные растворители, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемой(мыми) солью (солями), спирты или их смесь. В одном альтернативном воплощении вода для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением будет соответствовать регуляторным требованиям или превосходить используемые регуляторные требования для применения в лекарственных средствах, вводимых путем ингаляции.

Стерильность или адекватная противомикробная консервация может обеспечиваться как часть настоящих композиций. Поскольку определенные композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для введения орально, является предпочтительным, чтобы они были свободными от патогенных организмов. Преимущество стерильной жидкой суспензии заключается в том, что она снижает возможность введения контаминантов в организм индивидуума, когда суспензионная композиция вводится интраназально, снижая, таким образом, возможность оппортунистической инфекции. Процессы, которые могут рассматриваться для достижения стерильности, могут включать любой приемлемый этап стерилизации, известный в области техники. В одном воплощении лекарственное вещество (например, флутиказон) получают в стерильных условиях, микронизацию осуществляют в стерильной окружающей среде, смешивание и расфасовывание также осуществляют в стерильных условиях. В аль