Способы и композиции для лечения расстройств пищевода

Способы и композиции для лечения расстройств пищевода

Реферат

Известный уровень техники

Настоящая заявка относится в общем к комбинациям соединений и способам лечения расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, настоящая заявка относится к использованию по меньшей мере одного секвестранта желчных кислот для лечения расстройств пищевода.

Пищевод проводит пищу, жидкости и слюну изо рта в желудок путем согласованных сокращений его мышечной выстилки. Этот процесс является автоматическим и люди обычно не ощущают его. Многие люди ощущают свой пищевод, когда они проглатывают что-нибудь слишком большое, пытаются есть слишком быстро или пьют очень горячие или очень холодные жидкости. Тогда они чувствуют движение пищи или питья по пищеводу в желудок, что может создавать неприятные ощущения.

Мышечные слои пищевода нормально сжимаются как на верхнем, так и на нижнем концах мышцами, которые называются сфинктерами. Когда человек глотает, сфинктеры автоматически расслабляются, чтобы пища или питье проходили изо рта в желудок. Затем мышцы быстро сжимаются для предотвращения просачивания проглоченной пищи или питья из желудка назад в пищевод или в рот. Эти сфинктеры позволяют глотать в положении лежа или даже вверх ногами. Когда люди отрыгивают для высвобождения проглоченного воздуха или газа из газированных напитков, сфинктеры расслабляются и небольшие количества пищи или питья могут кратковременно возвращаться назад; это состояние называется рефлюксом. Пищевод быстро проталкивает материал назад в желудок. Такие количество рефлюкса и реакция пищевода на него считаются нормальными.

Хотя большинство людей знакомы с кислотным рефлюксом - обратным током едких желудочных кислот в пищевод, желчный рефлюкс, возникающий, когда желчь - пищеварительная жидкость, вырабатываемая печенью - заходит вверх (регургитирует) из тонкой кишки в желудок и пищевод, является гораздо менее известным. Желчный рефлюкс часто сопровождает кислотный рефлюкс и вместе они могут привести к воспалению выстилки пищевода и потенциально

повышенному риску рака пищевода. См. AJG (1999) 94(12): 3649-3650. Желчный рефлюкс также вызывает поражение желудка, приводя к дополнительному воспалению.

В отличие от кислотного рефлюкса, с желчным рефлюксом обычно нельзя бороться путем изменения диеты или образа жизни. Вместо этого, желчный рефлюкс чаще всего лечат определенными лекарственными средствами или, в тяжелых случаях, с помощью хирургии. Однако ни одно из этих решений не является однозначно эффективным, и некоторые пациенты страдают от желчного рефлюкса даже после лечения.

Желчный рефлюкс может быть трудноотличим от кислотного рефлюкса - признаки и симптомы являются схожими и два состояния часто наблюдаются одновременно. В отличие от кислотного рефлюкса, желчный рефлюкс приводит к воспалению желудка, часто вызывая ноющую или жгучую боль в верхнем отделе брюшной полости. Другие признаки и симптомы могут включать: частую изжогу, т.е., ощущение жжения в груди, которое иногда распространяется на горло, вместе с кислым вкусом во рту; тошноту; рвоту с желчью; кашель; или хрипоту.

Желчь и желудочный сок регургитируют в пищевод при нарушении функции нижнего пищеводного сфинктера (LES). LES разделяет пищевод и желудок. Нормально, он открывается только для пропускания пищи в желудок и затем плотно закрывается. Но если клапан аномально расслабляется или ослабевает, желудочный сок и желчь могут выливаться в пищевод, вызывая изжогу и непрекращающееся воспаление, которое может привести к серьезным осложнениям.

Липкая слизистая оболочка защищает желудок от разъедающего действия желудочного сока, но пищевод не имеет такой защиты, вследствие чего желчный рефлюкс и кислотный рефлюкс могут серьезно повредить ткани пищевода. И хотя желчный рефлюкс может повредить пищевод сам по себе - даже когда pH рефлюкса будет нейтральным или щелочным - комбинация желчного и кислотного рефлюксов, по-видимому, является особенно вредной, увеличивая риск осложнений, таких как: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или ГЭРБ; синдром Баррета(хроническая пептическая язва нижней трети пищевода); рак пищевода и гастрит.

ГЭРБ представляет собой родовой термин, охватывающий заболевания с различными связанными с пищеварением симптомами, такими как изжога, регургитация кислого желудочного сока, затрудненное глотание, афагия, пекталгия, пронизывающее ощущение и подобная чувствительность, вызванная рефлюксом в пищеводе и застоем содержимого желудка, дуоденальный сок, панкреатический сок и т.п. Термин охватывает как рефлюкс-эзофагит, при котором эндоскопично наблюдаются эрозия и язвы, так и неязвенную диспепсию (NUD) типа эзофагеальной регургитации, при которой эндоскопически не наблюдается никаких аномалий. ГЭРБ наблюдается, когда LES не смыкается должным образом и содержимое желудка вытекает назад или регургитирует в пищевод.

Грыжа пищеводного отверстия может способствовать возникновению ГЭРБ и может возникать у людей любого возраста. Другие факторы, которые могут способствовать ГЭРБ, включают, без ограничений, употребление алкоголя, избыточный вес, беременность, курение, синдром Золлингера-Эллисона, гиперкальциемию и склеродерму. События рефлюкса также могут быть ассоциированы с определенными пищевыми продуктами, включая цитрусовые фрукты, шоколад, кофеинсодержащие напитки, жирная и жареная пища, чеснок и лук, мятные ароматизаторы, острая пища и пищевые продукты на основе томатов, такие как соус для спагетти, чили и пицца.

Внутренняя слизистая оболочка пищевода выстелена некератинизированным многослойным сквамозным эпителием, расположенным продольными складками. Повреждение выстилки пищевода вызывает превращение нормальных сквамозных клеток, которые выстилают пищевод, в обычно не встречающийся у людей тип клеток, называемых специализированными цилиндрическими клетками. Такое превращение клеток в пищеводе под действием кислотного рефлюкса известно как синдром Беррета. Хотя у людей с изжогой может наблюдаться синдром Беррета, у людей с этим состоянием он наблюдается в три-пять раз чаще. Синдром Баррета сам по себе не вызывает симптомов и важен только потому, что он, по-видимому. предшествует развитию особого вида рака - аденокарциномы пищевода. Риск развития аденокарциномы у людей с синдромом Баррета в 30-125 раз выше, чем у людей, не имеющих его. Распространенность этого типа рака быстро возрастает у белых мужчин. Это увеличение может быть связано с ростом ожирения и ГЭРБ.

Синдром Баррета не лечится, за исключением хирургического удаления пищевода, что является серьезной операцией. Хирургия рекомендована только для людей с высоким риском развития рака или уже имеющих его. Большинство врачей рекомендуют лечение ГЭРБ с помощью кислотно-блокирующих препаратов, поскольку оно иногда ассоциировано с уменьшением степени распространенности ткани Беррета. Однако для этого подхода не было подтверждено снижение риска рака. Лечение рефлюкса с помощью хирургической процедуры для ГЭРБ, также, по-видимому, не излечивает синдром Беррета. В настоящее время проводятся исследования различных экспериментальных подходов. Одно из них пытается выяснить, может ли разрушение ткани Баррета нагреванием или другими средствами через эндоскоп устранить состояние. Этот подход, однако, имеет потенциальные риски и неизвестную эффективность.

Рак пищевода может возникать почти в любом месте по длине пищевода, но он часто начинается с железистых клеток, ближайших к желудку (аденокарцинома). Поскольку рак пищевода не может быть диагностирован до достаточно поздней стадии, прогноз для людей с этим заболеванием часто неблагоприятен. Риск рака пищевода возрастает при длительном раздражении пищевода, таком как при курении, сильном злоупотреблении алкоголем и эзофагите Беррета. Таким образом, существует взаимосвязь между раком пищевода и желчным рефлюксом и кислотным рефлюксом. Было показано, что на животных моделях один лишь желчный рефлюкс вызывает рак пищевода.

Существуют многочисленные лекарственные средства, которые могут эффективно излечивать изжогу и расстройства пищеварения. В настоящее время, основные терапии, используемые при лечении ГЭРБ и расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включают агенты для снижения желудочной кислотности, например, путем использования антагонистов гистаминового H₂-рецептора или ингибиторов протонного насоса (PPI). H₂-блокаторы представляют собой лекарственные средства, которые ингибируют продуцирование кислоты в желудке. Примеры антагонистов гистаминовых H₂-рецепторов включают, например, циметидин (продается под торговой маркой TAGAMET HB^®), фамитидин (продается под торговой маркой PEPCID AC^®), низатидин (продается под торговой маркой AXID AR^®) и ранитидин (продается под торговой маркой ZANTAC 75^®). Оба типа лекарственных средств являются эффективными при лечении изжоги и обычно устраняет симптомы за короткий период времени.

PPI действует путем ингибирования H⁺/K⁺ ATPазы протонных насосов париетальных клеток, ответственных за секрецию кислоты этими клетками. PPI, такие как омепразол и его фармацевтически приемлемые соли, раскрыты, например, в EP 05129, EP 124495 и патент США № 4255431.

Несмотря на свою хорошо задокументированную эффективность, PPI имеют значительные ограничения. Эти лекарственные средства проявляют существенную изменчивость фармакокинетики для разных пациентов и могут обладать значительными взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Например, пациенты, не реагирующие на лечение одним ингибитором PPI, могут не реагировать потому, что хотя даже PPI уменьшает кислотный рефлюкс из желудка, желчная кислота из двенадцатиперстной кишки все равно присутствует. Таким образом, улучшение PPI-медиируемой активности является хорошо известной проблемой в гастроэнтерологии, и в известном уровне техники существует потребность в ее решении и лечении расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, не реагирующих на лечение путем введения одного PPI.

Соответственно, была бы полезной разработка эффективного способа лечения патологий, при которых требуется ингибирование секреции одной или обоих из кислоты желудочного сока и желчных кислот.

Сущность

Кратко, настоящая заявка раскрывает способ лечения расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, при которых желательно ингибирование секреции одной или обоих из кислоты желудочного сока и желчных кислот.

В соответствии с вышеприведенным, настоящая заявка раскрывает композиции и способы для лечения или профилактики расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, таких как, например, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), изжога, расстройства пищеварения, диспепсия, эрозивный эзофагит, пептическая язва, язва желудка, NSAID-ассоциированные язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, эзофагит, ларингит, язвы, вызываемые меккелевым дивертикулом, синдром Беррета, аденокарцинома пищевода, фарингит и ГЭРБ-ассоциированные легочные расстройства (например, астма и/или кашель).

В первом аспекте раскрыты композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного секвестранта желчных кислот, где композиции являются пригодными для лечения или профилактики расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта или для защиты многослойного сквамозного эпителия от повреждения вредными веществами.

В определенных вариантах воплощения, секвестрант желчных кислот включает, без ограничений, холестирамин (т.е., QUESTRAN^®, QUESTRAN LIGHT^®, CHOLYBAR^®, регистрационный № CA (Chemical Abstracts) 11041-12-6), колесевелам (т.е., WELCHOL^®, регистрационные №№ CA 182815-43-6 и 182815-44-7), урсодезоксихолевую кислоту (т.е. регистрационный № CA 128-13-2), колестипол (т.е., COLESTID^®, регистрационные №№ CA 50925-79-6 и 37296-80-3), севеламер, диалкиламиноалкильные производные сшитого декстрана, LOCHOLEST^®, DEAE-Sephadex (SECHOLEX^®, POLIDEXIDE^®), водорастворимые производные, такие как 3,3-ионен, N-(циклоалкил)алкиламины и полиглусам, нерастиворимые кватернизированные полистиролы, сапонины и их смеси, такие секвестранты желчных кислот раскрыты в WO97/11345, WO98/57652, US3692895, и US5703188, включая фармацевтически приемлемые соли или их смеси. Пригодные неорганические секвестранты холестерина включают салицилат висмута плюс монтмориллонитовая глина, антациды на основе гидроксида алюминия и карбоната кальция.

В других вариантах воплощения, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного секвестранта желчных кислот, могут дополнительно содержать терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса.

В определенных вариантах воплощения, ингибитор протонного насоса включает, например, любое из следующих соединений: омепразол (т.е., PRILOSEC^®, ZEGERID^®, LOSEC^®, регистрационный № CA 73590-58-6), эзомепразол (т.е., NEXIUM^®, перпразол, s-омепразол-магний, регистрационный № CA 161973-10-0), лансопразол (т.е., PREVACID^®, ZOTON^®, INHIBITOL^®, регистрационный № CA 103577-45-3), пантопразол (т.е., PROTONIX^®, PROTIUM^®, SOMAC^®, PANTOLOC^®, регистрационный № CA 102625-70-7), рабепразол (т.е., RABECID^®, ACIPHEX^®, PARIET^®, хабепразол, парипразол, регистрационные №№ CA 117976-89-3 и 117976-90-6), тенатопразол (т.е., бенатопразол, S-тенатопразол-Na, STU-Na, регистрационный № CA 113712-98-4), леминопразол (т.е., регистрационный № CA 104340-86-5), донтопразол (т.е., регистрационный № CA 350507-35-6), рансопразол (т.е., регистрационный № CA 832103-67-0) или их фармацевтически приемлемые соли или смеси.

В других вариантах воплощения, описанные тут композиции (будь то приготовленные из одного лишь секвестранта желчных кислот или в виде совместных композиций с ингибитором протонного насоса) далее могут быть составлены с необязательным включением любого одного или комбинаций многочисленных коммерчески доступных, безрецептурных (OTC) лекарственных средств для снижения желудочной кислотности, используемых для лечения ГЭРБ и других расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Такие коммерчески доступные OTC лекарственные средства включают, без ограничений, антагонисты гистаминового H₂-рецептора и антациды.

Примеры антагонистов гистаминового H₂-рецептора включают, например, циметидин (продается под торговой маркой TAGAMET HB^®), фамитидин (продается под торговой маркой PEPCID AC^®), низатидин (продается под торговой маркой AXID AR^®) и ранитидин (продается под торговой маркой ZANTAC 75^®).

Примеры антацидов включают, без ограничений, нерастиворимые неорганические соли, такие как карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния или гидроксид алюминия. Типичные потребительские антацидные продукты включают, без ограничений, TUMS^®, MILK of MAGNESIA^®, MAALOX PLUS^®, ALKA-SELTZER^®, MYLANTA^®, PEPTO-BISMOL^®, RIOPAN^® и ROLAIDS^®.

В других вариантах воплощения, описанные тут композиции (будь то приготовленные из одного лишь секвестранта желчных кислот или в виде совместных композиций с ингибитором протонного насоса и другим агентом) могут быть далее составлены с необязательным включением любого одного из или комбинаций агонистов γ-аминомасляной кислоты-b (ГАМК-Б), пролекарственных форм агонистов ГАМК-Б и ингибиторов протеазы.

Примеры агонистов ГАМК-Б, включают, например, баклофен. В варианте воплощения, агонистом ГАМК-Б является R-баклофен.

Примеры пролекарственных форм агонистов ГАМК-Б включают, например, XP19986 (регистрационный № CAS 847353-30-4).

Примеры ингибиторов протеазы включают, например, ингибиторы аспартилпротеазы, такие как пепстатин и другие пепсиновые ингибиторы (например, бензоат натрия); и химотрипсиновые и трипсиновые ингибиторы. Разнообразные трипсиновые и химотрипсиновые ингибиторы известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы в описанных тут способах. Такие трипсиновые и химотрипсиновые ингибиторы могут включать ингибитор пути тканевого фактора; α-2 антиплазмин; члены семейства серпин α-1 антихимотрипсина; гелин; гирустатин; эглины, включая эглин C; ингибиторы, выделенные из Bombyx mori (см., например, JP 4013698 A2 и JP 04013697 A2; регистрационный номер CA 142628-93-1); гирудин и его варианты; ингибитор протеазы секреторных лейкоцитов (SLPI); α-1 антитрипсин; ингибиторы протеазы Баумана-Бирка (BBI); ингибиторы химотрипсина, представленные соединениями с регистрационными №№ CAS 306762-66-3, 306762-67-4, 306762-68-5, 306762-69-6, 306762-70-9, 306762-71-0, 306762-72-1, 306762-73-2, 306762-74-3, 306762-75-4, 178330-92-2, 178330-93-3, 178330-94-4, 81459-62-3, 81459-79-2, 81460-01-7, 85476-59-1, 85476-62-6, 85476-63-7, 85476-67-1, 85476-70-6, 85858-66-8, 85858-68-0, 85858-69-1, 85858-70-4, 85858-71-5, 85858-72-6, 85858-73-7, 85858-75-9, 85858-77-1, 85858-79-3, 85858-81-7, 85858-83-9, 85858-84-0, 85858-85-1, 85858-87-3, 85858-89-5, 85858-90-8, 85858-92-0, 85879-03-4, 85879-05-6, 85879-06-7, 85879-08-9, 85858-74-8, 90186-24-6, 90185-93-6, 89703-10-6, 138320-33-9 (YS3025), 94149-41-4 (MR889), 85858-76-0, 89703-10-6, 90185-92-5, 90185-96-9, 90185-98-1, 90186-00-8, 90186-01-9, 90186-05-3, 90186-06-4, 90186-07-5, 90186-08-6, 90186-09-7, 90186-10-0, 90186-11-1, 90186-12-2, 90186-13-3, 90186-14-4, 90186-22-4, 90186-23-5, 90186-24-6, 90186-25-7, 90186-27-9, 90186-28-0, 90186-29-1, 90186-31-5, 90186-35-9, 90186-43-9, 90209-88-4, 90209-89-5, 90209-92-0, 90209-94-2, 90209-96-4, 90209-97-5, 90210-01-8, 90210-03-0, 90210-04-1, 90210-25-6, 90210-26-7, 90210-28-9, 90230-84-5, 90409-84-0, 95460-86-9, 95460-87-0, 95460-88-1, 95460-89-2, 95460-91-6, 114949-00-7, 114949-01-8, 114949-02-9, 114949-03-0, 114949-04-1, 114949-05-2, 114949-06-3, 114949-18-7, 114949-19-8, 114964-69-1, 114964-70-4, 9076-44-2 (химостатин), 30827-99-7 (Pefabloc), 618-39-3 (бензамидин), 80449-31-6 (уринистатин), 130982-43-3, 197913-52-3, 179324-22-2, 274901-16-5, 792163-40-7, 339169-59-4, 243462-36-4, 654671-78-0, 55123-66-5 (лейпептин), 901-47-3, 4272-74-6, 51050-59-0, 221051-66-7, 80449-31-6, 55-91-4, 60-32-2, 88070-98-8, 87928-05-0, 402-71-1 (бензолсульфонамид), 139466-47-0, CI-2A (см. US5167483), CI-2A (см. WO9205239), WCI-3 (см. Shibata et al. 1988 J. Biochem. (Tokyo) 104:537-43), WCI-2 (см. Habu et al. 1992 J. Biochem. (Tokyo) 111:249-58) и WCI-x (Habu et al., supra) и 178330-95-5; и соединения, обладающие активностью ингибирования химотрипсина, описанные в патентных публикациях JP 56092217 A2, US4755383, US4755383, US4639435, US4620005, US4898876 и EP0128007.

Во втором аспекте, раскрыты фармацевтические композиции для удерживания в желудке любой из описанных тут композиций, обеспечивающие замедленное высвобождение активных агентов. В определенных вариантах воплощения, фармацевтическая дозированная форма содержит по меньшей мере один секвестрант желчных кислот и композицию носителя, обеспечивающего удерживание в желудке, содержащую один или несколько гидрогелей, так чтобы дозированная форма расширялась при контакте с желудочными жидкостями.

В определенных вариантах воплощения, фармацевтическая дозированная форма удерживается в течение периода времени, равного 6-24 часам (например, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часам) или дольше.

В определенных вариантах воплощения, компонент активного агента может иметь форму таблетки и может дополнительно содержать пригодные разбавители, скользящие вещества, смазывающие вещества, подкислители, стабилизаторы, агенты набухания и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Примеры гидрогелей включают, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, агар, агарозу, смолу плодов рожкового дерева, каррагенан, альгиновую кислоту, конжаковую камедь, гуаровую камедь и ксантановую камедь.

В других вариантах воплощения, композиция носителя, обеспечивающего удерживание в желудке, может дополнительно содержать один или несколько суперразрыхлителей, связующих и газообразующих агентов.

Примеры суперразрыхлителей включают, например, кросповидон, кроскармелозу натрия и натриевый гликолят крахмала.

Примеры связующих включают, например, полоксамеры, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот, глицерилпальмитостеарат, полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры, глицерилбегенат, стеароилмакрогол-32-глицерид, производные полиоксиэтилированного касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые производные жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры, крахмалы, желатин, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и меласса, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, этилцеллюлоза и воска.

Примеры газообразующих агентов включают, например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния и глицинкарбонат калия.

В третьем аспекте, раскрыты способы лечения или профилактики расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта путем введения нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного секвестранта желчных кислот.

В определенных вариантах воплощения, пациент может страдать от (или иметь склонность к развитию) расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая, без ограничений, диспепсию, изжогу, эрозивный эзофагит, ГЭРБ, пептическую язву, эзофагит, синдром Баррета и аденокарциному пищевода.

В других вариантах воплощения, способы могут включать введение, одновременно, раздельно или последовательно, терапевтически эффективного количества одного или нескольких ингибиторов протонного насоса.

В других вариантах воплощения, способы могут включать введение, одновременно, раздельно или последовательно, одного или нескольких агентов, выбранных из антацида, антагониста гистаминового H₂-рецептора, агониста γ-аминомасляной кислоты-b (ГАМК-Б), пролекарственной формы агониста ГАМК-Б и ингибитора протеазы.

В других вариантах воплощения, композиция имеет форму, пригодную для перорального введения.

В другом аспекте, раскрыты способы защиты многослойного сквамозного эпителия от повреждения вредными веществами путем введения нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один секвестрант желчных кислот.

В определенных вариантах воплощения, способы могут включать введение, одновременно, раздельно или последовательно, терапевтически эффективного количества одного или нескольких ингибиторов протонного насоса.

В других вариантах воплощения, способы могут включать введение, одновременно, раздельно или последовательно, одного или нескольких агентов, выбранных из антацида, антагониста гистаминового H₂-рецептора, агониста γ-аминомасляной кислоты-b (ГАМК-Б), пролекарственной формы агониста ГАМК-Б и ингибитора протеазы.

В еще одном аспекте, раскрыты наборы для лечения расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, содержащие, в одном или нескольких контейнерах, терапевтически эффективное количество композиций, детально описанных тут, и ярлык или вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению.

Эти и другие объекты, признаки и преимущества данного изобретения будут очевидны из приведенного ниже детального описания различных аспектов изобретения в сочетании с сопровождающими примерами.

Детальное описание

Настоящая заявка раскрывает композиции, содержащие по меньшей мере один секвестрант желчных кислот, взятый отдельно или в комбинации с другими активными агентами, пригодными для лечения или профилактики различных расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного (GI) тракта и ассоциированных состояний.

Настоящая заявка далее раскрывает композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор протонного насоса и по меньшей мере один секвестрант желчных кислот, которые при введении в культуры эпителиальных клеток пищевода, нормально представляющие собой некератинизированный многослойный сквамозный эпителий, расположенный продольными складками, обеспечивают полезный эффект ингибирования превращения в специализированные цилиндрические клетки (указывающие на предопухолевое состояние) с большей эффективностью, чем любой из агентов отдельно.

Соответственно, раскрытые тут композиции пригодны для использования в способах лечения или профилактики различных расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного (GI) тракта и ассоциированных состояний, таких как, например, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) (включая резистентную ГЭРБ), изжога, расстройства пищеварения, диспепсия, эрозивный эзофагит, пептическая язва, язва желудка, NSAID-ассоциированные язвы, язвы двенадцатиперсной кишки, язвы пищевода, эзофагит, ларингит, язвы, вызываемые меккелевым дивертикулом, синдром Беррета, аденокарцинома пищевода и фарингит.

Настоящая заявка включает композиции, содержащие терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного секвестранта желчных кислот или его фармацевтически приемлемых солей, одного или в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемых солей. В варианте воплощения, раскрытые тут композиции могут также содержать или использоваться в комбинации (будь то одновременно, раздельно или последовательно) с одним или несколькими коммерчески доступными антацидами, антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов, агонистами γ-аминомасляной кислоты-b (ГАМК-Б), пролекарственных форм агонистов ГАМК-Б и ингибиторов протеазы.

В определенных вариантах воплощения, любые композиции, раскрытые тут, могут быть приготовлены в виде фармацевтической дозированной формы с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество одной из описанных тут композиций и композицию носителя, обеспечивающего удерживание в желудке, содержащую один или несколько гидрогелей, так чтобы дозированная форма расширялась при контакте с желудочными жидкостями, тем самым удерживая дозированную форму в желудке пользователя в течение более длительного периода времени.

Настоящая заявка также включает способы лечения или профилактики расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, раскрытой и детально описанной тут.

Аналогично, настоящая заявка также включает способы защиты многослойного сквамозного эпителия от повреждения вредными веществами путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, раскрытой и детально описанной тут.

При использовании выше и в тексте описания изобретения, следующие термины используются в помощь читателю. Если не указано иное, все специальные термины, обозначения и другие научные или медицинские термины или терминология, используемые тут, должны иметь значения, являющиеся общепринятыми для специалистов в области химии и медицины. В некоторых случаях, терминам, имеющим общепринятые значения, даются здесь определения для ясности и/или для справки, и включение сюда таких определений не должно обязательно истолковываться как указание на существенное отличие от определения термина, обычно используемого в данной области техники, если не указано иное.

В используемом тут значении, "лечение" или "терапия" состояния или пациента относится к мероприятиям, предпринимаемым с целью достижения благотворных или желательных результатов, включая клинические результаты. В целях данного описания изобретения, благотворные или желательные клинические результаты включают, без ограничений, ослабление или облегчение одного или нескольких заболеваний, симптомов или состояний, связанных с расстройствами липоидного обмена, жировой дистрофией печени, гепатитом или эректильной дисфункцией.

В используемом тут значении, "терапевтически эффективное количество" лекарственного средства или фармацевтической композиции или состава или агента, описанных тут, представляет собой количество лекарственного средства или агента, которое, при введении пациенту с заболеванием или состоянием, будет вызывать требуемый терапевтический эффект, например, ослабление, уменьшение интенсивности, облегчение или устранение одного или нескольких проявлений заболевания или состояния у пациента. Полный терапевтический эффект не обязательно проявляется в результате введения одной дозы и может наблюдаться только после введения ряда доз. Таким образом, терапевтически эффективное количество может быть введено в один или несколько приемов.

В используемом тут значении, "профилактически эффективное количество" лекарственного средства или фармацевтической композиции или состава или агента, описанных тут, представляет собой количество лекарственного средства или агента, которое, при введении пациенту, будет обеспечивать требуемый профилактический эффект, например, предотвращение или задержку начала проявления (или рецидива) заболевания или симптомов, или уменьшения вероятности начала проявления (или рецидива) заболевания или симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно проявляется в результате введения одной дозы и может достигаться только после введения ряда доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может быть введено в один или несколько приемов.

В используемом тут значении и как будет понятно квалифицированному специалисту, упоминание "соединения" или "композиции" должно включать соли, сольваты и комплексы включения такого соединения, а также любые стереомерные формы или смесь любых таких форм указанного соединения в любом соотношении.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. В тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению являются основными, соли могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизистую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную кислоты, п-толуолсульфоновую и т.п. В тех случаях, когда соединения содержат кислотную боковую цепь, пригодные фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, полученные с использованием алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные с использованием лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.

Введение любых композиций или составов, детально описанных тут, включает параллельное введение (т.е., введение элементов композиции пациенту на протяжении периода времени), совместное введение или последовательное введение (при котором элементы композиции вводятся приблизительно в одно время, например, в течение от нескольких секунд до нескольких часов друг за другом) и одновременное введение или введение комбинированных композиций (при котором элементы композиции объединяются или смешиваются в одной дозированной форме, пригодной для перорального или парентерального введения).

Комбинированная терапия может осуществляться путем введения двух или больше агентов, например, ингибитора протонного насоса и секвестранта желчных кислот, каждый из которых используется для составления композиции и вводится раздельно, или путем введения двух или больше агентов в одной композиции. Комбинированная терапия также охватывает другие комбинации. Например, два агента могут быть вместе использованы для составления композиции и вводиться в сочетании с отдельной композицией, содержащей третий агент. Хотя два или больше агентов при комбинированной терапии могут быть введены одновременно, это не обязательно. Например, введение первого агента (или комбинации агентов) может предшествовать введению второго агента (или комбинации агентов) на минуты, часы, дни или недели. Таким образом, два или больше агентов могут быть введены в течение нескольких минут один за другим или в течение 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 часов один за другим или в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 дней один за другим или в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель один за другим. В некоторых случаях возможны еще большие интервалы. Хотя во многих случаях желательно, чтобы два или больше агентов, используемых в комбинированной терапии, присутствовали в организме пациента одновременно, это не обязательно.

Комбинированная терапия также может включать два или больше введений одного или нескольких агентов, используемых в комбинации. Например, если в комбинации используются агент X и агент Y, то они могут быть введены последовательно в любой комбинации один или несколько раз, например, в порядке X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y и т.д.

"Пациент" или "пациент" представляет собой млекопитающее, предпочтительно, человека, но также может быть животным, нуждающимся в ветеринарном лечении, например, домашними животными (например, собаками, кошками и т.п.), сельскохозяйственными животными (например, коровами, овцами, свиньями, лошадями и т.п.) и лабораторными животными (например, крысами, мышами, морскими свинками и т.п.).

"Восприимчивый индивидуум" или "пациент, нуждающийся в этом", представляет собой особу, страдающую от, испытывающую страдания от, или имеющую вероятность или предрасположенность к страданиям от расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. У людей эти состояния могут включать, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), изжогу, расстройства пищеварения, диспепсию, эрозивный эзофагит, пептическую язву, язву желудка, NSAID-ассоциированные язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, эзофагит, ларингит, меккелев дивертикул, синдром Беррета, аденокарциному пищевода или фарингит. У животных эти состояния могут включать, например, пептическую язву кардиального отдела желудка.

В используемом тут значении, "резистентная ГЭРБ" относится к хроническим рефлюксным расстройствам, которые не реагируют на современные терапии, используемые для лечения таких состояний. Такие терапии включают, например, введение ингибиторов протонного насоса, H₂-блокаторы и различные антациды, хорошо известные специалистам.

"Вредное вещество", в используемом тут значении, относится к веществу, которое вызывает повреждение многослойного сквамозного эпителия in vivo. Примеры таких "вредных веществ" включают кислоты или другие вещества, включая, без ограничений, кислоту желудочного сока, HCl, N-ацетилцистеин, пепсин, кислый пепсин или другие раздражители, которые контактируют с эпителиальной тканью.

Термины "желудочная жидкость" и "желудочный сок" используются в данном тексте взаимозаменяемо и относятся к эндогенной жидкой среде желудка, включая воду и секреты. "Имитированная желудочная жидкость" означает любую жидкость, которая общепризнано является обеспечивающей пригодную замену аутентичной желудочной жидкости в экспериментах, предназначенных для оценки химического или биологического поведения веществ в желудке. Одной из таких имитированных желудочных жидкостей является водная 0,1N HCl, pH 1,2. Следует понимать, что термин "желудочная жидкость" или "желудочный сок", используемый в тексте описания и формуле изобретения, означает аутентичную (т.е. эндогенную) желудочную жидкость или имитированную желудочную жидкость.

Термин "удерживаемая в желудке форма" или "носитель для удерживания содержимого желудка" обозначает дозированные формы, которые вызывают замедленное высвобождение активного ингредиента по сравнению с обычными дозированными формами, такими как обычные таблетки или капсулы, позволяя при этом избежать нежелательно высокой начальной дозы, причем высвобождение происходит непрерывно на протяжении относительно длительного периода времени и контроль терапевтически эффективного уровня осуществляется путем продолжительного удерживания дозированной формы в желудке.

Настоящее описание изобретения предусматривает, в различных вариантах воплощения, фармацевтические наборы для комбинированной терапии и дозированные формы лекарственных средств для перорального введения, которые содержат по меньшей мере один секвестрант желчных кислот, взятый отдельно или в комбинации с по