2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2

2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Притязание на приоритет

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США №60/995387, под названием «2-S-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов CRTH2», поданной 25 сентября 2007 года. Указанная заявка включена в данное описание во всей ее полноте посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Представленные в данном описании 2-S-бензилпиримидиновые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2 (сопряженный с G-белком рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в Th2-клетках), пригодны для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, включая лечение аллергических заболеваний, связанных с эозинофилами заболеваний и связанных с базофилами заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

CRTH2 представляет собой сопряженный с G-белком рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в Th2-клетках, эозинофилах и базофилах (Nagata et. al., J. Immunol., 162: 1278-1286, 1999; Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001).

Поляризация Th2-клеток обнаружена при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, диффузный нейродерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani S., Immunology Today, 18: 263-266, 1997; Hammad et. al., Blood, 98: 1135-1141, 2001). Th2-Клетки регулируют аллергические заболевания путем продуцирования Th2-цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et. al., J. Immunol., 162: 1999-2007, 1999; Viola et. al., Blood, 91: 2223-2230, 1998; Webb et. al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341-367, 2002). Эти Th2-цитокины, прямо или косвенно, индуцируют миграцию, активацию, примирование и пролонгированное выживание клеток-эффекторов, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et. al., J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998; Pope et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999).

Простагландин D₂ (PGD₂), лиганд для CRTH2, продуцируется из мастоцитов и других важных клеток-эффекторов при аллергических заболеваниях (Nagata et. al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001). Активация CRTH2 с помощью PGD₂ вызывает миграцию и активацию Th2-клеток и эозинофилов, наводя на мысль, что CRTH2 может играть провоспалительную роль при аллергических заболеваниях (Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001; Gervais et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 982-988, 2001). Следовательно, антагонисты, ингибирующие связывание CRTH2 и PGD₂, должны быть пригодны для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, астма, вызванная физическими упражнениями, аллергический ринит, диффузный нейродерматит и аллергический конъюнктивит.

Кроме того, экспериментальные данные демонстрируют «вклад» эозинофилов в синусит (Hamilos et. al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 551-558, 2000) и синдром Churg-Strauss (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101: 116-123, 1998). В тканях таких пациентов можно наблюдать, что мастоциты солокализированы с эозинофилами (Khan et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000). Это дает возможность предположить, что продуцирование PGD₂ из мастоцитов индуцирует рекрутмент эозинофилов. Следовательно, антагонисты CRTH2 также пригодны для лечения других, связанных с эозинофилами, заболеваний, таких как синдром Charg-Strauss и синусит. Антагонисты CRTH2 могут быть пригодны для лечения некоторых, связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильная лейкемия, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, вследствие высокой экспрессии CRTH2 базофилами.

Таким образом, существует необходимость в получении соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении CRTH2, для лечения опосредованных CRTH2 нарушений или заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к 2-S-бензилпиримидиновым соединениям, которые являются антагонистами CRTH2, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам их применения. В некоторых вариантах осуществления соединениями, используемыми в композициях и способах настоящего изобретения, являются соединения формулы:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где переменные величины выбирают таким образом, что полученное соединение обладает активностью в качестве антагониста CRTH2.

Предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение указанной выше формулы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Также предложены способы лечения заболеваний или их симптомов, опосредованных CRTH2, путем введения соединений и композиций настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления предложены способы модуляции воздействия рецептора CRTH2 путем контактирования рецептора с соединением или композицией настоящего изобретения. В одном варианте осуществления предложены способы антагонизации воздействия рецептора CRTH2 путем контактирования данного рецептора с соединением или композицией настоящего изобретения. В другом варианте осуществления предложены способы лечения одного или более симптомов заболеваний или состояний, связанных с активностью рецептора CRTH2, включая, но, не ограничиваясь ими, аллергическое заболевание, заболевание, связанное с эозинофилами, заболевание, связанное с базофилами, или воспалительное заболевание. В других вариантах осуществления предложены способы лечения заболевания или состояния, или его симптома, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, диффузного нейродерматита, аллергического конъюнктивита, синдрома Churg-Strauss, синусита, базофильной лейкемии, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, воспаления кишечника, язвенного колита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и артрита.

Подробное описание изобретения

Определения

Все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такие же значения, которые обычно понятны специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если специально не оговорено другое значение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в данное описание во всей их полноте посредством ссылки. В случае, когда существует множество определений для термина, используют термин согласно данному контексту, если не указано иное.

Фармацевтически приемлемые производные соединения включают его соли, сложные эфиры, простые еноловые эфиры, сложные еноловые эфиры, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, сольваты, гидраты или пролекарства. Такие производные могут быть без труда получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации. Полученные соединения можно вводить животным или людям без значительных токсических эффектов и или в виде фармацевтически активных веществ или в виде пролекарств.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но, не ограничиваясь ими, соли амина, такого как, но, не ограничиваясь ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочного металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельного металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, барий, кальций и магний; соли переходного металла, такого как, но, не ограничиваясь им, цинк; и соли другого металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и динатрийфосфат; а также включая, но, не ограничиваясь ими, соли минеральных кислот, такие как, но, не ограничиваясь ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но, не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений также включают их кислые и основные соли.

Пригодные кислые соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Пригодные основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора пригодных солей, см. «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use», Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, аралкиловые и циклоалкиловые сложные эфиры кислотных групп, включая, но, не ограничиваясь ими, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые простые еноловые эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, производные формулы С=С(OR), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сложные еноловые эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, производные формулы С=С(ОС(О)R), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или циклоалкил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одной или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от 1 до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

Термин «сольват» описывает молекулярный комплекс, содержащий соединение настоящего изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используют, когда указанным растворителем является вода.

Лечение означает любой способ, при котором уменьшается интенсивность или другим образом благотворно изменяется один или более из симптомов заболевания или нарушения. Лечение также включает любое фармацевтическое применение композиций настоящего изобретения, такое как применение для лечения заболевания или нарушения, опосредованного CRTH2, или заболеваний или нарушений, в которые вовлечена активность CRTH2.

IC₅₀ относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, которое(ая) вызывает 50%-ное ингибирование максимального ответа, как, например, модуляция активности CRTH2, в случае теста, при котором оценивают такой ответ.

Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть или (R)-, или (S)-конфигурации, или могут быть их смесью. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть энантиомерночистыми или могут быть в виде смесей стереоизомеров или диастереомеров. В случае аминокислотных остатков, такие остатки могут быть или в L-, или в D-форме. Конфигурация встречающихся в природе аминокислотных остатков обычно представляет собой L-форму. Если конкретно не определено, остаток представляет собой L-форму. Термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам, которые являются рацемическими или имеют либо D-, либо L-конфигурацию. Предшествующее аминокислоте обозначение «d» (например, dAla, dSer, dVal и т.д.) относится к D-изомеру аминокислоты. Предшествующее аминокислоте обозначение «dl» (например, dlPip) относится к смеси D- и L-изомеров аминокислоты. Следует понимать, что хиральные центры соединений настоящего изобретения могут подвергаться эпимеризации in vivo. Специалисту в данной области известно, что для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введение соединения в его (R)-форме эквивалентно введению соединения в его (S)-форме.

Термин «по существу чистый» означает «достаточно гомогенный» в отношении оказывающихся доступными, без труда обнаруживаемых примесей, которые определяют с помощью общепринятых методов анализа, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), используемых специалистом в данной области для оценки такой чистоты, или «достаточно чистый», такой, что дальнейшая очистка не приводит к детектируемому изменению физических и химических свойств, как, например, ферментативная и биологическая активности вещества. Способы очистки соединений, для получения по существу химически чистых соединений, известны специалисту в данной области. По существу химически чистое соединение, однако, может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях, дальнейшая очистка может увеличивать удельную активность данного соединения.

Термин «в комбинации с» означает введение соединения настоящего изобретения с одним или более терапевтическими средствами или одновременно, совместно или последовательно, без особого ограничения по времени. В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в клетке или в организме субъекта в одно и то же время или проявляют свое биологическое или терапевтическое действие в одно и то же время. В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в одной и той же композиции или в виде единичной дозированной формы. В другом варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в отдельных композициях или в виде единичных дозированных форм. В некоторых вариантах осуществления первое соединение или средство могут быть введены до (например, на 5 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель раньше), сопутствующего введения второго соединения или средства, или последовательно (например, на 5 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель позже) после введения второго соединения или средства.

Термин «изотопный состав» относится к количеству каждого изотопа, имеющегося у данного атома, и термин «природный изотопный состав» относится к встречающемуся в природе изотопному составу или составам в случае данного атома. Атомы, имеющие такой природный изотопный состав, в данном контексте также можно отнести к «необогащенным» атомам. Если не указано иное, следует понимать, что атомы соединений, перечисленных в данном описании, представляют собой любой стабильный изотоп такого атома. Например, если не указано иное, когда положение конкретно определено как «Н» или «водород», то следует понимать, что водород находится в данном положении в его природном изотопном составе.

Термин «изотопно обогащенный» относится к атому, имеющему изотопный состав, другой, чем природный изотопный состав у такого атома. Термин «изотопно обогащенный» также может относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, другой, чем природный изотопный состав у такого атома.

Термин «изотопное обогащение» относится к проценту включения количества конкретного изотопа данного атома в молекулу вместо природного изотопного множества таких атомов. Например, 1%-ное обогащение дейтерием в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в конкретном положении. Так как встречающееся в природе распределение дейтерия составляет примерно 0,0156%, обогащение дейтерием в любом положении в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных веществ, составляет примерно 0,0156%. Изотопное обогащение соединений настоящего изобретения может быть определено при использовании общепринятых аналитических методов, известных специалисту в данной области, включая масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Алкильные, алкенильные и алкинильные углеродные цепи, если конкретно не указано иное, содержат 1-20 атомов углерода, или 1 или 2-16 атомов углерода, и являются линейными или разветвленными. Алкенильные углеродные цепи с 2-20 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 двойных связей, и алкенильные углеродные цепи с 2-16 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 двойных связей. Алкинильные углеродные цепи с 2-20 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 тройных связей, и алкинильные углеродные цепи с 2-16 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 тройных связей. Примеры алкильных, алкенильных и алкинильных групп настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил, аллил (пропенил) и пропаргил (пропинил). Как используется в данном описании, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к углеродным цепям, имеющим примерно от 1 или примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Как используется в данном описании, термин «алк(ен)(ин)ил» относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной моно- или полициклической кольцевой системе, в некоторых вариантах осуществления с 3-10 атомами углерода, в других вариантах осуществления с 3-6 атомами углерода; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к моно- или полициклической кольцевым системам, которые, соответственно, включают по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Циклоалкенильные и циклоалкинильные группы в некоторых вариантах осуществления могут содержать 3-10 атомов углерода, в дальнейших вариантах осуществления с циклоалкенильными группами, содержащими 4-7 атомов углерода, и в дальнейших вариантах осуществления циклоалкинильными группами, содержащими 8-10 атомов углерода. Кольцевые системы циклоалкильных, циклоалкенильных и циклоалкинильных групп могут быть в виде одного кольца или двух, или более колец, которые могут быть объединены вместе в виде конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-связанной формы. Термин «циклоалк(ен)(ин)ил» относится к циклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «арил» относится к ароматическим, моноциклическим или полициклическим группам, содержащим 6-19 атомов углерода. Арильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы, такие как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, в некоторых вариантах осуществления примерно от 5- до примерно 15-членной, где один или более, в одном варианте осуществления 1-3 атома в данной кольцевой системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими, чем углерод, включая, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. Гетероарильная группа необязательно может быть конденсирована до бензольного кольца. Гетероарильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Термин «гетероциклил» относится к моноциклической или полициклической неароматической, в одном варианте осуществления 3-10-членной, в другом варианте осуществления 4-7-членной, в дальнейшем варианте осуществления 5-6-членной системе, где один или более, в некоторых вариантах осуществления 1-3 атома в кольцевой системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими, чем углерод, включая, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. В вариантах осуществления, где гетероатом(ы) представляет(ют) собой атом азота, атом азота необязательно замещен с помощью алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, гетероциклила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, ацила, гуанидино, или атом азота может быть кватернизирован до формы аммониевой группы, где заместители выбирают, как указано выше.

Термин «аралкил» относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен арильной группой.

Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен гетероарильной группой.

Термины «галоген» и «галогенид» относятся к F, Cl, Br или I.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают, но, не ограничиваясь ими, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

Термин «галогеналкокси» относится к группе RO-, в которой R представляет собой галогеналкильную группу.

Термин «сульфинил» или «тионил» относится к группе -S(O)-.

Термин «сульфонил» относится к группе -S(O)₂-.

Термин «сульфамоил» относится к группе -S(O)₂NR₂, в которой каждый R независимо означает водород, арил или алкил, включая низший алкил.

Термин «карбокси» относится к группе -С(О)ОН.

Термин «аминокарбонил» или «карбамоил» относится к группе -С(О)NH₂.

Термин «алкиламинокарбонил» или «алкилкарбамоил» относится к группе -С(О)NHR, в которой R означает алкил, включая низший алкил.

Термин «диалкиламинокарбонил» или «диалкилкарбамоил» относится к группе -С(О)NR'R, в которой R' и R независимо означают алкил, включая низший алкил; термин «карбоксамид» относится к группам формулы -NR'COR, в которой R' и R независимо означают алкил, включая низший алкил.

Термин «циклоалкиламинокарбонил» или «циклоалкилкарбамоил» относятся к группе -С(О)NHR, в которой R означает циклоалкил.

Термин «гетероциклиламинокарбонил» или «гетероциклилкарбамоил» относится к группе -C(O)NHR, в которой R означает гетероциклил.

Термины «алкокси» и «алкилтио» относятся к группам RO- и RS-, в которых R означает алкил, включая низший алкил.

Термины «арилокси» и «арилтио» относятся к группам RO- и RS-, в которых R означает арил, включая низший арил, такой как фенил.

Термин «алкилен» относится к линейной, разветвленной или циклической, в некоторых вариантах осуществления линейной или разветвленной, двухвалентной алифатической углеводородной группе, в одном варианте осуществления имеющей от 1 до примерно 20 атомов углерода, в другом варианте осуществления имеющей 1-12 атомов углерода. В дальнейшем варианте осуществления алкилен включает низший алкилен. В алкиленовую группу могут необязательно входить один или более атомов кислорода, серы, включая группы S(=O) и S(=O)₂, или замещенные или незамещенные атомы азота, включая группы -NR- и -N⁺RR-, где заместителем(ями) азота является(ются) алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или COR', где R' означает алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -OY или -NYY, где Y означает водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкиленовые группы включают, но, не ограничиваясь ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-(СН₂)₃-), метилендиокси (-О-СН₂-О-) и этилендиокси (-О-(СН₂)₂-О-). Термин «низший алкилен» относится к алкиленовым группам, имеющим 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовые группы представляют собой низший алкилен, включая алкилен с 1-3 атомами углерода.

Термин «амидо» относится к двухвалентной группе -С(О)NH-. Термин «тиоамидо» относится к двухвалентной группе -С(S)NH-. Термин «оксиамидо» относится к двухвалентной группе -ОС(О)NH-. Термин «тиаамидо» относится к двухвалентной группе -SC(О)NH-. Термин «дитиаамидо» относится к двухвалентной группе -SC(S)NH-. Термин «уреидо» относится к двухвалентной группе -HNC(О)NH-. Термин «тиоуреидо» относится к двухвалентной группе -HNC(S)NH-.

Когда число любого взятого заместителя не определено (например, галогеналкил), то может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать один или более одинаковых или различных атомов галогена. В качестве другого примера, «С_1-3алкоксифенил» может включать один или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.

Группы «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил», «гетероциклил», «аралкил», «гетероаралкил», «галогеналкил», «галогеналкокси», «карбокси», «аминокарбонил», «карбамоил», «алкиламинокарбонил», «алкилкарбамоил», «диалкиламинокарбонил», «диалкилкарбамоил», «циклоалкиламинокарбонил», «циклоалкилкарбамоил», «гетероциклиламинокарбонил», «гетероциклилкарбамоил», «алкокси», «алкилтио», «арилокси», «арилтио», «алкилен», «амидо», «тиоамидо», «оксиамидо», «тиаамидо», «дитиаамидо», «уреидо» и «тиоуреидо» необязательно включают дейтерий в одном или более положениях, где присутствуют атомы водорода, и где состав в отношении дейтерия атома или атомов является другим, чем природный изотопный состав.

Группы «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил», «гетероциклил», «аралкил», «гетероаралкил», «галогеналкил», «галогеналкокси», «карбокси», «аминокарбонил», «карбамоил», «алкиламинокарбонил», «алкилкарбамоил», «диалкиламинокарбонил», «диалкилкарбамоил», «циклоалкиламинокарбонил», «циклоалкилкарбамоил», «гетероциклиламинокарбонил», «гетероциклилкарбамоил», «алкокси», «алкилтио», «арилокси», «арилтио», «алкилен», «амидо», «тиоамидо», «оксиамидо», «тиаамидо», «дитиаамидо», «уреидо» и «тиоуреидо» необязательно включают углерод-13 в количестве, другом, чем в природном изотопном составе.

Сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, приводятся в соответствии с их общим использованием, как общепринятые аббревиатуры или как установлено Комиссией по Биохимической Номенклатуре IUPAC-IUB (см., (1972) Biochem., 11: 942-944).

Соединения

В некоторых вариантах осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу I:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где

R¹ означает -CO₂R⁹, -C(O)NR^8aR^8b, нитрил или тетразолил;

R^4a и R^4b, каждый независимо, означает водород или (С₁-С₆)алкил;

в каждом случае независимо, W, R², R³, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R^8a, R^8b, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, m и n выбирают из (I) или (II), как следует ниже:

(I) W означает простую связь, -(СН₂)_m-, -О-, -S(O)_n-, -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)NR⁷- или -NR⁷C(O)O-;

в каждом случае независимо, R² и R³ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R² и R³, каждый независимо, означает (а) водород; (b) F; (c) Br; (d) I; (e) (С₁-С₆)алкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (g) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (h) (С₃-С₇)циклоалкил; (i) -SR⁹; (j) -NR¹⁰R¹¹ или (k) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или

(ii) R² и R³, каждый независимо, означает (а) водород; (b) Cl; (c) (С₁-С₆)алкил; (d) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (f) (С₃-С₇)циклоалкил; (g) -SR⁹; (h) -NR¹²R¹³ или (i) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁵ означает (а) водород; (b) галоген; (с) циано; (d) нитро; (е) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR¹⁴R¹⁵; (m) сульфамоил; (n) (С₁-С₆)алкилсульфонил; (о) (С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (р) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R⁹; (r) -C(O)OR⁹; (s) -C(O)NR^8aR^8b; (t) -NR⁷C(O)R⁹; (u) -OC(O)NR^8aR^8b; (v) -NR⁷C(O)OR⁹; (w) (С₂-С₆)алкенил; (х) (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (y) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (z) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁶ означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) (С₂-С₆)алкенил; (d) (С₂-С₆)алкинил; (е) (С₃-С₇)циклоалкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С₆)алкил, замещенный -C(O)R^6a; (j) (С₁-С₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (l) арил или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R^6a означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) (С₂-С₆)алкенил; (d) (С₂-С₆)алкинил; (е) (С₃-С₇)циклоалкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (j) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) фенил; (d) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкил;

в каждом случае независимо, R^8a и R^8b выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R^8a и R^8b, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R^8a и R^8b, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

каждый R⁹ независимо означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; фенил; или (с) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, алкокси или одним, двумя или тремя атомами галогена;

в каждом случае независимо, R¹⁰ и R¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹² и R¹³ выбирают из (i), (ii), (iii) или (iv), как следует ниже:

(i) R¹² и R¹³, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила;

(ii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О или S, или по меньшей мере один дополнительный атом N в кольце;

(iii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; или

(iv) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹⁴ и R¹⁵ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁴ и R¹⁵, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1 или 2; или

(II) R⁵ и W-R⁶, вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное ненасыщенное кольцо, необязатель