Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2

Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Притязание на приоритет

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/995386, названной "Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов CRTH2", поданной 25 сентября 2007 года. Указанная выше заявка включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

В контексте представлены алкилтиозамещенные производные пиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2 (рецептор связанного с G-белком хемоаттрактанта, экспрессируемый на клетках Th2) и применимые для лечения или профилактики заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в том числе для лечения аллергических заболеваний, связанных с эозинофилами заболеваний и связанных с базофилами заболеваний.

Уровень техники

CRTH2 является рецептором связанного с G-белком хемоаттрактанта, экспрессируемым на клетках Th2, эозинофилах и базофилах (Nagata et al., J. Immunol., 162: 1278-1286, 1999; Hiral et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001).

Поляризацию Th2 наблюдали при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani, S., Immunology Today, 18: 263-266, 1997; Hammad et al., Blood, 98; 1135-1141, 2001). Клетки Th2 регулируют аллергические заболевания продуцированием цитокинов Th2, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162; 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91: 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341-367, 2002). Эти цитокины Th2 непосредственно или опосредованно вызывают миграцию, активацию, праймирование и пролонгированное выживание эффекторных клеток, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et al., J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Teran, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999).

Простагландин D₂ (PGD₂), лиганд для CRTH2, продуцируется из тучных клеток и других важных эффекторных клеток при аллергических заболеваниях (Nagata et al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001). Активация CRTH2 посредством PGD₂ индуцирует миграцию и активацию клеток Th2 и эозинофилов, это позволяет предположить, что CRTH2 может играть провоспалительную роль в аллергических заболеваниях (Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 982-988, 2001). Следовательно, антагонисты, которые ингибируют связывание CRTH2 и PGD₂, должны быть применимы для лечения или профилактики аллергических заболеваний, таких как астма, вызванная физической нагрузкой астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

Кроме того, экспериментальные данные показали содействие эозинофилов появлению синусита (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 551-558, 2000) и синдрома Черджа-Стросса (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101: 116-123, 1998). В тканях этих пациентов можно наблюдать, что тучные клетки солокализованы с эозинофилами (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000). Это позволяет предположить, что продуцирование PGD₂ из тучных клеток индуцирует рекрутмент эозинофилов. Следовательно, антагонисты CRTH2 также являются применимыми для лечения других связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит. Антагонисты CRTH2 могут быть применимы для лечения некоторых связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, вследствие высокой экспрессии CRTH2 на базофилах.

Поэтому существует потребность в соединениях с антагонистической активностью в отношении CRTH2 для лечения или профилактики опосредуемых CRTH2 нарушений или заболеваний.

Сущность изобретения

В контексте представлены алкилтиозамещенные производные пиримидина, которые являются антагонистами CRTH2, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. В некоторых вариантах осуществления соединения для применения в композициях и способах, представленных в контексте, имеют формулу I

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где символы выбраны так, чтобы образовавшееся соединение обладало активностью в качестве антагониста CRTH2.

В контексте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение указанной выше формулы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Предложены также способы лечения или профилактики опосредуемых CRTH2 заболеваний или их симптомов, включающие введение предложенных в контексте соединений или композиций.

В некоторых вариантах осуществления, предложенных в контексте, имеются способы модуляции действия активности рецептора CRTH2 контактированием рецептора с предложенным в контексте соединением или композицией. В одном варианте осуществления, предложенном в контексте, предлагаются способы антагонистического воздействия в отношении активности рецептора CRTH2 контактированием рецептора с предложенным в контексте соединением или композицией. В другом варианте осуществления, предложенном в контексте, имеются способы лечения одного или нескольких симптомов заболеваний или состояний, связанных с активностью рецептора CRTH2, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, аллергическое заболевание, связанное с эозинофилами заболевание, связанное с базофилами заболевание или воспалительное заболевание. В других вариантах осуществления, предложенных в контексте, имеются способы лечения или профилактики заболевания или состояния или их симптома, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, вызванной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюнктивита, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, CORD (хронического обструктивного заболевания легких) и артрита.

Подробное описание

Определения

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в контексте, имеют такие же значения, как их обычно понимает средний специалист в области, к которой относится данное изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в качестве ссылки во всей их полноте. Очевидно, что имеется множество определений для термина в контексте, которые в данном разделе преобладают, если не указано иначе.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли аминов, таких как, но без ограничения перечисленным, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, аммиака, диэтаноламина и других гидроксиалкиламинов, этилендиамина, N-метилглюкамина, прокаина, N-бензилфенетиламина, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазола, диэтиламина и других алкиламинов, пиперазина и трис(гидроксиметил)аминометана; соли щелочных металлов, таких как, но без ограничения перечисленным, лития, калия и натрия; соли щелочноземельных металлов, таких как, но без ограничения перечисленным, бария, кальция и магния; соли переходных металлов, таких как, но без ограничения указанным, цинк; и другие соли металлов, такие как, но без ограничения перечисленным, гидрофосфат натрия и динатрийфосфат, а также включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных кислот, такие как, но без ограничения перечисленным, гидрохлориды и сульфаты, и соли органических кислот, такие как, но без ограничения перечисленным, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Фармацевтически приемлемые соли предложенных в контексте соединений включают также их соли кислот и оснований.

Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Подходящие соли оснований образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора по подходящим солям см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Применяемый в контексте термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий предложенное в контексте соединение и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителе, например, этанола. Термин "гидрат" применяют, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемыми сольватами и гидратами являются комплексы соединения с одной или несколькими молекулами растворителя или воды или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

Применяемый в контексте термин "лечение" означает любой способ, в котором уменьшается интенсивность или иным благоприятным образом изменяется один или несколько симптомов заболевания или нарушения. Лечение включает также любое фармацевтическое применение в контексте композиций, такое как применение для лечения опосредуемого CTRH2 заболевания или нарушения или заболеваний или нарушений, в которых принимает участие активность CRTH2.

Применяемое в контексте обозначение IC₅₀ относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое вызывает 50% ингибирование максимальной реакции, такой как модуляция активности CRTH2, в анализе, который измеряет такую реакцию.

Применяемое в контексте выражение "по существу чистый" означает достаточно однородное вещество, чтобы быть свободным от легко детектируемых примесей, определяемых стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), применяемыми специалистом в данной области для анализа таких примесей, или достаточно чистое вещество, так чтобы дополнительная очистка не могла детектируемым образом изменить физические и химические свойства, такие как ферментативные и биологические активности, вещества. Способы очистки соединений для получения по существу химически чистых соединений, известны специалисту в данной области. Однако, по существу химические чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может повысить специфическую активность соединения.

Применяемый в контексте термин "в комбинации с" означает введение соединения, предложенного в контексте, с одним или несколькими терапевтическими агентами, либо одновременно, совместно, либо последовательно без определенных пределов времени. В одном варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты присутствуют в клетке или в организме субъекта в одно и то же время или проявляют свои биологическое или терапевтическое действие в одно и то же время. В одном варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты находятся в одной и той же композиции или дозированной лекарственной форме. В другом варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты находятся в разных композициях или дозированных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления первое соединение или агент можно вводить раньше (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения второго соединения или агента.

Применяемый в контексте термин "изотопная композиция" относится к количеству каждого изотопа, присутствующего для данного атома, и "природная изотопная композиция" относится к существующей в природе изотопной композиции или распространенности для данного атома. Атомы, содержащие их природную изотопную композицию, можно также называть "необогащенными" атомами. Имеется в виду, что, если не указано иначе, атомы соединений, указанных в контексте, представляют собой любой стабильный изотоп такого атома. Например, если не указано иначе, когда положение обозначается в частности как представленное "H" или "водородом", понятно, что положение представлено атомом водорода в его природном изотопном составе.

Применяемый в контексте термин "изотопно обогащенный" относится к атому, имеющему изотопный состав, другой чем природный изотопный состав такого атома. "Изотопно обогащенный" может относится также к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, другой чем природный изотопный состав этого атома.

Применяемый в контексте термин "изотопно обогащенный" относится к проценту включения количества определенного изотопа у данного атома в молекуле вместо природной изотопной распространенности этого атома. Например, обогащение дейтерием 1% в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержат дейтерий в указанном положении. Вследствие существующего в природе распределения дейтерия приблизительно 0,0156%, обогащение дейтерием в любом положении в соединении, синтезированном с применением необогащенных исходных веществ, составляет приблизительно 0,0156%. Изотопное обогащение соединений, представленных в контексте, можно определить с применением общепринятых аналитических способов, известных среднему специалисту в данной области, включающих масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Применяемые в контексте алкильные, алкенильные и алкинильные углеродные цепи, если не указано иначе, содержат от 1 до 20 атомов углерода или от 1 или 2 до 16 атомов углерода и являются неразветвленными или разветвленными. Алкенильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 20 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 двойных связей и алкенильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 16 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 двойных связей. Алкинильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 20 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 тройных связей и алкинильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 16 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 тройных связей. Примерные алкильные, алкенильные и алкинильные группы в контексте включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил, аллил (пропенил) и пропаргил (пропинил). Применяемые в контексте термины «низший алкил», «низший алкенил» и «низший алкинил» относятся к углеродным цепям, имеющим от приблизительно 1 или приблизительно 2 атомов углерода до приблизительно 6 атомов углерода. Применяемый в контексте термин "алк(ен)(ин)ил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Применяемый в контексте "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или полициклической системе, содержащей в некоторых вариантах осуществления 3-10 атомов углерода, в других вариантах осуществления 3-6 атомов углерода; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к моно- или полициклическим системам, которые соответственно включают по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь. Циклоалкенильные и циклоалкинильные группы в некоторых вариантах осуществления содержат 3-10 атомов углерода, причем циклоалкенильные группы в следующих вариантах осуществления содержат 4-7 атомов углерода и циклоалкинильные группы в следующих вариантах осуществления содержат 8-10 атомов углерода. Циклические системы циклоалкильных, циклоалкенильных и циклоалкинильных групп могут состоять из одного кольца или двух или более колец, которые могут быть соединены друг с другом конденсированным, мостиковым или спиро-соединенным образом. "Циклоалк(ен)(ин)ил" относится к циклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Применяемый в контексте "арил" относится к ароматическим моноциклическим или полициклическим группам, содержащим от 6 до 19 атомов углерода. Арильные группы включают, но не ограничиваются такими группами, как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил.

Применяемый в контексте "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, в некоторых вариантах осуществления с числом членов от приблизительно 5 до приблизительно 15, где один или несколько, в одном варианте осуществления 1-3, атомов в циклической системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими чем атом углерода, включающими, но без ограничения указанным, атом азота, кислорода или серы. Гетероарильная группа может быть необязательно конденсирована с кольцом бензола. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Применяемый в контексте "гетероциклил" относится к моноциклической или полициклической неароматической системе, в одном варианте осуществления с 3-10 членами, в другом варианте осуществления 4-7 членами, в следующем варианте осуществления 5 или 6 членами, где один или несколько, в некоторых вариантах осуществления 1-3, атомов в циклической системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими чем атом углерода, включающими, но без ограничения указанным, атом азота, кислорода или серы. В вариантах осуществления, в которых гетероатомом(ами) является атом азота, атом азота необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом, аралкилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилалкилом, ацилом, гуанидино, или атом азота может быть кватернизован с образованием аммониевой группы, у которой заместители выбраны из указанных выше заместителей.

Применяемый в контексте "аралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен арильной группой.

Применяемый в контексте "гетероаралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен гетероарильной группой.

Применяемый в контексте "галоген" или "галогенид" относится к F, Cl, Br или I.

Применяемый в контексте "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

Применяемый в контексте "галогеналкокси" относится к RO-, в которой R представляет собой галогеналкильную группу.

Применяемый в контексте "сульфинил" или "тионил" относится к -S(O)-.

Применяемый в контексте "сульфонил" относится к -S(O)₂-.

Применяемый в контексте "сульфамоил" относится к -S(O)₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой водород, арил или алкил, включая низший алкил.

Применяемый в контексте "карбокси" относится к -С(О)ОН.

Применяемый в контексте "аминокарбонил" или "карбамоил" относится к -С(О)NH₂.

Применяемый в контексте "алкиламинокарбонил" или "алкилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемый в контексте "диалкиламинокарбонил" или "диалкилкарбамоил" относится к -С(О)NR'R, где R' и R независимо представляют собой алкил, включающий низший алкил; "карбоксамид" относится в группам формулы -NR'COR, в которой R' и R независимо представляют собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемый в контексте "циклоалкиламинокарбонил" или "циклоалкилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой циклоалкил.

Применяемый в контексте "гетероциклиламинокарбонил" или "гетероциклилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой гетероциклил.

Применяемые в контексте "алкокси" и "алкилтио" относятся к RO- и RS-, где R представляет собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемые в контексте "арилокси" и "арилтио" относятся к RO- и RS-, где R представляет собой арил, включающий низший арил, такой как фенил.

Применяемый в контексте "алкилен" относится к неразветвленной, разветвленной или циклической, в некоторых вариантах осуществления неразветвленной или разветвленной двухвалентной алифатической углеводородной группе, в одном варианте осуществления имеющей от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, в другом варианте осуществления имеющей от 1 до 12 атомов углерода. В следующем варианте осуществления алкилен включает низший алкилен. В алкиленовую группу может быть необязательно вставлен один или несколько атомов кислорода, серы, в том числе группы S(=O) и S(=O)₂, или замещенных или незамещенных атомов азота, включающих группы -NR- и -N⁺RR-, где заместителем(ями) атома азота является алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или COR', где R' представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -OY или -NYY, где Y представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкиленовые группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-(СН₂)₃-), метилендиокси (-О-СН₂-О-) и этилендиокси (-О-(СН₂)₂-О-). Термин "низший алкилен" относится к алкиленовым группам, имеющим 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовые группы являются низшим алкиленом, включающим алкилен с 1-3 атомами углерода.

Применяемый в контексте "амидо" относится к двухвалентной группе -С(О)NH-. "Тиоамидо" относится к двухвалентной группе -С(S)NH-. "Оксиамидо" относится к двухвалентной группе -ОС(О)NH-. "Тиаамидо" относится к двухвалентной группе -SC(О)NH-. "Дитиаамидо" относится к двухвалентной группе -SC(S)NH-. "Уреидо" относится к двухвалентной группе -HNC(О)NH-. "Тиоуреидо" относится к двухвалентной группе -HNC(S)NH-.

Когда число любого данного заместителя не указано (например, галогеналкил), могут присутствовать один или несколько заместителей. Например, "галогеналкил" может включать один или несколько одинаковых или разных атомов галогена. В качестве другого примера, "С_1-3алкоксифенил" может включать одну или несколько одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.

Применяемые в контексте группы "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "аралкил", "гетероаралкил", "галогеналкил", "галогеналкокси", "карбокси", "аминокарбонил", "карбамоил", "алкиламинокарбонил", "алкилкарбамоил", "диалкиламинокарбонил", "диалкилкарбамоил", "циклоалкиламинокарбонил", "циклоалкилкарбамоил", "гетероциклиламинокарбонил", "гетероциклилкарбамоил", "алкокси", "алкилтио", "арилокси", "арилтио", "алкилен", "амидо", "тиоамидо", "оксиамидо", "тиаамидо", "дитиаамидо", "уреидо" и "тиоуреидо" необязательно содержат дейтерий в одном или нескольких положениях, в которых присутствуют атомы водорода, где содержание дейтерия у атома или атомов является другим, чем природный изотопный состав.

Кроме того, применяемые в контексте группы "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "аралкил", "гетероаралкил", "галогеналкил", "галогеналкокси", "карбокси", "аминокарбонил", "карбамоил", "алкиламинокарбонил", "алкилкарбамоил", "диалкиламинокарбонил", "диалкилкарбамоил", "циклоалкиламинокарбонил", "циклоалкилкарбамоил", "гетероциклиламинокарбонил", "гетероциклилкарбамоил", "алкокси", "алкилтио", "арилокси", "арилтио", "алкилен", "амидо", "тиоамидо", "оксиамидо", "тиаамидо", "дитиаамидо", "уреидо" и "тиоуреидо" необязательно содержат углерод-13 в количестве, другом чем природный изотопный состав.

Применяемые в контексте аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся, если не указано иначе, в соответствии с их обычным применением, признанными аббревиатурами или аббревиатурами Комиссии ИЮПАК-IUB по биохимической номенклатуре (см. (1972) Biochem. 11: 942-944).

Соединения

В некоторых вариантах осуществления соединения для применения в предложенных в контексте композициях и способах имеют формулу I

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

W представляет собой одинарную связь, -(CH₂)_m-, -O-, -S(O)_n-, -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)NR⁷- или -NR⁷C(O)O-;

R¹ представляет собой -CO₂R⁹-C(O)NR^8aR^8b, нитрил или тетразолил;

R² представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) (C₁-С₆)алкил; (d) (C₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((C₁-С₆)алкил)карбамоилом, (C₃-C₇)циклоалкилкарбамоилом или (C₃-C₇)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C₁-С₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (f) (C₃-C₇)циклоалкил; (g) -NR^8aR^8b; (h) -SR³ или (i) (C₁-С₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

каждый R³ независимо представляет собой (a) водород; (b) (C₁-С₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (c) (C₃-C₇)циклоалкил или (d) -C(O)R⁹;

R^4a и R^4b выбраны, каждый независимо, из водорода или (C₁-C₆)алкила;

каждый R⁵ независимо представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) циано; (d) нитро; (e) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR^8aR^8b; (m) сульфамоил; (n) (C₁-C₆)алкилсульфонил; (o) (C₁-C₆)алкиламиносульфонил; (p) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R⁹; (r) -C(O)OR⁹; (s) -C(O)NR^8aR^8b; (t) -OC(O)NR^8aR^8b; (u) -NR⁷C(O)OR⁹; (v) -NR⁷C(O)R⁹; (w) (C₂-C₆)алкенил; (x) (C₁-C₆)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (y) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (z) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

R⁶ представляет собой (a) водород; (b) (C₁-C₆)алкил; (c) (C₂-C₆)алкенил; (d) (C₂-C₆)алкинил; (e) (C₃-C₇)циклоалкил; (f) (C₁-C₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C₂-C₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C₁-C₆)алкил, замещенный -C(O)R^6a; (j) (C₁-C₆)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) (C₁-C₆)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (l) арил; или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (C₁-C₆)алкилсульфонила; (t) (C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R^6a представляет собой (a) водород; (b) (C₁-C₆)алкил; (c) (C₂-C₆)алкенил; (d) (C₂-C₆)алкинил; (e) (C₃-C₇)циклоалкил; (f) (C₁-C₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C₂-C₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C₁-C₆)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (j) (C₁-C₆)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (C₁-C₆)алкилсульфонила; (t) (C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (v) (C₁-C₆)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R⁷ представляет собой (a) водород; (b) (С₁-C₆)алкил; (c) фенил; (d) (С₁-C₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C₁-C₆)алкилкарбамоилом, ди((C₁-C₆)алкил)карбамоилом, (C₃-C₇)циклоалкилкарбамоилом или (C₃-C₇)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (f) (C₃-C₇)циклоалкил;

в каждом случае R^8a и R^8b независимо выбраны из (i) или (ii) как указано ниже:

(i) каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из (a) водорода; (b) (C₁-C₆)алкила; (c) фенила; (d) (C₁-C₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C₁-C₆)алкилкарбамоилом, ди((C₁-C₆)алкил)карбамоилом, (C₃-C₇)циклоалкилкарбамоилом или (C₃-C₇)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C₁-C₆)алкила, моно-, ди- или тризамещенного галогеном, или (f) (C₃-C₇)циклоалкила; или

(ii) каждый из R^8a и R^8b вместе с N, с которыми они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов O или S или один или несколько дополнительных атомов N;

каждый R⁹ независимо представляет собой (a) водород; (b) (C₁-C₆)алкил; (c) фенил или (d) (C₁-C₆)алкил, замещенный арилом, алкокси или моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4; и

n равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -СО₂Н.

В другом варианте осуществления R² представляет собой -SR³.

В другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой (С₁-С₆)алкил.

В другом варианте осуществления R^4a и R^4b представляют собой, каждый независимо, водород, метил или этил.

В одном варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу II

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

W представляет собой одинарную связь, -(CH₂)_m-, -O-, -S(O)_n-, -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)NR⁷- или -NR⁷C(O)O-;

каждый R³ независимо представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R^4a и R^4b выбраны, каждый независимо, из водорода, метила или этила;

каждый R⁵ независимо представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) циано; (d) нитро; (e) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR^8aR^8b; (m) сульфамоил; (n) (C₁-C₆)алкилсульфонил; (o) (C₁-C₆)алкиламиносульфонил; (p) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R⁹; (r) -C(O)OR⁹; (s) -C(O)NR^8aR^8b; (t) -OC(O)NR^8aR^8b; (u) -NR⁷C(O)OR⁹; (v) -NR⁷C(O)R⁹; (w) (C₂-C₆)алкенил; (x) (C₁-C₆)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (y) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (z) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

R⁶ представляет собой (a) водород; (b) (C₁-C₆)алкил; (c) (C₂-C₆)алкенил; (d) (C₂-C₆)алкинил; (e) (C₃-C₇)циклоалкил; (f) (C₁-C₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C₂-C₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C₁-C₆)алкил, замещенный -C(O)R^6a; (j) (C₁-C₆)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) (C₁-C₆)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (l) арил; или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (C₁-C₆)алкилсульфонила; (t) (C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R^6a представляет собой (a) водород; (b) (C₁-C₆)алкил; (c) (C₂-C₆)алкенил; (d) (C₂-C₆)алкинил; (e) (C₃-C₇)циклоалкил; (f) (C₁-C₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C₂-C₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C₁-C₆)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (j) (C₁-C₆)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (C₁-C₆)алкилсульфонила; (t) (C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(C₁-C₆)алкиламиносульфонила; (v) (C₁-C₆)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C₁-C₆)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C₁-C₆)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R⁷ представляет собой (a) водород; (b) (С₁-C₆)алкил; (c) фенил; (d) (С₁-C₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C₁-C₆)алкилкарбамоилом, ди((C₁-C₆)алкил)карбамоилом, (C₃-C₇)циклоалкилкарбамоилом или (C₃-C₇)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C₁-C₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (f) (C₃-C₇)циклоалкил;

в каждом случае R^8a и R^8b выбраны из (i) или (ii), как указано ниже:

(i) каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из (a) водорода; (b) (C₁-C₆)алкила; (c) фенила; (d) (C₁-C₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C₁-C₆)алкилкарбамоилом, ди((C₁-C₆)алкил)карбамоилом, (C₃-C₇)циклоалкилкарбамоилом или (C₃-C₇)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C₁-C₆)алкила, моно-, ди- или тризамещенн