Искусственная слюна, содержащая аминокислоту и применение основной аминокислоты для лечения сухости во рту

Искусственная слюна, содержащая аминокислоту и применение основной аминокислоты для лечения сухости во рту

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет Патентной Заявки Соединенных Штатов Серийный № 61/027438, поданной 9 Февраля 2008 года, а также испрашивает приоритет Патентной Заявки Соединенных Штатов Серийный № 61/027442, поданной 9 Февраля 2008 года, и Патентных Заявок Соединенных Штатов Серийные №№ 61/027432; 61/027431; 61/027420 и 61/027435, поданных 9 Февраля 2008 года, причем все содержание данных заявок включено в данную заявку посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сухость во рту или ксеростомия представляет собой острое или хроническое состояние, первоначально вызванное нехваткой слюны. Это может быть обусловлено основным заболеванием, таким как синдром Шегрена, обезвоживание, повреждение слюнных желез, употребление алкоголя или побочным эффектом лекарств. Было обнаружено, что у населения в целом это состояние увеличивается. Ориентировочно, на сухость во рту жалуется от 15% до 20% молодежи, и на сухость во рту жалуется 30-40% людей в возрасте 60-80 лет.

Ксеростомия может вызывать у пациентов некоторые осложнения. Количество слюны может уменьшаться, и она может быть пенистой, густой и тягучей. Язык может быть сухим, покрытым трещинами, дольчатым, и может инфицироваться различными бактериями и дрожжевыми грибами. Щеки часто бывают сухими, тусклыми и бледными. Пониженная влажность во рту создает трудности во время еды, поскольку из-за недостатка слюны усложняются жевание и проглатывание пищи. Это также распространяется на способность человека ощущать пищу на вкус и произносить речь. Кроме того, увлажненная слизистая рта необходима в интимных отношениях между людьми, которые также могут страдать в результате сухости во рту.

Пациенты, страдающие от ксеростомии, также страдают от обширного кариозного распада зубов, например кариеса, включая области, обычно не предрасположенные к гниению, такие как нижние резцы и корни. Одно возможное объяснение состоит в том, что тонкая пленка, присутствующая в слюне, обеспечивает защитный барьер между кислотами и поверхностью зуба, и такой барьер ослабевает в отсутствии слюны.

Существуют многочисленные продукты, пригодные для облегчения сухости во рту, включая увлажняющие ополаскиватели полости рта, гели и спреи искусственной слюны, но лишь немногие продукты обеспечивают противокариесный эффект. Существующая сегодня продукция для ротовой полости для лечения сухости во рту требует высоких концентраций фторида, чтобы понизить риск развития кариеса.

Остается необходимость разработки композиций для гигиены полости рта и способов лечения людей, страдающих от сухости во рту. Также остается необходимость разработки композиций для гигиены полости рта и способов замедления развития кариеса у людей, страдающих от сухости во рту. Также остается необходимость разработки композиций для гигиены полости рта, которые могут помочь при употреблении пищи и произнесении речи у людей, страдающих от сухости во рту.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение основных аминокислот, например аргинина, в готовых формах зубных паст известно в данной области, однако, авторы изобретения раскрыли неожиданный и удивительный результат при применении зубных паст, содержащих аргинина бикарбонат, у людей, страдающих от ксеростомии, заключающийся в том, что такие композиции облегчают, лечат и замедляют развитие сухости во рту. Полагают, что основные аминокислоты, например аргинин, могут применяться для предохранения полостей без или в отсутствии фторида, поскольку соли основных аминокислот, например, аргинина бикарбонат, в комбинации с нерастворимой солью кальция, обычно абразивный материал для зубной пасты, имитируют защитные эффекты слюны против кариеса и обеспечивают полную защиту зубной эмали и корней посредством покрытия зуба.

Таким образом, изобретение включает Композицию 1.0, композицию для ухода за полостью рта для лечения, предупреждения, уменьшения выраженности или замедления сухости во рту, содержащую эффективное количество основной аминокислоты, например, аргинина, в свободной форме или форме соли, например, присутствующей в количестве, составляющем, по меньшей мере, 1% (по массе свободного основания), если готовая форма представляет собой зубную пасту, или 0,1%, если готовая форма представляет собой ополаскиватель для полости рта; готовая форма необязательно дополнительно содержит одно или более из

i. кальция и/или источника фосфат-ионов, например, кальция карбоната и/или растворимой соли кальция, например, кальция хлорида, кальция лактата;

ii. растворимой фосфатной соли, например, калия фосфата одноосновного или двуосновного калия фосфата; и/или

iii. кальция фосфата, например, дикальция фосфата; источника ионов калия, например, калия хлорида, калия фосфата одноосновного или двуосновного калия фосфата, и/или калия нитрата;

iv. источника фторида, например, растворимой соли фторида, например, натрия фторида или натрия монофторфосфата;

v. источника магния, например, магния хлорида; ароматизатора, вызывающего слюноотделение, например, капсаицина; и/или

vi. полиолового увлажнителя, например, выбранного из глицерина, сахарных спиртов (например, сорбита, ксилита) и их комбинаций,

например, любую из следующих композиций:

1.0.1. Композиция 1.0, в которой основная аминокислота представляет собой аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли и/или их комбинации.

1.0.2. Композиция 1.0 или 1.0.1, в которой основная аминокислота имеет L-конфигурацию.

1.0.3. Любая из предшествующих композиций предоставлена в форме соли ди- или трипептида, содержащей основную аминокислоту.

1.0.4. Любая из предшествующих композиций, в которой основная аминокислота представляет собой аргинин.

1.0.5. Любая из предшествующих композиций, в которой основная аминокислота представляет собой L-аргинин.

1.0.6. Любая из предшествующих композиций, в которой основная аминокислота находится частично или полностью в форме соли.

1.0.7. Композиция 1.0.6, в которой основная аминокислота представляет собой аргинина фосфат.

1.0.8. Композиция 1.0.6, в которой основная аминокислота находится в форме аргинина гидрохлорида.

1.0.9. Композиция 1.0.6, в которой основная аминокислота представляет собой аргинина сульфат.

1.0.10. Композиция 1.0.6, в которой основная аминокислота представляет собой аргинина бикарбонат.

1.0.11. Любая из предшествующих композиций, в которой соль основной аминокислоты получают в готовой форме in situ посредством нейтрализации основной аминокислоты кислотой или солью кислоты.

1.0.12. Любая из предшествующих композиций, в которой соль основной аминокислоты получают посредством нейтрализации основной аминокислоты для образования предварительно подготовленной смеси перед соединением с солью фторида.

1.0.13. Любая из предшествующих композиций, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, соответствующем приблизительно 0,1-20%, например, от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 10 масс.% от общей массы композиции, причем массу основной аминокислоты вычисляют в виде формы свободного основания.

1.0.14. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 7,5 масс.% от общей массы композиции.

1.0.15. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 5 масс.% от общей массы композиции.

1.0.16. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 3,75 масс.% от общей массы композиции.

1.0.17. Композиция 1.0.11, в которой основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 1,5 масс.% от общей массы композиции.

1.0.18. Любая из предшествующих композиций, в которой фторидная соль представляет собой олова фторид, натрия фторид, калия фторид, натрия монофторфосфат, натрия фторсиликат, аммония фторсиликат, аминофторид (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид), аммония фторид, титана фторид, гексафторсульфат и их комбинации.

1.0.19. Любая из предшествующих композиций, в которой фторидная соль представляет собой фторфосфат.

1.0.20. Любая из предшествующих композиций, в которой фторидная соль представляет собой натрия монофторфосфат.

1.0.21. Любая из предшествующих композиций, где фторидная соль представляет собой натрия фторид.

1.0.22. Любая из предшествующих композиций, в которой фторидная соль присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 0,01 масс.% до приблизительно 2 масс.% от общей массы композиции.

1.0.23. Любая из предшествующих композиций, в которой фторидная соль предоставляет фторид-ион в количестве, составляющем приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,2 масс.% от общей массы композиции.

1.0.24. Любая из предшествующих композиций, в которой растворимая фторидная соль предоставляет фторид-ион в количестве, составляющем от приблизительно 50 до 10000 м.д.

1.0.25. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую от 100 до приблизительно 250 м.д. доступных фторид-ионов.

1.0.26. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой зубную пасту, содержащую приблизительно от 750 до 2000 м.д. доступных фторид-ионов.

1.0.27. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция включает от 750 до 2000 м.д. фторид-ионов.

1.0.28. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция включает от 1000 до 1500 м.д. фторид-ионов.

1.0.29. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция включает приблизительно 1450 м.д. фторид-ионов.

1.0.30. Любая из предшествующих композиций, в которой pH составляет между приблизительно 6 и приблизительно 9, например, 6,5 и 7,4 или 7,5 и 9.

1.0.31. Любая из предшествующих композиций, в которой pH составляет между приблизительно 6,5 и приблизительно 7,4.

1.0.32. Любая из предшествующих композиций, в которой pH составляет между приблизительно 6,8 и приблизительно 7,2.

1.0.33. Любая из предшествующих композиций, в которой pH является приблизительно нейтральным.

1.0.34. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая абразивное вещество или порошковый материал.

1.0.35. Непосредственно предшествующая композиция, в которой связывающее вещество или порошковый материал выбирают из натрия бикарбоната, кальция фосфата (например, дикальция фосфата дигидрата), кальция сульфата, кальция карбоната осажденного, кремния (например, кремния гидроокиси), железа оксида, алюминия оксида, перлита, пластмассовых частиц, например полиэтилена, и их комбинаций.

1.0.36. Непосредственно предшествующая композиция, в которой абразивное вещество или порошковый материал выбирают из кальция фосфата (например, дикальция фосфата дигидрата), кальция сульфата, осажденного кальция карбоната, кремния (например, кремния гидроокиси) и их комбинаций.

1.0.37. Любая из предшествующих композиций, содержащая абразивное вещество в количестве, составляющем от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 70 масс.% от общей массы композиции.

1.0.38. Любая из предшествующих композиций, содержащая долю мелкозернистого абразивного вещества, составляющую по меньшей мере 5%, имеющего d50, составляющий <5 микрометров.

1.0.39. Любая из предшествующих композиций, обладающая RDA менее чем 150, например, приблизительно 40-140.

1.0.40. Любая из предшествующих композиций, в которой анионный сурфактант выбирают из

a. водорастворимых солей моносульфатов моноглицерида высших жирных кислот (например, натриевой соли моносульфатированного моноглицерида гидрогенизированных жирных кислот кокосового масла, таких как натрия N-метил N-кокоилтаурат, натрия кокомоглицерид сульфат),

b. высших алкилсульфатов, например, натрия лаурилсульфат,

c. высших алкилэфирных сульфатов, например, формулы

CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m составляет 6-16, например, 10, n составляет 1-6, например, 2, 3 или 4, а X представляет собой Na или K (например, натрия лаурет-2 сульфат (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)),

d. высших алкиларилсульфонатов (таких как натрия додецилбензолсульфонат (натрия лаурилбензолсульфонат)),

e. высших алкил сульфоацетатов (таких как натрия лаурилсульфоацетат (додецил натрия сульфоацетат), сложных эфиров высших жирных кислот 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфолаурата (сульфоацетамид калия N-2-этиллаурат) и натрия лаурилсаркосинат),

f. и их смесей.

Под "высшим алкилом" обозначают, например, алкил C_6-30. В отдельных вариантах осуществления, анионный сурфактант выбирают из натрия лаурилсульфата и натрия эфира лаурилсульфата.

1.0.41. Любая из предшествующих композиций, в которой анионный сурфактант выбирают из натрия лаурилсульфата, натрия эфира лаурилсульфата и их смесей.

1.0.42. Любая из предшествующих композиций, в которой анионный сурфактант присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 0,3% до приблизительно 4,5% по массе.

1.0.43. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащих сурфактанты, выбранные из катионных, цвиттерионных и неионных сурфактантов и их смесей.

1.0.44. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель.

1.0.45. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из глицерина, сорбита и их комбинаций.

1.0.46. Любая из предшествующих композиций, содержащая ксилит.

1.0.47. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один полимер.

1.0.48. Любая из предшествующих композиций, содержащая, по меньшей мере, один полимер, выбранный из полиэтиленгликолей, сополимеров поливинилметила эфира малеиновой кислоты, полисахаридов (например, производных целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозы, или полисахаридных смол, например, ксантановой камеди или каррагенановой камеди) и их комбинаций.

1.0.49. Любая из предшествующих композиций, содержащая полоски или фрагменты камеди.

1.0.50. Любая из предшествующих композиций, содержащая вкусовое вещество, ароматизатор и/или краситель.

1.0.51. Любая из предшествующих композиций, содержащая воду.

1.0.52. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальный агент, выбранный из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозана), травяных экстрактов и эфирных масел (например, экстракта розмарина, экстракта чая, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалиптола, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитола, катехола, метилсалицилата, эпигаллокатехина галлата, эпигаллокатехина, галлиевой кислоты, экстракта мисвака, экстракта облепихи), бигуанидных антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина), соединений четвертичного аммония (например, цетилпиридиниума хлорида (CPC), бензалкониума хлорида, тетрадецилпиридиниума хлорида (TPC), N-тетрадецил-4-этилпиридиниума хлорида (TDEPC)), фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, повидона йода, делмопинола, салифтора, ионов металлов (например, солей цинка, например, цитрата цинка, солей олова, солей меди, солей железа), сангвинарина, прополиса и окисляющих агентов (например, пероксида водорода, буферизованного натрия пероксибората или пероксикарбоната), фталиевой кислоты и ее солей, моноперфталиевой кислоты и ее солей и сложных эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифенбромида, делмопинола, октапинола и других производных пиперидина, препаратов ницина, солей хлорита; и смесей любых из перечисленных.

1.0.53. Любая из предшествующих композиций, содержащая противовоспалительное соединение, например, ингибитор, по меньшей мере, одного из массы провоспалительных факторов, выбранный из матричных металлопротеиназ (MMP), циклооксигеназ (COX), PGE₂, интерлейкина-1 (IL-1), IL-1β превращающего фермента (ICE), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), гиалуронидазы, катепсинов, ядерного фактора каппа B (NF-κB), и киназы, связанной с рецептором IL-1 (IRAK), например, выбранный из аспирина, кеторолака, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, индометацина, аспирина, кетопрофена, пироксикама, меклофенамовой кислоты, нордигидрогуайаретовой кислоты, и их смесей.

1.0.54. Любая из предшествующих композиций, содержащая антиоксидант, например, выбранный из группы, состоящей из коэнзима Q10, PQQ, Витамина C, Витамина E, Витамина A, анетол-дитиотиона, и их смесей.

1.0.55. Любая из предшествующих композиций, в которой антимикробный агент является плохо растворимым.

1.0.56. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан.

1.0.57. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан и ксилит.

1.0.58. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан, ксилит и осажденный кальция карбонат.

1.0.59. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальный агент в количестве, составляющем 0,01-5 масс.% от общей массы композиции.

1.0.60. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан в количестве, составляющем от 0,01 до 1 масс.% от общей массы композиции.

1.0.61. Любая из предшествующих композиций, содержащая триклозан в количестве, составляющем приблизительно 0,3% от общей массы композиции.

1.0.62. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающий агент.

1.0.63. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающий агент, выбранный из отбеливающих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, гипохлоритов и их комбинаций.

1.0.64. Любая из предшествующих композиций, содержащая пероксид водорода или источник пероксида водорода, например, пероксид мочевины или соль или комплекс пероксида (например, такие как соли пероксифосфатов, пероксикарбонатов, перборатов, пероксисиликатов или персульфатов; например, кальция пероксифосфат, натрия перборат, пероксид натрия карбоната, натрия пероксифосфат и калия персульфат).

1.0.65. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащих агент, который препятствует или предотвращает присоединение бактерий, например, солброл или хитозан.

1.0.66. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) кальциево-стеклянных комплексов, например, кальция натрия фосфосиликатов, и (ii) кальциево-белковых комплексов, например, казеин фосфопептид - аморфный кальция фосфат.

1.0.67. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из кальция сульфата, кальция хлорида, кальция нитрата, кальция ацетата, кальция лактата и их комбинаций.

1.0.68. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически приемлемую соль калия, например, калия нитрат или калия хлорид, в количестве, эффективном для уменьшения чувствительности дентина.

1.0.69. Любая из предшествующих композиций, содержащая от приблизительно 0,1% до приблизительно 7,5% физиологически приемлемой соли калия, например, калия нитрат и/или калия хлорид.

1.0.70. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой зубную пасту, содержащую соль аргинина, например, аргинина гидрохлорид, аргинина фосфат или аргинина бикарбонат; триклозан; анионный сурфактант, например, натрия лаурилсульфат; и растворимую фторидную соль, например, натрия монофторфосфат или натрия фторид.

1.0.71. Любая из предшествующих композиций, эффективная при нанесении в полость рта, например, щеткой, для уменьшения сухости во рту и/или для создания ощущения гидратирующих эффектов, и необязательно для (i) уменьшения или замедления образования зубного кариеса, например, кариеса, который обусловлен уменьшенным слюноотделением и сухостью во рту, (ii) уменьшения, восстановления или замедления ранних разрушений эмали, например, которая обнаруживается посредством количественной свет-индуцированной флуоресценции (QLF) или электрометрической диагностики кариеса (ECM), (iii) уменьшения или замедления деминерализации и стимулирования реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или замедления гингивита, (vi) стимулирования заживления ран или порезов во рту, (vii) уменьшения уровней кислотопродуцирующих бактерий, (viii) повышения относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) замедления образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышения и/или поддержания pH зубного налета на уровнях равных, по меньшей мере, pH 5,5 после введения сахара, (xi) уменьшения налета на зубах, (xiii) улучшения общего состояния здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения потенциала системной инфекции через ткани ротовой полости, и/или (xiv) уменьшения эрозии зубов, (xv) отбеливания зубов, (xvi) иммунизирования зубов против кариогенных бактерий, (xvii) очищения зубов и полости рта, и (xviii) уменьшения разрушения в результате сухости во рту во время сна.

1.0.72. Композиция, полученная или достижимая посредством комбинирования ингредиентов, как изложено в любой из предшествующих композиций.

1.0.73. Любая из предшествующих композиций в форме, выбранной из средства для полоскания рта, зубной пасты, зубного геля, зубного порошка, неабразивного геля, мусса, пены, средства для ароматизации рта в аэрозольной упаковке, пастилки, ротовой таблетки, зубной принадлежности и продукта ухода за домашними животными.

1.0.74. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция представляет собой зубную пасту.

1.0.75. Любая из предшествующих композиций, в которой композиция представляет собой зубную пасту, необязательно дополнительно содержащую одно или более вещество из одного или более веществ: воды, абразивных веществ, сурфактантов, пенообразующих агентов, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых веществ, красителей и/или их комбинаций.

1.0.76. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.72, в которой композиция представляет собой жидкость для полоскания рта.

1.0.77. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.72, в которой композиция представляет собой жевательную резинку.

1.0.78. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая освежитель дыхания, ароматизатор или вкусовое вещество.

Уровни активных ингредиентов будут варьировать, основываясь на природе системы доставки и конкретного активного вещества. Например, основная аминокислота может присутствовать на уровнях от, например, приблизительно 0,1 до приблизительно 20 масс.% (выраженного как масса свободного основания), например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 масс.% для средства для полоскания рта, от приблизительно 1 до приблизительно 10 масс.% для зубной пасты для потребителей или приблизительно от 7 до приблизительно 20 масс.% для продукта для профессионального или предписываемого лечения. Фторид может присутствовать на уровнях, составляющих, например, приблизительно от 25 до приблизительно 25000 м.д., например, от приблизительно 25 до приблизительно 250 м.д. для средства для полоскания рта, от приблизительно 750 до приблизительно 2000 м.д. для зубной пасты для потребителей, или приблизительно от 2000 до приблизительно 25000 м.д. для продукта для профессионального или предписываемого лечения. Уровни антибактериального агента будут варьировать таким же образом, с уровнями, применяемыми в зубной пасте, являясь, например, в от приблизительно 5 до приблизительно 15 раз выше, чем применяемые в средстве для полоскания рта. Например, средство для полоскания рта с триклозаном может содержать, например, приблизительно 0,03 масс.% триклозана, тогда как зубная паста с триклозаном может содержать приблизительно 0,3 масс.% триклозана.

Настоящее изобретение также включает в себя способ 2.0, способ лечения, замедления или ослабления сухости во рту, содержащий введение в полость рта пациента, нужающемуся в этом, например, страдающим от сухости во рту, композиции для ухода за полостью рта, содержащей основную аминокислоту в свободной форме или форме соли, например, любую одну из композиций 1.0-1.0.78.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения также включают в себя следующие способы из:

2.1 Способа 2.0, при котором способ является также эффективным в (i) уменьшении или замедлении образования зубного кариеса, (ii) уменьшении, восстановлении или замедлении раннего разрушения эмали, например, которое обнаруживается посредством количественной свет-индуцированной флуоресценции (QLF) или электрометрической диагностики кариеса (ECM), (iii) уменьшении или замедлении деминерализации и стимулировании реминерализации зубов, (iv) уменьшении гиперчувствительности зубов, (v) уменьшении или замедлении гингивита, (vi) стимулировании заживления ран или порезов во рту, (vii) уменьшении уровней кислотопродуцирующих бактерий, (viii) повышении относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) замедлении образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышении и/или поддержании pH зубного налета на уровнях по меньшей мере pH 5,5 после введения сахара, (xi) уменьшения налета на зубах, (xiii) улучшении общего состояния здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения потенциала системной инфекции через ткани ротовой полости, и/или (xiv) уменьшении эрозии зубов, и/или (xv) очищении зубов и полости рта.

2.2 Способов 2.0 или 2.2, при которых композиция включает, по меньшей мере, 7,5% аргинина.

2.3 Способов 2.0-2.2, при которых композиция включает, по меньшей мере, 10% аргинина бикарбоната.

2.4 Способов 2.0-2.3, при которых композиция включает, по меньшей мере, 5% увлажнителя.

2,5 Способов 2.0-2.4, при которых пациент предрасположен к сухости во рту.

2.6 Способов 2.0-2,5, при которых пациент страдает от сухости во рту.

2.7 Способов 2.0-2.6, при которых пациент испытывает затруднение при жевании пищевых продуктов в результате сухости во рту.

2.8 Способов 2.0-2.7, при которых пациент испытывает затруднение при проглатывании в результате сухости во рту.

2.9 Способов 2.0-2.8, при которых пациент испытывает затруднение при произнесении речи в результате сухости во рту.

2.10 Способов 2.0-2.9, при которых пациент также страдает от оппортунистической инфекции языка в результате сухости во рту.

2.11 Способов 2.0-2.10, при которых сухость во рту является вызванной заболеванием.

2.12 Способов 2.0-2.11, при которых пациента лечат лекарством, причем указанное лекарство вызывает указанную сухость во рту.

2.13 Способов 2.0-2.12, при которых сухость во рту является хронической.

2.14 Способов 2.0-2.13, при которых композиция включает от приблизительно 7,5% до приблизительно 25,0% аргинина.

2.15 Способов 2.0-2.14, при которых композиция представляет собой зубную пасту.

2.16 Способов 2.0-2.15, при которых композиция представляет собой зубную пасту.

2.17 Способов 2.0-2.16, при которых композиция представляет собой гель.

2.18 Способов 2.0-2.17, при которых композиция наносится в полость рта с помощью зубной щетки.

2.19 Способов 2.0-2.15, при которых композиция представляет собой жидкость для полоскания рта.

2.20 Способов 2.0-2.19, при которых пациент применяет способ чаще, чем один раз в день.

2.21 Способов 2.0-2.20, при которых пациент применяет способ ежедневно.

Настоящее изобретение также рассматривает применение основной аминокислоты в свободной форме или форме соли, например, аргинина, например, как предусмотрено в любой из композиций 1.0-1.0.78, для лечения, улучшения, замедления и/или профилактики сухости во рту.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение основной аминокислоты, в свободной форме или форме соли, для изготовления лекарства для лечения, улучшения состояния, замедления или предотвращения сухости во рту.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет основную аминокислоту, в свободной форме или форме соли, для применения для лечения, улучшения, замедления или профилактики сухости во рту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет способы и композиции для лечения, профилактики, регулирования или замедления ксеростомии у страдающего ею пациента. В одном варианте осуществления, пациент страдает от ксеростомии или является предрасположенным к ксеростомии в результате заболевания или повреждения. В другом варианте осуществления, пациент страдает от ксеростомии или является предрасположенным к ксеростомии в результате лечения (лечений) лекарствами, которые вызывают ксеростомию, причем сухость во рту является побочным эффектом лекарства.

Термин "лечение" или "улучшение" применяется в данной заявке для обозначения, что применение композиции настоящего изобретения улучшает состояние пациента, предпочтительно, млекопитающего, более предпочтительно, человека.

Термин "замедление" применяется в данной заявке для обозначения, что применение композиции настоящего изобретения отсрочивает наступление состояния, например, на 6 часов, 12 часа, 24 часа, 48 часов или 96 часов следующих за введением композиции.

Термин "предотвращать" не обозначает, что конкретное состояние будет полностью исключено в будущем, скорее, что конкретное патологическое состояние будет исключено до тех пор, пока пациент способен вводить композиции настоящего изобретения во второй момент времени, например, в пределах 12 часов, 24 часов, 48 часов или 96 часов от начального введения.

Без намерения быть связанными конкретной теорией, предполагается, что существенным фактором в благотворном действии аргинина является то, что аргинин может метаболизироваться определенными типами бактерий, например, S. sanguis, которая не является кариогенной и которая конкурирует с кариогенными бактериями, такими как S. mutans, за расположение на зубах и в полости рта. Аргинолитические бактерии могут использовать аргинин и другие основные аминокислоты для выработки аммиака, повышая, тем самым, pH окружающей их микросреды, тогда как кариогенные бактерии метаболизируют сахар для выработки молочной кислоты, которая способствует понижению pH зубного налета и деминерализации зубов, приводя, в конечном счете, к образованию полостей. Полагают, что систематическое применение композиции изобретения со временем будет приводить к относительному увеличению аргинолитических бактерий и относительному уменьшению кариогенных бактерий, приводя к повышенному pH зубного налета (несмотря на то, что композиция изобретения, как правило, имеет нейтральный pH, поскольку основная аминокислота нейтрализована неорганической оксокислотой). Полагают, что данный эффект повышения pH можно достичь в композициях, которые, по существу, не содержат фторид. Также полагают, что данный эффект повышения pH может механистически быть отдельным от и дополняющим действие фторида, состоящее в стимулировании реминерализации и укреплении зубной эмали.

Концентрации аргинина в композициях для ухода за полостью рта для противокариесного действия могут составлять приблизительно 1,5%. Более высокие концентрации аргинина могут быть использованы для облегчения состояния чувствительных зубов, например, от приблизительно 3,75% до приблизительно 7,50% аргинина, в виде готовых форм, совершенно закрывающих открытые дентинные канальцы (пути развития боли), и обеспечивающих эффективное ослабление боли. Не связывая себя теорией, предполагается, что даже более высокие уровни аргинина, например, больше, чем 7,50%, то есть от приблизительно 7,50% до приблизительно 25%, от приблизительно 8,0% до приблизительно 20%, от приблизительно 9% до приблизительно 15%, или приблизительно 10% покрывают зубы, десны и/или полость рта, оставляя ощущение, что ротовая полость увлажнена или гидратирована.

Композиции настоящего изобретения могут быть в форме зубной пасты, содержащей дополнительные ингредиенты, выбранные из одного или более веществ: воды, абразивных веществ, сурфактантов, пенообразующих агентов, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных агентов, консервантов, вкусовых веществ, красителей и/или их комбинаций.

Основные аминокислоты, которые могут быть применены в композициях и способах изобретения, включают не только природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, но также любые основные аминокислоты, имеющие карбоксильную группу и аминогруппу в молекуле, которые являются водорастворимыми и предоставляют водный раствор с pH, равным 7 или больше. Соответственно, основные аминокислоты включают, но не ограничиваются, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их комбинации. В отдельном варианте осуществления, основные аминокислоты выбирают из аргинина, цитруллина и орнитина. В определенных вариантах осуществления, основная аминокислота представляет собой аргинин, например L-аргинин, или его соль.

Композиции изобретения предназначены для местного применения в ротовой полости, и поэтому соли для применения в настоящем изобретении должны быть безопасными для такого применения, в предусмотренных количествах и концентрациях. Подходящие соли включают соли, известные в данной области, как фармацевтически приемлемые соли, которые обычно рассматриваются, как физиологически приемлемые в предусмотренных количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например, соли присоединения кислоты, полученные с помощью кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, соль гидрохлорида или бромида, и соли присоединения основания, полученные с помощью оснований, которые образуют физиологически приемлемый катион, например, соль полученную от щелочных металлов, таких как калий и натрий, или щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли могут быть получены, с использованием стандартных процедур, известных в данной области, например, путем взаимодействия достаточного объема основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, находящейся в состоянии физиологически приемлемого аниона.

В различных вариантах осуществления, основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 7,5 масс.% до приблизительно 25 масс.% от общей массы композиции, от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 10 масс.% от общей массы композиции, например, приблизительно 1,5 масс.%, 3,75 масс.%, 5 масс.% или 7,5 масс.% от общей массы композиции.

Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно включать один или более источников фторид-ионов, например растворимые фторидные соли. Широкое разнообразие веществ, дающих фторид-ионы, может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в настоящих композициях, и такие вещества являются известными квалифицированным специалистам в данной области. Примеры подходящих веществ, дающих фторид-ионы, можно найти в Патенте США № 3535421, Briner с соавт.; Патенте США № 4885155, Parran, Jr. с соавт., и Патенте США № 3678154, Widder с соавт., включенных в данную заявку посредством ссылки.

Типичные источники фторид-ионов включают, но не ограничиваются, олова фторид, натрия фторид, калия фторид, натрия монофторфосфат, натрия фторсиликат, аммония фторсиликат, аминофторид, аммония фторид и их комбинации. В определенных вариантах осуществления источник фторид-ионов включает в себя олова фторид, натрия фторид, натрия монофторфосфат, а также их смеси.

В определенных вариантах осуществления, композиция для ухода за полостью рта изобретения может также содержать источник фторид-ионов или фторпредоставляющий ингредиент в количествах, достаточных для обеспечения от приблизительно 25 м.д. до 25000 м.д. фторид-ионов, как правило, по меньшей мере, приблизительно 500 м.д., например, от приблизительно 500 до приблизительно 2000 м.д., например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 м.д., например, приблизительно 1450 м.д. Подходящий уровень фторида будет зависеть от конкретной заявки. Жидкость для полоскания рта, например, могла бы типично содержать от приблизительно 100 до приблизительно 250 м.д. фторида. Зубная паста для общепотребительского применения могла бы типично содержать от приблизительно 1000 до приблизительно 1500 м.д., при этом детская зубная паста содержит немного меньше. Зубная паста или покрытие для п