Соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии

Соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I) гдеR₁ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_2-6алкенил,X представляет собой O или -CH₂-,Y представляет собой О, NH или N-C_1-4алкил,n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,R_a представляет собой H или C_1-10 алкил, который может быть замещен гидрокси, С_2-10 алкенил или гетероцикл, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним С_1-4алкиломR₄ представляет собой H, С_1-4 алкил, C_5-6 циклоалкил или 5- или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, который может быть замещен галогеном, CF₃, CCl₃, CBr₃, OCF₃, C_1-6алкилом или OR₇, где R₇ представляет собой водород или C_1-6алкил,R₅ представляет собой H, OH, OK, OLi, NH₂, C_1-4алкил или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или бензил, где алкил, карбоцикл необязательно замещены NH₂, а бензил необязательно замещен галогеном, иR₆ представляет собой H или вместе с R₁ представляет собой -C₂H₂-, и их фармацевтически приемлемые соли,при условии, что исключены соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I), со следующим набором заместителей:Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, X представляет собой O, R_a представляет собой метил, R₄ представляет собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂- , X представляет собой O, R_a представляет собой H, R₄ представляет собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой О, R₅ представляет собой H, X представляет собой -CH₂-, R₄ представляет собой метил, n и m равны 0, R_a представляет собой 1-изобутиленил, R₆ представляет собой H, R₁ представляет собой метил, Z-изомер,Y представляет собой О, R₅ представляет собой H, X представляет собой -CH₂-, R₄ представляет собой этил, n и m равны 0, R_a представляет собой 1-изобутиленил, R₆ представляет собой H, R₁ представляет собой метил, Z-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой O, R_a представляет собой метил, R₄ представляет собой метил, n и m равны 0, R₆ представляет собой H, R₁ представляет собой метил, Z-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой O, R_a представляет собой метил, R₄ представляет собой метил, n и m равны 0, R₆ представляет собой H, R₁ представляет собой метил, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой O, R_a, R₄, R₆ и R₁ представляют собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, R_a, R₄ и R₁ представляют собой метил, R₆ представляет собой H, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, R_a, R₄ и R₁ представляют собой метил, R₆ представляет собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, R_a представляет собой H, R₄ и R₁ представляют собой метил, R₆ представляет собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой O, n и m равны 0, R₁ и R₆ представляют собой Н, R₄ представляет собой метил, R₆ представляет собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой O, R_a представляет собой метил, R₄, R₆ и R₁ представляют собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой O, n и m равны 0, R_a, R₄ и R₁ представляют собой н-бутил, R₆ представляет собой H, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, X представляет собой - CH₂-, R₄ представляет собой H, n и m равны 0, R_a представляет собой 1-изобутиленил, R₆ представляет собой H, R₁ представляет собой Н, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой O, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R_a представляет собой метил, Z-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой -CH₂-, n и m равны 0, R₆ представляет собой H, R₄ представляет собой метил, R₁ представляет собой H, R_a представляет собой винил, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой метил, X представляет собой -CH₂-, n и m равны 0, R_a представляет собой H, R₄ представляет собой метил, R₁ представляет собой H, R_a представляет собой 1-изобутиленил, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой O, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R₆ представляет собой метил, E-изомер,Y представляет собой NH, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₆ представляет собой H, X представляет собой O, R₄ представляет собой метил, R₁ и R_a представляют собой метил, E-изомер,Y представляет собой NH, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₆ представляет собой H, X представляет собой O, R₄ представляет собой метил, R₁ и R_a представляют собой метил, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой этил, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой -CH₂-, R₆ представляет собой H, R_a представляет собой винил, R₁ представляет собой метил, E-изомер,Y представляет собой NH, R₅ представляет собой NH₂, n и m равны 0, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R₄ представляет собой H, R_a представляет собой метил, X представляет собой O, Z- и E-изомеры,Y представляет собой NH, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, Х представляет собой О, R₄ представляет собой метил, R_a представляет собой метил, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой этил, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой -CH₂-, R₆ представляет собой H, R₄ представляет собой H, R_a представляет собой винил, R₁ представляет собой метил, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой O, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R_a представляет собой метил, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой этил, n и m равны 0, X представляет собой -CH₂-, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R_a представляет собой H, R₄ представляет собой метил, E-изомер,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой H, X представляет собой О, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R_a представляет собой H, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой метил, R₆ представляет собой H, X представляет собой O, R_a представляет собой метил, R₁ представляет собой этил, Z- и E-изомеры,Y представляет собой O, R₅ представляет собой H, n и m равны 0, R₄ представляет собой метил, R₆ представляет собой H, X представляет собой O, R_a представляет собой этил, R₁ представляет собой метил, Z+E-изомеры,Y представляет собой O, X представляет собой O, R₅ представляет собой этил, R₁, R₄, R₆ и R_a представляют собой H, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁ и R₄ представляют собой метил, R₅ и R₆ представляют собой Н, R_a представляет собой 1-изобутиленил, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁, R_a и R₆ представляют собой H, R₄ представляет собой 1,3-дихлорфенил, R₅ представляет собой этил, n равно 0, m равно 1, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁ и R₄ представляют собой метил, R₅, R₆ и R_a представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁, R₄ и R₆ представляют собой метил, R_a представляет собой 1-изобутиленил, R₆ представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой метил, R₄ и R₅ представляют собой этил, R₆ представляет собой H, R_a представляет собой 1-изобутиленил, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁ представляет собой метил, R₄, R₅ и R₆ представляют собой H, R_a представляет собой 1,2-эпокси-2-метилпропил, n и m равны 0, Z+E-изомеры,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁ представляет собой метил, R₄, R₅, R₆ и R_a представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой O, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R₄ и R₅ представляют собой H, R_a представляет собой 3,4-дигидро-5-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидил, n равно 4, n равно 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой O, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R₄ представляет собой H, R₅ представляет собой этил, R_a представляет собой 3,4-дигидро-5-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидил, n равно 4, m равно 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой O, R₄, R₅ и R₆ представляют собой метил, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой O, R₄, R₅ и R_a представляют собой метил, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, R₄ и R₅ представляют собой H, R₁ и R₆ образуют -C₂H₂-, R_a представляет собой н-бутил, n и m равны 0, Z-изомер.

2. Соединения по п.1, в которых X представляет собой -CH₂-.

3. Соединения по п.1, в которых n и m равно 1.

4. Соединения по п.1, которые выбраны из группы, включающей .

5. Соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (II) где R₁ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_2-6алкенил,X представляет собой -CH₂-, O,Y представляет собой О, NH, или N-C_1-4алкил,n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 и 5,R₂ и R₃ независимо представляют собой С_1-6алкил,R₄ представляет собой H, C_1-4алкил, C_5-6циклоалкил или 5- или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, которые могут быть замещены галогеном, CF₃, CCl₃, CBr₃, OCF₃, C_1-6алкилом, OR₇, где R₇ представляет собой водород или С_1-6алкил,R₅ представляет собой H, OH, OK, OLi, NH₂, C_1-4алкил или 6-членный ненасыщенный карбоцикл или бензил, где алкил или карбоцикл необязательно замещены NH₂, а бензил необязательно замещен галогеном, иR₆ представляет собой H или вместе с R₁ представляет собой -C₂H₂-,и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключены соединения коричной кислоты, охватываемые общей структурной формулой (I), со следующим набором заместителей:Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₅ и R₆ представляют собой H, R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой метил, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₆ и R₆ представляют собой H, R₁, R₂ и R₃ представляют собой метил, R₄ представляет собой этил, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂, R₁, R₄, R₅ и R₆ представляют собой H, R₂ и R₃ представляют собой метил, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁ и R₆ представляют собой H, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой метил, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой метил, R₅ и R₆ представляют собой H, n и m равны 0, E-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₂ и R₃ представляют собой метил, R₁, R₄, R₆, и R₆ представляют собой H, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют собой метил, R₆ представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер,Y представляет собой O, X представляет собой -CH₂-, R₁, R₂ и R₃ представляют собой метил, R₄ и R₅ представляет собой этил, R₆ представляет собой H, n и m равны 0, Z-изомер.

6. Соединения по п.5, в которых R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой C_1-4алкил, R₄ представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, CF₃, CCL₃, CBr₃, ОС_1-4алкилом, R₅ представляет собой фенил или фенил, замещенный NH₂, и R₆ представляет собой водород.

7. Соединения по п.5, в которых R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой метил, R₄ представляет собой фенил или фенил, замещенный F, Cl, Br, CF₃, CCl₃, CBF₃, OCH₃, R₅ представляет собой OH или фенил, замещенный NH₂, и R₆ представляет собой водород.

8. Соединения по п.5, в которых X представляет собой -CH₂-.

9. Соединения по п.5, в которых n и m равно 1.

10. Соединения по п.5, которые выбраны из группы, включающей

11. Фармацевтическая композиция для ингибирования гистоновой деацетилазы, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ ингибирования гистоновой деацетилазы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.

13. Способ лечения диабета, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.

14. Способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.

15. Способ усиления роста аксонов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.

16. Способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинальной мышечной атрофии человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.

17. Способ по п.16, в котором нейродегенеративные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Хантингтона и полиглутаминовые заболевания.

18. Промежуточные соединения, которые используются при получении соединений или фармацевтически приемлемых солей по п.1 или 5, выбранные из группы, включающей в котором R представляет собой p-H, p-Cl, p-Br или OCF₃.