Новые лиганды эстрогеновых рецепторов

Новые лиганды эстрогеновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов и предпочтительно избирательны в отношении β-изоформы эстрогеновых рецепторов, к способам получения таких соединений и к способам применения таких соединений при лечении связанных с эстрогеновыми рецепторами заболеваний, таких как депрессивные расстройства, тревожные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности, остеопороз, повышенное содержание триглицеридов в крови, атеросклероз, эндометриоз, недержание мочи, аутоиммунное заболевание и рак легких, толстой кишки, молочной железы, матки и предстательной железы.

Предпосылки создания изобретения

Эстрогеновый рецептор (ER) представляет собой активируемый лигандом фактор транскрипции млекопитающих, вовлеченный в активацию и подавление экспрессии генов. Естественным гормоном для эстрогенового рецептора является 17β-эстрадиол (E2) и близкородственные метаболиты. Связывание эстрадиола с эстрогеновым рецептором вызывает димеризацию рецептора, и димер, в свою очередь, связывается с эстрогеновыми ответными элементами (ERE) на ДНК. Комплекс ER/ДНК рекрутирует другие факторы транскрипции, отвечающие за транскрипцию ДНК, расположенной дальше ERE по ходу транскрипции, в мРНК, которая, в конечном счете, транслируется в белок. В качестве альтернативы, взаимодействие ER с ДНК может быть непрямым и опосредоваться другими факторами транскрипции, в особенности fos и jun. В связи с тем, что экспрессия большого числа генов регулируется эстрогеновым рецептором, а эстрогеновый рецептор экспрессируется многими типами клеток, модуляция эстрогенового рецептора посредством связывания им естественных гормонов или синтетических лигандов ER может обладать сильным эффектом на физиологию и патофизиологию организма.

Исторически считалось, что существует только один эстрогеновый рецептор. Однако был обнаружен второй подтип рецептора (ER-β). Хотя и «классический» ERα позднее открытый ER-β широко распространены в различных тканях, тем не менее, их распределение в типах клеток и тканях весьма различно. Поэтому, синтетические лиганды, селективные в отношении ER-α или ER-β, могут оказывать положительное действие эстрогена, уменьшая в то же время риск возникновения нежелательных побочных эффектов.

Эстрогены имеют решающее значение для полового развития женщин. Кроме того, эстрогены играют важную роль в поддержании плотности костей, регуляции содержания липидов в крови, и, по-видимому, обладают нейропротекторными эффектами. Следовательно, сниженная продукция эстрогена у женщин в постклимактерическом периоде ассоциирована с целым рядом заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, депрессия и нарушения познавательной способности. И, наоборот, некоторые типы пролиферативных заболеваний, такие как рак молочной железы, рак матки и эндометриоз, стимулируются эстрогенами, а потому антиэстрогены (т.е. антагонисты эстрогенов) применимы при профилактике и лечении указанных типов нарушений.

Также была продемонстрирована эффективность природного эстрогена, 17β-эстрадиола, для лечения различных форм депрессивного заболевания, и было высказано предположение, что антидепрессантная активность эстрогена может опосредоваться регуляцией активности триптофангидроксилазы и последующего синтеза серотонина (см., например, Lu N.Z., Shlaes T.A., Cundlah C., Dziennis S.E., Lyle R.E., Bethea C.L., "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267, 1999). Плейотропная природа природного эстрогена исключает его широкое, более длительное применение вследствие увеличения риска пролиферативного действия на ткани молочной железы, матки и яичников. Идентификация эстрогенового рецептора, ERβ, обеспечила возможность идентификации более селективных эстрогеновых агентов, которые обладают желаемой антидепрессантной активностью при отсутствии пролиферативного действия, опосредуемого ERα. Таким образом, было показано, что терапевтические средства, обладающие избирательностью в отношении Erβ, потенциально эффективны при лечении депрессии.

В данной области техники существует потребность в соединениях, которые способны индуцировать те же положительные эффекты, что и заместительная терапия эстрогенами, без отрицательных побочных эффектов. Также существует потребность в эстрогеноподобных соединениях, которые обладают эффектами, селективными в отношении различных тканей организма.

В WO 2006/019831 раскрыты некоторые индольные производные, применимые при профилактике или лечении инфекции вирусом гепатита C. В WO 2005/018636 раскрыто определенное индольное производное, обладающее модулирующей активностью в отношении эстрогенового рецептора, причем все упомянутые индолы являются оксимами.

Соединения по настоящему изобретению являются лигандами эстрогеновых рецепторов, а потому могут быть применимы для лечения или профилактики целого ряда состояний, связанных с действием эстрогенов, включая потерю костной массы, переломы костей, остеопороз, дегенерацию хряща, эндометриоз, миому матки, приливы, повышенное содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, сердечно-сосудистое заболевание, ухудшение когнитивного функционирования, возрастные умеренные когнитивные нарушения, дегенеративные нарушения в головном мозге, рестеноз, гинекомастию, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, ожирение, недержание мочи, тревоги, депрессию, депрессию в период перименопаузы, послеродовую депрессию, предменструальный синдром, маниакальную депрессию, деменцию, обсессивно-компульсивное поведение, синдром дефицита внимания, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, нарушения сна, раздражительность, импульсивность, управление гневом, нарушения слуха, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, травму спинного мозга, удар, аутоиммунное заболевание, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, сексуальную дисфункцию, гипертензии, дегенерацию сетчатки, рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, рак предстательной железы и холангиокарциному.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, карбамату, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата и сольват такого сложного эфира, амида, карбамата или соли

где R¹ выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, OR^Λ, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, -SO₂C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, галогенC_2-6алкенила, дигалогенC_2-6алкенила, тригалогенC_2-6алкенила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^Λ, атома галогена, циано, нитро, -C(O)C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила;

R² выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, OR^A, N(R^B)₂, N(OH)₂, -C(O)C_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, -SO₂C_1-4алкила, -C(O)NH-OH, -C(NH₂)=N-OH, -C(CO₂H)=N-OH, -C(NH₂)=NH, -C(NHC_1-4алкил)=NH, -C(O-C_1-4алкил)=NH, -C(NH₂)=N-NH₂, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), -S-CN, -S-C(NH₂)=NH, -S-C(NH₂)=N-OH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, -CH(OH)CO₂H, -C(O)CO₂H, SO₃H, CH₂SO₃H, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^Λ, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила; при условии, что если одна из R¹ и R² представляет собой атом галогена, то другая должна представлять собой группу, отличную от атома галогена;

каждую из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, OR^A, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила;

каждую R^A независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, C_6-10арила и C_6-10арилC_1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена; и

каждую R^B независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, C_6-10арила и C_6-10арилC_1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

4-[3-(4,5-Дигидро-1H-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенол;

1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метилимидазол-1-ил)-1H-индол-3-карбонитрил;

1-(4-Гидроксифенил)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-индол-3-карбонитрил;

1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-3-карбонитрил;

Амид 1-(4-Гидроксифенил)-2-проп-1-инил-1H-индол-3-карбоновой кислоты; или

1-(4-Гидроксифенил)-2-тиазол-2-ил-1H-индол-3-карбоновую кислоту.

К удивлению было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами эстрогенового рецептора. Соответственно, соединения находят применение при лечении и профилактике состояний, ассоциированных с активностью эстрогеновых рецепторов.

Подробное описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные (асиметрические) центры, или молекула в целом может быть хиральной. Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов. Используемый в этом документе термин «лиганд эстрогеновых рецепторов» предназначен охватывать любой фрагмент, который связывается с эстрогеновым рецептором. Лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист.Лиганд может быть селективным в отношении ERβ или показывать смешанную активность в отношении ERα и ERβ. Например, лиганд может действовать и как агонист или как частичный агонист ERβ и как антагонист или как частичный антагонист ERα.

Если R¹ представляет собой гетероциклильную группу, то эта группа может быть насыщенной или ненасыщенной и может содержать один или несколько атомов O, N и/или S. Она предпочтительно является 5- или 6-членной. Подходящие гетероциклильные группы включают фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридил, морфолинил и пиперидил, причем изоксазолил является особенно предпочтительной гетероциклильной группой. Предпочтительные заместители для гетероциклильной группы включают 1-3, например, 1 или 2, заместителя, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^A, атома галогена, циано, -C(O)C_1-4алкила, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, галогенC_1-4алкила, дигалогенC_1-4алкила и тригалогенC_1-4алкила. Особенно предпочтительные заместители выбирают из атома галогена, циано, C_1-4алкила (в особенности, метила), -C(O)C_1-4алкила и OR^A, где R^A предпочтительно представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу. Более предпочтительные заместители выбирают из атома галогена, циано и C_1-4алкила (в особенности, метила или этила).

Предпочтительные заместители для фенильной или бензильной группы R¹ включают заместители, упомянутые выше для гетероциклильной группы R¹.

Если R² представляет собой гетероциклильную группу, то эта группа может представлять собой, например, одну из предпочтительных групп, упомянутых выше для R¹.

Предпочтительные заместители для фенильной или бензильной группы R² включают заместители, упомянутые выше для гетероциклильной группы R¹.

Если иное не указано особо, то каждую R^A предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C₃-₆циклоалкила, фенила и бензила. Предпочтительно, каждая R^A независимо представляет собой атом водорода или C_1-4алкил, в особенности метил.

Если иное не указано особо, то каждую R^B предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C_1-4алкила.

Предпочтительно, R¹ выбирают из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-4алкила, дигалогенC_1-4алкила, тригалогенC_1-4алкила, галогенC_2-4алкенила, дигалогенC_2-4алкенила, тригалогенC_2-4алкенила, фенила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными, как описано выше. Более предпочтительно, R¹ выбирают из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, фенила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными, как описано выше.

R² может быть выбрана, например, из одной из предпочтительных групп, упомянутых выше для R¹. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, OR^A, N(R^B)₂, N(OH)₂, -C(O)C_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, -SO₂C_1-4алкила, -C(O)NH-OH, -C(NH₂)=N-OH, -C(CO₂H)=N-OH, -C(O-C_1-4алкил)=NH, -C(NH₂)=N-NH₂, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), -S-CN, -S-C(NH₂)=NH, -S-C(NH₂)=N-OH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, -CH(OH)CO₂H, -C(O)CO₂H, SO₃H, CH₂SO₃H, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^Λ, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из атома галогена, нитро, OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, -SO₂C_1-4алкила, -C(O)NH-OH, -C(NH₂)=N-OH, -C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), -S-C(NH₂)=NH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, SO₃H, CH₂SO₃H, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила_, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^A, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из атома галогена, нитро, OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, -SO₂C_1-4алкила, -C(O)NH-OH, -C(NH₂)=N-OH, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), -S-C(NH₂)=NH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила_, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкил_а, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^A, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила. Более предпочтительно, R² выбирают из группы, состоящей из -C(O)C_1-4алкила (особенно -C(O)CH₃), -C(NH₂)=N-OH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутая гетероциклильная группа может быть либо незамещенной, либо замещенной, как описано выше. Наиболее предпочтительно, R² выбирают из группы, состоящей из -C(O)CH₃), -C(NH₂)=N-OH, -CO₂H и -CH₂-CO₂H, причем -C(NH₂)=N-OH является особенно предпочтительной R² группой.

Предпочтительно, каждую из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, OR^Λ, атома галогена, циано, C_1-4алкила, например, метила, галогенC_1-4алкила, например, хлорметила или фторметила, дигалогенC_1-4алкила, например, дихлорметила или дифторметила, и тригалогенC_1-4алкила, например, трихлорметила или трифторметила. Предпочтительно, каждую из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, OH, атома галогена, циано, метила или трифторметила. Наиболее предпочтительно, по меньшей мере, одна из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода. Наиболее предпочтительно, каждая R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода и/или галогена, в особенности атом фтора.

Соответственно, в одной предпочтительной группе соединений по настоящему изобретению R¹ выбирают из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-4алкила, дигалогенC_1-4алкила, галогенC_2-4алкенила, дигалогенC_2-4алкенила, тригалогенC_2-4алкенила, фенила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными, как описано выше; более предпочтительно, R¹ выбирают из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, фенила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными, как описано выше;

R² выбирают из группы, состоящей из -C(O)C_1-4алкила (в особенности -C(O)CH₃), -C(NH₂)=N-OH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила и 5-6-членного гетероциклила, где упомянутая гетероциклильная группа может быть либо незамещенной, либо замещенной, как описано выше;

каждую из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, OR^A, атома галогена, циано, C_1-4алкила, галогенC_1-4алкила, дигалогенC_1-4алкила и тригалогенC_1-4алкила, в особенности из атома водорода, OH, атома галогена, циано, метила или трифторметила; в особенности, каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода и/или галогена, в особенности атом фтора;

каждую R^A предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C₃-₆циклоалкила, фенила и бензила, в особенности из атома водорода и C_1-4алкила, в особенности метила; и

каждую R^B независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C_1-4алкила.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида и сольват такого сложного эфира, амида или соли

где R¹ выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, -SO₂C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, галогенC_2-6алкенила, дигалогенC_2-6алкенила, тригалогенC_2-6алкенила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^A, атома галогена, циано, нитро, -C(O)C_1-4алкила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила;

R² выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, OR^A, N(R^B)₂, -C(O)C_1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, -SO₂C_1-4алкила, -C(O)NH-OH, -C(NH₂)=N-OH, -C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), -S-C(NH₂)=NH, -CO₂H, -CH₂-CO₂H, SO₃H, CH₂SO₃H, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила, тригалогенC_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, C_1-4алкоксиC_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, фенила, бензила и 5-10-членного гетероциклила, где упомянутые фенильная, бензильная или гетероциклильная группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными 1-3 заместителями, причем каждый заместитель выбирают из группы, состоящей из OR^A, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила; при условии, что если одна из R¹ и R² представляет собой атом галогена, то другая должна представлять собой группу, отличную от атома галогена;

каждую из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, OR^A, атома галогена, циано, нитро, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, галогенC_1-6алкила, дигалогенC_1-6алкила и тригалогенC_1-6алкила;

каждую R^Λ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, C_6-10арила и C_6-10арилC_1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена; и

каждую R^B независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилC_1-6алкила, C_6-10арила и C_6-10арилC_1-6алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 4-[3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенол.

Соединения формулы (I) включают без ограничения соединения, конкретно поименованные в представленных в этом документе примерах. В примерах названия соединений были образованы в соответствии с IUPAC при помощи программного обеспечения ACD Labs 8.0/name program, версия 8.05 и/или при помощи ISIS DRAW Autonom 2000 и/или ChemBioDraw Ultra, версия 11.0.

В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы (I), соединения могут образовывать сложные эфиры, амиды, карбаматы и/или соли. Солями и сольватами соединений формулы (I), подходящими для применения в медицине, являются те из них, в которых противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, подпадают под объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически активных производных. Под термином «физиологически активное производное» понимают химическое производное соединения формулы (I), обладающее той же физиологической активностью, что и свободное соединение формулы (I), например, преобразуясь в него в организме. Сложные эфиры, амиды и карбаматы являются примерами физиологически активных производных.

Подходящие соли по настоящему изобретению включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли, образованные с кислотами по настоящему изобретению, включают соли, образованные с неорганическими кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие 1-4 атома углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена, такими как ненасыщенные или насыщенные дикарбоновые кислоты, такими как гидроксикарбоновые кислоты, такими как аминокислоты, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (C₁-C₄)-алкилсульфоновыми или арилсульфоновыми кислотами, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, пировиноградной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изэтионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислотами, лизином и аргинином. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут использоваться в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, и соли, образованные с органическими основаниями, например, с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкомином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, с моно-, ди- или три-(низший алкил)амином, например, с этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламином, или с моно-, ди- или тригидрокси(низший алкил)амином, например, с моно-, ди- или триэтаноламином. Дополнительно могут образовываться внутренние соли.

Соединения формулы (I) могут содержать подходящую группу, преобразованную в сложный эфир, амид или карбамат. Так, типичные сложноэфирные и амидные группы, образованные из кислотной группы в соединении формулы (I), включают -COOR^B, -CONR^B ₂, -SO₂OR^B или -SO₂NR^B ₂, тогда как типичные сложноэфирные, амидные и карбаматные группы, образованные из -OH или -NHR^B группы в соединении формулы (I), включают -OCOR^B, -NR^BCOR^B, -NR^BCO₂R⁸ -OSO₂R^B и -NR^BSO₂R^B, где значение R^B является одним из представленных выше.

Специалисты в области органической химии должны понимать, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают во взаимодействие или в которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат».

Соединение, которое при введении реципиенту способно преобразовываться в описанное выше соединение формулы (I), или в его активный метаболит или остаток, известно как «пролекарство». Пролекарство может быть преобразовано внутри организма, например, путем гидролиза в крови, в свою активную форму, которая обладает лечебными эффектами. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены в этот документ посредством ссылки.

Следующие определения применяются к терминам, используемым на всем протяжении этого описания изобретения, если иное не оговорено особо в специальных случаях.

Используемый в этом документе термин «алкил» означает насыщенные углеводородные группы и с неразветвленной и с разветвленной цепью.

Примеры алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, пентильную и гексильную группы. Среди неразветвленных алкильных групп предпочтительными являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и н-бутильная группы. Среди разветвленных алкильных групп могут быть упомянуты трет-бутильная, изобутильная, 1-этилпропильная и 1-этилбутильная группы.

Используемый в этом документе термин «алкокси» означает группу O-алкил, где значение термина «алкил» описано выше.

Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу и этоксигруппу. Другие примеры включают пропокси и бутокси.

Используемый в этом документе термин «алкенил» означает ненасыщенные углеводородные группы и с неразветвленной и с разветвленной цепью, содержащие, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.

Используемый в этом документе термин «алкинил» означает ненасыщенные углеводородные группы и с неразветвленной и с разветвленной цепью, содержащие, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Предпочтительные алкенильные группы включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил.

Используемый в этом документе термин «циклоалкил» означает насыщенную группу в кольцевой системе. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и бициклической. Бициклическая группа может быть, например, конденсированной или связанной мостиковой связью. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил и циклопентил. Другими примерами моноциклических циклоалкильных групп являются циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают бицикло[2.2.1]гепт-2-ил. Предпочтительно, циклоалкильная группа является моноциклической.

Используемый в этом документе термин «арил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Нафтильная группа может быть присоединена через 1- или 2-положение. В бициклической ароматической группе одно из колец может быть, например, частично насыщенным. Примеры таких групп включают инданил и тетрагидронафтил. Конкретно, используемый в этом документе термин «C_5-10арил» означает группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода в моноциклической или бициклической ароматической группе. Особенно предпочтительной C_5-10арильной группой является фенил.

Используемый в этом документе термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода. Особенно предпочтительными являются атом фтора, хлора и брома.

Используемый в этом документе термин «галогеналкил» означает алкильную группу, содержащую галогеновый заместитель, причем значения терминов «алкил» и «атом галогена» определены выше. По аналогии, термин «дигалогеналкил» означает алкильную группу, содержащую два галогеновых заместителя, а термин «тригалогеналкил» означает алкильную группу, содержащую три галогеновых заместителя. Примеры галогеналкильных групп включают фторметильную, хлорметильную, бромметильную, фторпропильную и фторбутильную группы; примеры дигалогенальных групп включают дифторметильную и дифторэтильную группы; примеры тригалогенальных групп включают трифторметильную и трифторэтильную группы.

Используемый в этом документе термин «гетероциклил» означает состоящую из атомов углерода ароматическую или неароматическую циклическую группу, в которой от 1 до 3 атомов углерода замещены одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклильная группа может быть, например, моноциклической или бициклической. В бициклической гетероциклильной группе один или несколько гетероатомов может содержаться в каждом кольце или только в одном из колец. Гетероатом предпочтительно представляет собой O или N. Гетероциклильные группы, содержащие подходящий атом азота, включают соответствующие N-оксиды.

Примеры моноциклических неароматических гетероциклильных групп (также называемых моноциклическими гетероциклоалкильными кольцами) включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и азепанил.

Примеры моноциклических гетероциклильных групп, в которых одно из колец является неароматическим, включают дигидробензофуранил, инданил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил и бензоазепанил.

Примеры моноциклических ароматических гетероциклильных групп (также называемых моноциклическими гетероарильными группами) включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидил.

Примеры бициклических ароматических гетероциклильных групп (также называемых бициклическими гетероарильными группами) включают хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, оксазолил[4,5-b]пиридинил, пиридопиримидил, изохинолинил и бензодроксазол.

Примеры предпочтительных гетероциклильных групп включают пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиримидил и индолил. Предпочтительные гетероциклильные группы также включают тиенил, тиазолил, фуранил, пиразолил, пирролил, изоксазолил и имидазолил.

Используемый в этом документе термин «циклоалкилалкил» означает группу циклоалкил-алкил-, присоединенную через алкильную группу, при этом понимают, что значения терминов «циклоалкил» и «алкил» определены выше.

Как упомянуто выше, соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве лигандов эстрогеновых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов и могут являться агонистами, частичными агонистами, антагонистами или частичными антагонистами эстрогенового рецептора. В частности, предпочтительные соединения по настояще