Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболевания или нарушения состояния организма, чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3

Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболевания или нарушения состояния организма, чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении предлагаются соединения октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, композиции, включающие такие соединения, прежде всего их соли и полиморфные формы, способы получения таких соединений, солей и полиморфных форм, а также способы лечения, состояний и нарушений с использованием указанных соединений и композиций.

Уровень техники

Гистамин является известным модулятором активности нейронов. В литературе описаны по меньшей мере 4 типа рецепторов гистамина, а именно гистамин-1, гистамин-2, гистамин-3 и гистамин-4. Класс рецепторов гистамина включает рецептор гистамина-3 (рецептор гистамина Н₃ или рецептор Н₃), который принимает участие в нейропередаче в центральной нервной системе.

Фармакологические свойства рецептора гистамина-3 (Н₃) впервые были исследованы с использованием гистаминергических нервных окончаний (Nature, т.302, ее. 832-837 (1983)). Рецептор гистамина Н₃ регулирует высвобождение нейромедиаторов в центральной нервной системе и в периферической нервной системе, а также в периферических органах, таких как желудочно-кишечный тракт. Установлено, что лиганды гистамина Н₃ модулируют высвобождение гистамина, допамина, серотонина, ацетилхолина и других нейромедиаторов. Существование рецепторов Н₃ и исследование их роли в модуляции активности высвобождения нейротромедиаторов на животных моделях в соответствии с заболеванием свидетельствует о возможности-использования лигандов гистамина Н₃ для лечения таких заболеваний. В связи с этим существует необходимость в изучении и разработке селективных агонистов и антагонистов рецептора Н₃ (см. статьи Lours и др., "The histamine Н₃ receptor: From gene cloning to Н₃ receptor drugs", Nature Reviews Drug Discovery, т.4, ее. 107-120 (2005), Arrang и др., Nature, т.327, сс.117-123 (1987) и книгу под. ред. Leurs и Timmerman, "The History of Н₃ Receptor: a Target for New Drugs", изд. Elsevier (1998)).

Активность рецепторов гистамина Н₃ можно изменять или модифицировать при введении лигандов рецептора гистамина Н₃. Лиганды могут проявлять антагонистическую, обратную агонистическую или частичную агонистическую активность. Например, рецепторы гистамина Н₃ связаны с состояниями и нарушениями центральной нервной системы, включая память, познавательную функцию и другие неврологические процессы, ожирение, а также другую периферическую и системную активность, такую как активность, связанная с развитием астмы и аллергического ринита. Несмотря на то, что существуют различные классы соединений, характеризующихся модулирующей рецептор Н₃ активностью, существует необходимость в разработке дополнительных соединений, проявляющих активность в отношении рецепторов Н₃ и которые можно включить в состав фармацевтических композиций, пригодных для лечения.

Раскрытие изобретения

В настоящем изобретении предлагаются производные октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, и, более конкретно, производные октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола формулы (I):

в которой R¹ означает алкил, С₃-С₅циклоалкил или (С₃-С₅циклоалкил)метил, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f каждый независимо означают водород, метил или фторметил, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d каждый независимо означает водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если один или более R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает алкил, то по крайней мере один R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, L¹ означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁴, -C(=O)NR⁴- или -NR⁴C(=O)-, L² означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁵, -C(=O)NR⁵-или -NR⁵C(=o)-, Cy¹ означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, Cy² означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, R⁴ и R⁵ каждый означает водород или алкил, и при условии, что Cy² не означает

или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарственные формы или радиоактивномеченные производные.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению. Такие композиции вводят согласно способу лечения, обычно в качестве части курса лечения или профилактики состояний или нарушений, связанных с активностью рецептора Н₃.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут охватываться формулой (II) и также проявлять способность модулировать активность рецептора гистамина-3. Соединения формулы (II) охватываются формулой:

в которой R¹ означает алкил, С₃-С₅циклоалкил или (С₃-С₅циклоалкил)метил, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f каждый независимо означает водород, метил или фторметил, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d каждый независимо означает водород, алкил, фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, при условии, что если один или более R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает алкил, то по крайней мере один R^3a, R^3b, R^3c и R^3d означает фторалкил, фторалкокси, алкокси, тиоалкокси, галоген или нитрил, L¹ означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR⁴, -C(=O)NR⁴- или -NR⁴C(=O)-, R⁴ означает водород или алкил, Су¹ означает арил, цикпоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, Z означает R⁶ или группу -L³-Cy³, R⁶ означает водород, ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, амино, NHR⁷, NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(=O)R⁹, -C(=O)NR⁷R⁸ или N(R⁷)SO₂(R¹⁰), L³ означает связь, кислород, серу, карбонил, алкилен, алкилкарбонил, алкиламино, -С(=N-Оалкил)-, NR¹¹, -C(=O)NR¹¹- или -NR¹¹C(=O)-, Cy³ означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ в каждом случае независимо означают водород, С₁-С₄алкил, С₃-С₄циклоалкил или (С₃-С₄циклоалкил)амин, и при условии, что Cy³ не означает

.

или их используют в виде фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, пролекарственных форм или радиоактивномеченных производных.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ селективной модуляции активности рецептора Н₃. Способ можно использовать для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с модуляцией рецептора Н₃ у млекопитающих. Такие состояния и нарушения включают болезнь Альцгеймера, астму, аллергический ринит, гиперактивность, связанную с нарушением внимания, биполярное нарушение, нарушение познавательной функции, нарушение познавательной функции при психиатрических нарушениях, нарушение памяти, нарушение обучения, деменцию, карциному кожи, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, нарушения желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания, синдром резистентности к инсулину, нарушение суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, рак щитовидной железы, меланому, заболевание Меньера, метаболический синдром, легкая степень нарушения познавательной функции, мигрень, изменения настроения и внимания, укачивание в транспорте, нарколепсию, нейрогенные воспаления, ожирение, обессивно-компульсивное нарушение, боль, болезнь Паркинсона, поликстоз яичников, шизофрению, недостаточнсть познавательной функции при шизофрении, эпилептические припадки, септический шок, синдром X, синдром Туретта, головокружения и нарушения сна. Более предпочтительно способ можно использовать для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с центральной нервной системой, включая память, познавательный и другие неврологические процессы, ожирение, а также периферическую и системную активности, такие как принимающие участие в развитии астмы, аллергического ринита и ожирения. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью рецептора Н₃.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие метку радиоизотопов. Соединения формулы (I), включающие метку радиоизотопов, можно использовать для получения композиций по настоящему изобретению, и их можно вводить согласно способу по настоящему изобретению в основном для оценки или диагностики состояний и нарушений, связанных с активностью рецептора Н₃, например, для визуализации изображения при диагностике. Более подробно, изотопы, испускающие позитроны, в составе соединений по настоящему изобретению можно использовать для позитрон-эмиссионной томографии (PET), например, для локализации рецепторов гистамина Н₃ и оценки степени занятости этих рецепторов лигандами. В данном случае соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один атом испускающего позитроны радиоизотопа, который выбирают из группы, включающей ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N. Соединения по настоящему изобретению могут также содержать изотопы, пригодные для визуализации sPECT, например ¹²³I. Настоящее изобретение относится также к солям и полиморфным формам соединений по настоящему изобретению, а также к композициям, их содержащим, и к способам получения таких соединений, солей и полиморфных форм. Настоящее изобретение относится также к соединениям, которые являются промежуточными при получении указанных соединений, солей и полиморфных форм.

Ниже описаны соединения, композиции, включающие соединения, способы получения указанных соединений, способы лечения или профилактики состояний или нарушений при введении соединений, соединения, включающие метку радиоизотопов, прежде всего соли и полиморфные формы соединений, а также композиции, содержащие указанные соли, полиморфные формы и соединения, включающие метку радиоизотопов.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы А моногидрата L-тартрата2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы В моногидрата L-тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы триполугидрата гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло [3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы безводного тартрата 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма полиморфной формы безводного гидрохлорида 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-(2Н)-ил]-1,1'-бифенил-4-ил}пиридазин-3(2Н)-она.

Осуществление изобретения

Определения терминов

Определенные термины, использованные в данном контексте, предназначены для описания следующих определений, как описано ниже.

Термин "ацил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы ацил включают, без ограничения перечисленным, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин "ацилокси", использованный в данном контексте, означает ацильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом кислорода. Примеры групп ацилокси включают, без ограничения перечисленным, ацетилкоси, пропионилокси и изобутирилокси.

Термин "алкенил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и содержащий по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения перечисленным этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкокси", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин "алкоксиалкокси", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через другую алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксиалкокси включают, без ограничения перечисленным, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Термин "алкоксиалкил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксиалкил включают, без ограничения перечисленным, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин "алкоксикарбонил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксикарбонил включают, без ограничения перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин "алкоксисульфонил", использованный в данном контексте, означает алкоксигруппу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы алкоксисульфонил включают, без ограничения перечисленным, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Термин "алкил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образующуюся из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения перечисленным -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и -СН₂СН(СН₃)СН₂-.

Термин "алкиламино", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через группу NH. Примеры групп алкиламино включают, без ограничения перечисленным, метиламине, этиламино, изопропиламино и бутиламино.

Термин "алкилкарбонил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу. Примеры групп алкилкарбонил включают, без ограничения перечисленным, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и т.п.

Термин "алкилсульфонил", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через сульфонильную группу. Примеры групп алкилсульфонил включают, без ограничения перечисленным, метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин "алкилтио", использованный в данном контексте, означает алкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом серы. Примеры групп алкилтио включают, без ограничения перечисленным, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.

Термин "алкинил", использованный в данном контексте, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и предпочтительно 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и содержащий по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения перечисленным ацетиленил, 1-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "амидо", использованный в данном контексте, означает группу амино, алкиламино или диалкиламино, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп амидо включают, без ограничения перечисленным, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.

Термин "амино", использованный в данном контексте, означает группу -NH₂.

Термин "арил", использованный в данном контексте, означает фенил, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил означает нафтил, фенил, конденсированный с группой циклоалкил, или фенил, конденсированный с группой циклоалкенил. Бициклический арил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода в составе фенильного кольца. Примеры бициклических арильных групп включают, без ограничения перечисленным, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталенил и тетрагидронафталенил. Трициклический арил по настоящему изобретению означает антрацен или фенантрен, бициклический арил, конденсированный с циклоалкильной группой, бициклический арил, конденсированный с циклоалкенильной группой, или бициклический арил, конденсированный с фенильной группой. Трициклический арил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода в составе фенильного кольца. Примеры трициклических арильных групп включают, без ограничения перечисленным, азуленил, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил.

Атомы углерода в составе арильных групп по настоящему изобретению замещены атомом водорода или заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, -NR⁷R⁶, (NR⁷R⁸)карбонил, -SO₂N(R⁹)(R¹⁰) и N(R⁹)SO₂(R¹⁰), где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₄алкил, С₃-С₄циклоалкил и арил, а R¹⁰ выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкил, С₃-С₄циклоалкил и арил. Если арильная группа является фенильной группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Если арильная группа является бициклической группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9. Если арильная группа является трициклической группой, то число заместителей составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9.

Термин "арилалкил", использованный в данном контексте, означает арильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры группы арилалкил включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Термин "карбонил", использованный в данном контексте, означает группу -С(=O)-.

Термин "карбокси", использованный в данном контексте, означает группу -CO₂H.

Термин "циано", использованный в данном контексте, означает группу -CN, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через атом углерода.

Термин "цианофенил", использованный в данном контексте, означает группу -CN, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через фенильную группу. Примеры включают, без ограничения перечисленным, 4-цианофенил, 3-цианофенил и 2-цианофенил.

Термин "циклоалкил", использованный в данном контексте, означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "С₃-С₅циклоалкил" прежде всего означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил и циклопентил.

Термин "циклоалкенил", использованный в данном контексте, означает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи углерод-углерод. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

Каждый из атомов углерода в составе циклоалкильной или циклоалкенильной групп по настоящему изобретению замещен 0, 1 или 2 заместителями, которые выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, оксо, нитро, алкилтио, -NR⁷R⁸, (NR⁷R⁶)карбонил, -SO₂N(R⁹)(R¹⁰) и -N(R⁹)SO₂(R¹⁰), где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, имеют значения, описанные выше.

Термин "циклоалкилкарбонил", использованный в данном контексте, означает циклоалкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают, без ограничения перечисленным, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.

Термин "циклоалкилалкил", использованный в данном контексте, означает циклоалкильную группу, описанную в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры циклоалкилалкильных групп включают, без ограничения перечисленным, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Термин "(С₃-С₅циклоалкил)алкил" прежде всего означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил и циклопентил, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу.

Термин "диалкиламино", использованный в данном контексте, означает две независимые алкильные группы, описанные в данном контексте, присоединенные к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Примеры групп диалкиламино включают, без ограничения перечисленным, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и бутилметиламино.

Термин "фтор", использованный в данном контексте, означает -F.

Термин "фторалкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом фтор, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп фторалкил включают, без ограничения перечисленным, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил и 2,2,2-трифторэтил.

Термин "фторалкокси", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом фтор, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры групп фторалкокси включают, без ограничения перечисленным, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентафторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси.

Термин "формил", использованный в данном контексте, означает группу -С(O)Н.

Термин "галоген", использованный в данном контексте, означает Cl, Br, I или F.

Термин "галогеналкокси", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом галогена, как описано в данном контексте, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкоксигруппу, как описано в данном контексте. Примеры групп галогеналкокси включают, без ограничения перечисленным, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин "галогеналкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере один атом галогена, как описано в данном контексте, присоединенный к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп галогеналкил включают, без ограничения перечисленным, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин "гетероцикл", использованный в данном контексте, означает неароматические циклические группы, содержащие по крайней мере один гетероатом. Неароматические гетероциклы включают неароматические циклические группы, содержащие по крайней мере один гетероатом, примеры неароматических гетероциклических групп или неароматических гетероциклов приведены ниже. Гетероциклические кольца присоединены к остатку основного фрагмента молекулы через атом углерода, или в другом варианте в случае гетероциклических колец, содержащих двухвалентный атом азота со свободной валентностью для присоединения, гетероциклическое кольцо присоединено к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Кроме того, гетероциклы могут существовать в форме таутомеров.

Термин "гетероарил", использованный в данном контексте, означает ароматическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу. Такие кольца являются моноциклическими или бициклическими, как описано ниже. Гетероарильные кольца присоединены к остатку основного фрагмента молекулы, или к заместителям L¹ или L², где значения L¹, L² и L³ определны в формуле (I) или (II), через атом углерода или азота.

Термин "моноциклический гетероарил" или "5- или 6-членное гетероарильное кольцо", использованный в данном контексте, означает 5- или 6-членные ароматические кольца, содержащие по крайней мере один гетероатом, который независимо выбирают из азота, кислорода или серы. 5-членное кольцо содержит 2 двойные связи, такое кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода, или 1 или 2 атома азота и 1 атом серы, или 1 атом кислорода или 1 атом серы. 6-членное кольцо содержит три двойные связи, или в другом варианте, 6-членное кольцо может содержать 2 двойные связи в цикле, если оно замещено группой оксо. Кроме того, 6-членное кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 или 2 атома азота и один атом кислорода, или 1 или 2 атома азота и 1 атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода. 5- или 6-членный гетероарил соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или любой атом азота в составе моноциклического гетероарильного кольца. Примеры 5- и 6-членных гетероарильных колец включают, без ограничения перечисленным, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиадиазолонил, тиадиазинонил, оксадиазолил, оксадиазолонил, оксадиазинонил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил, пиридазинонил, пиридонил и пиримидинонил.

Термин "бициклический гетероарил" или "8- - 12-членное бициклическое гетероарильное кольцо", использованный в данном контексте, означает 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое кольцо, в котором один или более атомов в цикле заменены по краней мере на один гетероатом, который выбирают из кислорода, серы и азота. Бициклический гетероарил по настоящему изобретению присоединен к остатку основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или атом азота в составе гетероарильного цикла. Примеры бициклических гетероарильных колец включают индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онил и пирролопиримидинил.

Гетероарильные группы по настоящему изобретению, как моноциклические, так и бициклические, замещены атомами водорода или необязательно содержат заместители, которые независимо выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилтио, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, оксо, -NR⁷R⁸, (NR⁷R⁸)карбонил, -SO₂N(R⁹)(R¹⁰) и -N(R⁹)SO₂(R¹⁰). Моноциклический гетероарил или 5- или 6-членные гетероарильные кольца замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Бициклический гетероарил или 8-12-членные бициклические гетероарильные кольца замещены 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут присутствовать в таутомерных формах.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", использованный в данном котексте, означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклическим гетероциклом является 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, который независимо выбран из группы, включающей О, N и S. 3- или 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, который выбран из группы, включащей О, N и S. 5-членное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбраны из группы, включюащей О, N и S. 6- или 7-членное кольцо может не содержать или содержать 1 или 2 двойные связи, при условии, что кольцо вместе с заместителем не образует с ним таутомерную ароматическую форму. Моноциклический гетероцикл соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или любой атом азота в составе моноциклического гетероцикла. Примеры моноциклических гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазодидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (сульфон тиоморфолина), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с циклоалкильной группой, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с циклоалкенильной группой или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом. Бициклический гереоцикл соединен с остатком основного фрагмента молекулы через любой атом углерода или азота в составе моноциклического гетероцикла. Примеры бицикличеких гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

Неароматические гетероциклы по настоящему изобретению замещены атомами водорода или необязательно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями, которые выбраны из группы, включающей ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкинил, амидо, карбокси, циано, циклоалкил, фторалкокси, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, алкилтио, -NR⁷R⁸, (NR⁷R⁶)карбонил, -SO₂N(R⁹)(R¹⁰) и -N(R⁹)SO₂(R¹⁰).

Другие примеры гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, изоиндолин-1,3-дион, (Z)-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-5(4Н)-он, пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион, бензо[а]тиазол-2(3Н)-он, пиридин-4(1Н)-он, имидазолидин-2-он, 1Н-имидазол-2(3Н)-он, пиридазин-3(2Н)-он, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он и 1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он.

Термин "гидрокси", использованный в данном контексте, означает группу -ОН.

Термин "гидроксиалкил", использованный в данном контексте, означает по крайней мере одну гидроксигруппу, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры гидроксиалкильных групп включюат, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Термин "гидроксизащитная группа" означает заместитель, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примеры гидроксизащитных групп включают, без ограничения перечисленным, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил, трифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенил-силил, метиленацеталь, ацетонид бензилиденацеталя, циклические орто-эфиры, метоксиметилен, циклические карбонаты и циклические боронаты.

Гидроксизащитные группы присоединяют к гидроксигруппам при взаимодействии соединения, содержащего гидроксигруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, который выбирают из группы, включающей алкилгалогенид, алкилтрифлат, триалкилсилилгалогенид, триалкилсилилтрифлат, арилдиалкилсилилтрифлат, или алкилхлорформиат, CH₂I₂, или эфир дигалогенбороновой кислоты, например, метилиодид, бензилиодид, триэтилсилилтрифлат, ацетилхлорид, бензилхлорид или диметилкарбонат. Защитную группу можно также присоединить к гидроксигруппе при взаимодействии соединения, содержащего гидроксигруппу, с кислотой и алкилацеталем.

Термин "имино", использованный в данном контексте, означает группу -С(=NH)-.

Термин "меркапто", использованный в данном контексте, означает группу -SH.

Термин "(NR⁷R⁸)", использованный в данном контексте, означает, что обе группы R⁷ и R⁶, как описано в данном контексте, присоединены к остатку основного фрагмента молекулы через атом азота. Каждый R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, С₃-С₄циклоалкил и арил.

Термин "(NR⁷R⁸)алкил", использованный в данном контексте, означает группу -NR⁷R⁸, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через алкильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп (NR⁷R⁸)алкил включают, без ограничения перечисленным, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(амино)этил, 2-(этилметиламино)этил и т.п.

Термин "(NR⁷R⁸)карбонил", использованный в данном контексте, означает группу -NR⁷R⁸, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку основного фрагмента молекулы через карбонильную группу, как описано в данном контексте. Примеры групп (NR⁷R⁸)карбонил включают, без ограничения перечисленным, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карб