Способы применения аналогов циклопамина

Способы применения аналогов циклопамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет заявки США порядкового номера 60/878018, поданной 28 декабря 2006, и заявки США порядкового номера 60/941596, поданной 1 июня 2007; причем обе заявки во всей полноте включены посредством ссылки в данную заявку.

Правительственное фондирование

Некоторая часть описанной здесь работы была выполнена при поддержке правительства в виде гранта № К23 СА107040, присужденного NIH/NCI (национальным институтом здравоохранения/национальным онкологическим институтом). Правительство обладает определенными правами на изобретение.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к способам антагонизации сигнального пути hedgehog и способам лечения различных состояний с использованием аналогов циклопамина.

Было показано, что ингибирование сигнального пути hedgehog при некоторых видах рака приводит к ингибированию роста опухоли. Например, было показано, что анти-hedgehog антитела антагонизируют функцию сигнального пути hedgehog и ингибируют рост опухоли. Также было показано, что ингибирование активности сигнального пути hedgehog малыми молекулами приводит к гибели клеток некоторых видов рака.

Исследование в этой области было главным образом сфокусировано на выяснении биологии сигнального пути hedgehog и на обнаружении новых ингибиторов сигнального пути hedgehog. Хотя ингибиторы сигнального пути hedgehog были установлены, все еще существует потребность в более сильных ингибиторах сигнального пути hedgehog.

В PCT публикации WO 2006/026430, опубликованной 9 марта 2006 года и переуступленной тому же правопреемнику, что и настоящая заявка, описывается большое разнообразие аналогов циклопамина, фокусируя внимание на соединениях с ненасыщенностью в кольцах А и В. В настоящей заявке удивительно сильные аналоги содержат полностью насыщенные кольца А и В.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам лечения гиперпролиферативных нарушений и состояний, опосредуемых сигнальным путем hedgehog.

Согласно одному аспекту, изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения. Способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, имеющего нижеследующую формулу:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ представляет собой H, алкил, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁵ или сахар;

R² представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, нитрил или гетероциклоалкил;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галогеналкил, -OR⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵ -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵ -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^- или -[(W)-S]_qR⁵; где каждый символ W в каждом случае независимо представляет собой бирадикал;

каждый символ q в каждом случае независимо принимает значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- является галоидом;

каждый R, независимо, представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил или аралкил;

каждый R⁵ в каждом случае независимо представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[C(R)₂]_P-R⁶;

где p принимает значения 0-6; или

где любые два R⁵ у одного и того же заместителя могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-8 членное кольцо, которое содержит 0-3 гетероатома, выбираемых из атомов N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо является гидроксилом, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(О)₂OR, -S(О)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR).

В некоторых вариантах осуществления, когда R², R³ и R⁴ представляют собой атом H; R¹ не является гидроксилом или сахаром.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁴ является гидроксилом, тогда R¹ не является сахаром или гидроксилом, а R¹ и R² вместе не являются С=О.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ является сульфонамидо.

Состояние может быть выбрано из группы, состоящей из раков кожи, раков центральной нервной системы, раков желудочно-кишечного тракта, раков легочной системы, мочеполовых раков, рака молочной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака мозга и раков кроветворной системы.

Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу лечения состояния, опосредуемого сигнальным путем hedgehog. Способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, имеющего формулу:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ представляет собой H, алкил, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, - N(R⁵)C(O)R⁵ или сахар;

R² представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, нитрил или гетероциклоалкил;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галогеналкил, -OR⁵, -C(O)R⁵ -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵, -[(W)-SO₂]₄R⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^- или -[(W)-S]_qR⁵;

где каждый символ W в каждом случае независимо является бирадикалом; каждый символ q независимо для каждого случая принимает значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- представляет собой галоид;

каждый R независимо является атомом H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом или аралкилом;

каждый R⁵ в каждом случае независимо является атомом H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом или -[C(R)₂]_P-R⁶;

где p принимает значения 0-6; или

где любые два R⁵ у одного и того же заместителя могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-8 членное кольцо, которое содержит 0-3 гетероатома, выбираемых из атомов N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо представляет собой гидроксил, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(О)₂OR, -S(О)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR).

В некоторых вариантах осуществления, когда R², R³ и R⁴ представляют собой H; R¹ не является гидроксилом или сахаром.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁴ является гидроксилом, тогда R¹ не является сахаром или гидроксилом, и R¹ вместе с R² не представляют C=O.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ является сульфонамидо.

Состояние может быть выбрано из группы, состоящей из раков кожи, раков центральной нервной системы, раков желудочно-кишечного тракта, раков легочной системы, мочеполовых раков, рака молочной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака мозга и раков кроветворной системы. Конкретные примеры включают мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, медуллобластому, множественную миелому, лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому и болезнь Ходжкина. Соединения могут быть введены перорально, внутривенно или местно.

Согласно еще одному аспекту, изобретение относится к способу антагонизации сигнального пути hedgehog у пациента. Способ включает введение пациенту эффективного количества соединения имеющего формулу:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ представляет собой H, алкил, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁵ или сахар;

R² представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, нитрил или гетероциклоалкил;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галогеналкил, -OR⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵ -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, [(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^- или -[(W)-S]_qR⁵; где каждый символ W независимо в каждом случае представляет собой бирадикал; каждый символ q независимо в каждом случае принимает значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- является галоидом;

каждый R независимо является атомом H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом или аралкилом;

каждый R⁵ независимо в каждом случае представляет собой атом H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[C(R)₂]_P-R⁶;

где p принимает значения от 0 до 6; или

где любые два R⁵ у одного и того же заместителя вместе могут образовывать 4-8 членное необязательно замещенное кольцо, которое содержит 0-3 гетероатома, выбираемых из атомов N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо представляет собой гидроксил, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(О)₂OR, -S(О)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR).

В некоторых вариантах осуществления, когда R², R³ и R⁴ представляют собой H; R¹ не является гидроксилом или сахаром.

В некоторых вариантах осуществления, когда R⁴ является гидроксилом, тогда R¹ не является сахаром или гидроксилом, и R¹ и R² вместе не являются C=O.

В описанных выше вариантах осуществления соединение может быть выбрано из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу антагонизации у пациента сигнального пути hedgehog. Способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, имеющего нижеследующую структуру:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ представляет собой H, алкил, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, N(R⁵)C(O)R⁵ или сахар;

R² представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, нитрил или гетероциклоалкил;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является атомом H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ представляет собой атом H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галогеналкил, -OR⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵, -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^- или [(W)-S]_qR⁵;

где каждый символ W независимо является бирадикалом;

каждый символ q независимо принимает значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- является галоидом;

каждый R независимо представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил или аралкил;

каждый R⁵ независимо представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[C(R)₂]_P-R⁶;

где p принимает значения от 0 до 6; или

любые два R⁵ у одного и того же заместителя могут вместе образовывать 4-8 членное необязательно замещенное кольцо, которое содержит 0-3 гетероатома, выбираемых из атомов N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо представляет собой гидроксил, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(О)₂OR, -S(О)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR) где каждый R независимо является атомом H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом или аралкилом;

каждый из R⁷ и R^7' является атомом H; или

R⁷ и R^7' вместе образуют =O;

каждый R⁸ и R⁹ является атомом H, или R⁸ и R⁹ вместе образуют связь; и

при условии что, когда R³, R⁴, R⁸, R⁹ представляет собой атом H; и R⁷ и R^7' вместе образуют =O; R¹ не может быть гидроксилом, а R² не может быть H;

при условии что, когда R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются атомом H, и R⁷ и R^7' вместе образуют =O; R¹ не может быть ацетатом, а R² не может быть атомом H;

при условии что, когда R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются атомом H; и R⁷ и R⁸ являются атомом H; R¹ и R² вместе не могут представлять =О, и

при условии что, когда R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются атомом H; и R⁷ и R^7' представляют собой атом H; R¹ и R² не могут быть атомом H.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой сульфонамид.

Подробное описание изобретения

Определения

Определения терминов, используемых здесь, предназначены для введения современных определений, общепризнанных для каждого термина в химической и фармацевтической области. Там, где это уместно, приведены иллюстрации на примерах. Определения применимы к терминам, которые использованы по всему настоящему описанию изобретения, пока их не ограничивают конкретными примерами, или индивидуально или как части большей группы.

Используемое здесь определение для каждого выражения, например, алкил, m, n, и так далее, при его появлении в любой структуре более одного раза, задают как независимое от его определения где-либо в той же самой структуре.

Термин "ациламино" обозначает группу, которая может быть представлена общей формулой:

в которой R50 и R54 представляют собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где R61 представляет арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; а m является нулем или целым числом в интервале от 1 до 8.

Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению алкилам, описанным ниже, но которые содержат, по крайней мере, одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термины "алкоксил" или "алкокси" относятся к алкильной группе, определенной ниже, имеющей присоединенный к ней кислородный радикал. Характерные алкоксильные группа включают метокси-, этокси-, пропилокси-, трет-бутоксигруппы и тому подобное.

Термин "алкил" обозначает радикал насыщенных алифатических групп, включающий неразветвленные алкильные группы, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В некоторых вариантах осуществления, алкил с неразветвленной или с разветвленной цепью имеет 30 или менее углеродных атомов в основной цепи (например, C₁-C₃₀ для неразветвленной цепи, C₃-C₃₀ для разветвленной цепи), 20 или менее углеродных атомов.

Аналогично, некоторые циклоалкилы имеют 3-10 углеродных атомов в их циклической структуре, а другие имеют 5, 6 или 7 атомов углерода в циклической структуре.

Термин "алкилтио" относится к алкильной группе определенной выше, имеющей присоединенный к ней серосодержащий радикал. В некоторых вариантах осуществления, "алкилтио" фрагмент представляют одним из радикалов -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, и -S-(CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше. Представитель алкилтиогрупп включает метилтио, этилтио и тому подобное.

Термин "амидо", определяемый в данной области техники как аминозамещенный карбонил и включает фрагмент, который может быть представлен общей формулой:

где R50 и R51, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH2)_m-R61; или R50 и R51, ваместе с атомом N, к которому они присоединены, завершают гетероцикл, имеющий в циклической структуре от 4 до 8 атомов;

R61 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и «m» представляют собой нуль или целое число, находящееся в интервале от 1 до 8. Некоторые варианты осуществления амида по настоящему изобретению не будут включать имиды, которые могут оказаться неустойчивыми.

Термина "амин" и "амино" идентифицируют в данной области техники и обозначают как незамещенные, так и замещенные амины, а именно, как фрагмент, который может быть представлен общими формулами:

где R50, R51 и R52, каждый независимо, представляет собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61; или R50 и R51, вместе с атомом N, к которому они присоединены, завершают гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в циклической структуре; R61 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; а m является нулем или целым числом, находящемся в интервале от 1 до 8. Таким образом, термин "алкиламин" включает аминогруппу, определенную выше, имеющую присоединенный к ней замещенный или незамещенный алкил, то есть, по крайней мере, один из R50 и R51 представляет собой алкильную группу.

Термин "аралкил", используемый здесь, обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой).

Термин "арил" используемый здесь включает 5-, 6- и 7-членную моноциклическую ароматическую группу, которая может содержать от нуля до четырех гетероатомов, например, такую как бензол, антрацен, нафталин, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное. Эти арильные группы, содержащие гетероатомы в циклической структуре, также можно обозначать как "арильные гетероциклы" или "гетероароматические системы". Ароматическое кольцо может быть замещено у одного или нескольких положений кольца такими заместителями, как описанные выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или тому подобным. Термин "арил" также включает полициклические системы, имеющие два или более колец в циклической системе, в которой два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца представляют собой "конденсированные кольца"), где, по крайней мере, одно из колец является ароматическим, другие кольца циклической системы могут, например, представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы.

Термин "кислота Бренстеда обозначает любое вещество, которое может функционировать как донор водородного иона (протона).

Термин "карбоксил" включает такие фрагменты, которые могут быть представлены общими формулами:

в которых X50 является связью или представляет атом кислорода или серы; а каждый из R55 и R56 независимо представляет атом водорода, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или фармацевтически приемлемую соль, где m и R61 определены выше.

Термин "бирадикал" относится к любой из ряда двухвалентных групп из алкильной, алкенильной, алкинильной, арильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, аралкильной, гетероарильной и гетероаралкильной групп. Например: является алкильным бирадикалом; также является алкильным бирадикалом; является аралкильным бирадикалом; и является (алкил)гетероаралкильным бирадикалом. Характерные примеры включают алкилены общей структуры (CH₂)_X, где X принимает значения 1-6, и соответствующие алкениленовый и алкиниленовый линкеры, имеющие 2-6 углеродных атомов и одну или несколько двойных или тройных связей; циклоалкиленовые группы, содержащие 3-8 членов кольца и аралкильные группы, в которых одна открытая валентность находится у арильного кольца, а одна - у алкильной части, такие как показано ниже: и их изомеры.

Термин "эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении, как часть требуемой схемы введения, вызывает желаемый эффект, например, изменение в скорости пролиферации клеток и/или уровня выживания клетки, в соответствии с клинически приемлемыми нормами для нарушения, подвергаемого лечению.

Термин "галогеналкил", используемый здесь, относится к алкильной группе, где заменены на галоид от 1 до всех атомов водорода. Термин "пергалогеналкил" означает, что все водороды заменены на галоид.

Термин "гетероатом", используемый здесь, означает атом любого элемента, оличного от атомов углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают атомы бора, азота, кислорода, фосфора, серы и селена.

Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" обозначают 3-10-членные циклические структуры, в некоторых примерах 3-7-членные кольца; эти циклические структуры содержат от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы также могут представлять собой полициклы. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, султамы, сультоны и тому подобное. Гетероцикл может быть замещен у одного или нескольких положений такими заместителями, как описанные выше, как например, галогеном, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или тому подобным.

Термин "выделенный" в связи с соединением по настоящему изобретению, означает соединение, не находящиеся в клетке или организме, и соединение, отделенное от некоторых или всех компонентов, которые обычно сопровождают его в природе.

Термин "кислота Льюиса" относится к любому веществу, которое может функционировать как акцептор электронной пары.

До тех пор пока число атомов углерода не задано иначе, термин "низший алкил", используемый здесь, означает алкильную группу, определенную выше, но имеющую от одного до десяти атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления от одного до шести атомов углерода в структуре ее основной цепи. Аналогично, "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют такую же длину цепи. Некоторые алкильные группы являются низшими алкилами. в некоторых вариантах осуществления, заместитель, обозначенный здесь как алкил, является низшим алкилом.

При использовании здесь, термин "нитро" означает -NO₂; термин "галоген" обозначает -F, -CI, -Br или -I; термин "сульфгидрил" означает -SH; термин "гидроксил" означает -OH; и термин "сульфонил" означает -SO₂-.

Термин "оксо" обозначает карбонильный кислород (=O).

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" обозначают два или более колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например, кольца являющиеся "конденсированными кольцами". Кольца, которые связаны через несоседние атомы, называются "мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описанные выше, как например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматическая или гетероароматическая часть, -CF₃, -CN или тому подобное.

Термин "эпимерно чистый", относящийся к соединению по настоящему изобретению, означает, что соединение, по существу, не содержат своих стереоизомеров c обращенной конфигурацией стереогенного центра, с которым связан R³. Например, эпимерно чистое соединение представляет нижеследующая формула:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸ и R⁹ являются такими же, как определено ниже и, по существу, не содержит соединений, представляемых нижеследующей формулой:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸ и R⁹ являются такими же как определено ниже. Эпимерно чистые соединения содержат менее, чем приблизительно 20% масс., менее, чем, приблизительно, 15% масс., менее, чем, приблизительно, 10% масс., менее, чем, приблизительно, 5% масс., или менее, чем, приблизительно, 3% масс. стереоизомерных соединений, у которых конфигурация стереогенного центра, с которым связан R³, является обращенной по отношению к данному соединению.

Фраза "защитная группа", используемая здесь, обозначает временные заместители, которые защищают потенциально реакционноспособную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые простые эфиры спиртов и ацетали и кетали альдегидов и кетонов, соответственно. Имеются обзорные работы по химии защитных групп (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Синтез, 2^nd ed,; Wiley: New York, 1991). В некоторых случаях защищаемую функциональную группу и защитную группу обозначают вместе как один фрагмент. Например, фрагмент, показанный ниже, иногда обозначают как бензилкарбонат; то есть защищаемый (подчеркнуто) «О» (кислород) составляет часть карбоната.

Анолагично, фрагмент, показанный ниже, в котором защищаемый N (азот) составляет часть карбамата, обозначен как бензилкарбамат.

Термин "сахар" используемый здесь, относится к природному или неприродному моносахариду, дисахариду или олигосахариду, содержащему один или несколько пиранозных или фуранозных колец. Сахар может быть ковалентно связан со стероидным алкалоидом по настоящему изобретению через простую эфирную связь или через алкильную связь. В некоторых вариантах осуществления сахаридный фрагмент может быть ковалентно связан со стероидным алкалоидом по настоящему изобретению у аномерного центра сахаридного кольца. Сахара могут включать, среди прочих, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, маннозу, гулозу, идозу, галактозу, талозу, глюкозу и трегалозу.

Термин "сульфонамидо" или "сульфонамид" используемый здесь, включает фрагмент, имеющий любую из нижеследующих формул:

где R50 определен выше.

Термины "трифлил", "тозил", "мезил" и "нонафлил" обозначают трифторметансульфонильную, п-толуолсульфонильную, метансульфонильную, и нонафторбутансульфонильную группы, соответственно. Термины "трифлат", "тозилат", "мезилат" и "нонафлат" обозначают сложноэфирные функциональные группы трифторметансульфоната, п-толуолсульфоната, метансульфоната и нонафторбутансульфоната и, соответственно, молекулы, которые содержат эти группы.

Термин "тиоксо" обозначает карбонильную серу (=S).

Будет понятно, что термины "замещение" или "замещенный" включают неявное условие, что такое замещение осуществляется согласно допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к устойчивому соединению, которое, например, не испытывает самопроизвольного превращения, такого как через перегруппировку, циклизацию, элиминирование и так далее.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в определенных геометрических или стереоизомерных формах. В настоящем изобретении рассматривают все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как входящие в объем изобретения. В таком заместителе, как алкильная группа, могут присутствовать дополнительные асимметрические атомы углерода. Все такие изомеры, так же как их смеси, подразумевают включенными в данное изобретение.

Как изложено выше, некоторые варианты осуществления настоящих соединений могут содержать основную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и, таким образом, способны к образованию фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этом отношении обозначает относительно нетоксичные, неорганические и органические кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ во введенном носителе или при производственном процессе получения дозированных форм, или посредством отдельного взаимодействия очищенного соединения по изобретению в форме свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой и выделения во время последующей очистки образованной таким образом соли. Характерные соли включают такие соли, как гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат, и тому подобное (Смотри, например, Berge, et al. "pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19).

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли соединений, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, ортофосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и тому подобное.

В других случаях, соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин "фармацевтически приемлемый соли" в этих примерах обозначает относительно нетоксичные, неорганические и органические основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению. Аналогично, эти соли могут быть получены in situ во вводимом носителе или при производственном процессе получения дозированных форм, или посредством отдельного взаимодействия очищенного соединения по изобретению в форме его свободной кислоты с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла; с аммиаком, или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Характерные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, и тому подобное. Характерные органические амины, применимые для образования основно-аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное (Смотри, например, Berge, et al., supra).

Синтез соединений стероидных алкалоидов

Производные стероидных алкалоидов с расширенным циклом, описанные выше, могут быть получены непосредственно из природных стероидных алкалоидов или их синтетических аналогов. В отдельных примерах исходными веществами, являющимися стероидными алкалоидами, могут быть циклопамин или иервин. Эти стероидные алкалоиды можно приобрести коммерческим путем или экстрагировать из Veratrum Californicum. Вкратце, способ по настоящему изобретению включает стадии циклопропанирования соответствующих исходных производных стероидных алкалоидов, с последующей перегруппировкой с расширением цикла производных циклопропила. В некоторых примерах может оказаться желательным перед циклопропанированием соответствующим образом защитить или иначе преобразовать реакционноспособные функциональные группы, присутствующие в молекуле. Например, спиртовая группа, находящаяся у R¹ и вторичный азот, находящийся на конденсированном фуранопиперидиновом кольце, оба могут быть защищены перед циклопропанированием. В некоторых вариантах осуществления, защитные группы, которые эффективно присоединяют и удаляют из алкалоида, в синтетическом способе дают промежуточные соединения с улучшенными свойствами для переработки, что предполагает эффективную очистку образованных синтетических промежуточных соединений, и могут оказаться предпочтительными.

Примеры защитных групп кислорода включают, среди прочих, формиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, пивалоат, бензоаты, алкилкарбонат, алкенилкарбонат, арилкарбонаты, аралкилкарбонат (например, бензилкарбонат), 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, простой алкоксиметиловый эфир, простой аралкоксиметиловый эфир, простой алкилтиометиловый эфир, простой аралкилтиоэфир, простой арилтиоэфир, простой триалкилсилиловый эфир, простой алкиларилсилиловый эфир, простой бензиловый эфир, простой арилметиловый эфир, и простой аллиловый эфир.

Примеры защитных групп азота включают, среди прочих, формил, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, бензоилы, бензамиды, алкилкарбаматы, аралкилкарбаматы (например, бензилкарбаматы), арилкарбаматы, аллил, аралкил, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-цианоэтил, диарилфосфинамиды, диалкилфосфинамидаты, диарилфосфинамидаты и триалкилсилил.

Дополнительные защитные группы, которые могут быть использованы в способах по настоящему изобретению, описаны в Green, T. W.; Wuts, P. G., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Множество циклопропанирующих агентов могут быть использованы для циклопропанирования стероидного алкалоида. 1,1-Галогеналкилметаллические комплексы и реакционноспособные группы, обозначаемые как карбеноиды, обычно используют для циклопропанирования олефинов. Эти реагенты обычно получают, используя дииодалкан или диазоалкан и металлы или органические вещества, такие как Et₂Zn, i-Bu₃Al, самарий, медь, родий или палладий. В некоторых вариантах осуществления, Et₂Zn и дииодметан используют для образования 1,1-галогеналкилметаллов.

Химическая активность и легкость переработки 1,1-галогеналкилцинковых комплексов могут быть модифицированы добав