Средство, улучшающее противоопухолевый эффект, содержащее липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и противоопухолевое средство, содержащее липосомальное средство

Средство, улучшающее противоопухолевый эффект, содержащее липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и противоопухолевое средство, содержащее липосомальное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к средству для повышения противоопухолевого эффекта, содержащему липосомальное средство оксалиплатин. Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему липосомальное средство.

Предшествующий уровень техники

До настоящего времени были разработаны и применялись в медицине многие средства для лечения рака. Тегафур, например, представляет собой противоопухолевое средство, которое активируется in vivo и постепенно высвобождается в активной форме, т.е. в виде 5-фторурацила (далее «5-FU»), уменьшая, таким образом, токсичность или побочные эффекты, присутствующие у 5-FU. Комбинированное средство, содержащее три фармацевтических средства: тегафур, гимерацил и отерацил калия (торговое название: TS-1, молярное соотношение тегафур/гимерацил/отерацил калия=1:0,4:1, выпускается Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., здесь это комбинированное средство называется TS-1), имеет более сильный противоопухолевый эффект, поскольку гимерацил ингибирует деградацию 5-FU. В этом средстве, поскольку отерацил калия специфически отдаляет наступление токсического действия на желудочно-кишечный тракт, которое, скорее всего, должно сопровождать потенцирование противоопухолевого эффекта, который достигается в результате действия двух противоопухолевых средств, т.е., тегафура и гимерацила, причем терапевтический эффект, таким образом, улучшается. Следовательно, TS-1 способствует лечению различных злокачественных опухолей (см. Патентный документ 1).

Однако сохраняется потребность в терапевтических средствах и способах, которые имеют более сильные терапевтические эффекты, достаточные для увеличения выживаемости больных раком. Предпринимаются попытки применения комбинированной химиотерапии различными средствами (комбинированной терапии), имеющими различный механизм противоопухолевого действия и/или различные побочные эффекты, для повышения терапевтического эффекта, и некоторые виды комбинированной терапии действительно способствуют улучшению результатов лечения рака (см., например, патентные документы 2, 3 и 4). Например, оксалиплатин демонстрирует низкую противоопухолевую активность, когда он применяется в отдельности, и поэтому он применяется в комбинации с другими фармацевтическими средствами. Комбинированная терапия с применением 5-фторурацила и фолината (здесь далее фолинат называется LV) (FOLFOX) широко используется во всем мире (см., например, Непатентные документы 1, 2 и 3). Тем не менее применение FOLFOX имеет осложнения, и пролонгированные периоды инфузий 5-FU снижают качество жизни пациентов вследствие физического ограничения подвижности, которым сопровождается длительная внутривенная инфузия, и, кроме того, высокой стоимости лечения. Следовательно, разработки по созданию более выигрышной комбинированной терапии с применением оксалиплатина ведутся во всем мире. В качестве примера, известно, что комбинированная терапия (XELOX) с применением оксалиплатина и капецитабина (торговое название: Кселода), который представляет собой фторированный пиримидин для перорального применения, обеспечивает противоопухолевый эффект, сопоставимый с FOLFOX (см., например, Непатентный документ 4). В качестве нового подхода было показано, что TS-1 и оксалиплатин обеспечивают заметный противоопухолевый эффект, поскольку в этом случае отмечается более высокая терапевтическая эффективность, чем в случае оксалиплатина в комбинации с капецитабином (Патентный документ 5). Однако все еще существует необходимость в более сильном терапевтическом эффекте.

Как упоминалось ранее, оксалиплатин демонстрирует низкую противоопухолевую активность, когда он применяется в отдельности, и одной из причин этого является низкое накопление средств в ткани опухоли. При введении противоопухолевого средства оно может быстро исчезать из крови или распределяться в здоровых органах; поэтому противоопухолевое средство неэффективно накапливается в ткани опухоли. Соответственно, многие противоопухолевые средства не всегда могут проявлять достаточную противоопухолевую активность, и они часто оказывают нежелательное действие на нормальные ткани (побочные эффекты), вызывая критическую токсичность. Улучшенная эффективность противоопухолевых средств представляет собой важную цель современной химиотерапии рака, и существует настоятельная потребность в разработке системы доставки лекарств (DDS), посредством которой лекарственные средства могут эффективно накапливаться в ткани опухоли.

Липосома представляет собой закрытый пузырек, состоящий в основном из фосфолипидов, полученных из биологических веществ. Таким образом, липосомы снижают токсичность и иммуногенность при введении в живой организм. Кроме того, некоторые работы показывают, что инкапсулирование средств в липосому дает возможность контролировать их стабильность в крови и биологическое распределение, что приводит к повышенной эффективности доставки доз средств в ткани-мишени (Патентные документы 6, 7 и 8 и Непатентный документ 5). Также известно, что пузырьки, такие как липосома, которые имеют размер частиц от 100 до 200 нм, эффективно накапливаются в опухоли, поскольку присутствующие в опухоли ангиогенные сосуды имеют относительно высокую проницаемость по сравнению с кровеносными сосудами в здоровых тканях (Непатентный документ 6).

Патентный документ 1: Патент Японии №2614164

Патентный документ 2: Патент Японии №2557303

Патентный документ 3: Неопубликованная японская патентная публикация №1996-169825

Патентный документ 4: Неопубликованная японская патентная публикация №2002-205945

Патентный документ 5: WO2005/120480

Патентный документ 6: WO95/24201

Патентный документ 7: Патент Японии №3415131

Патентный документ 8: Неопубликованная японская патентная публикация №2006-248978

Непатентный документ 1: Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2330, 2004

Непатентный документ 2: Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2003

Непатентный документ 3: Journal of Clinical Oncology, Vol. 18, 2038, 2947, 2000

Непатентный Документ 4: Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 2084, 2091, 2004

Непатентный документ 5: Journal of Liposome Research, Vol.4, 667, 687, 1994

Непатентный документ 6: Drug Delivery System, Vol.14, 433, 447, 1999

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые решаются изобретением

Важнейшей целью изобретения является повышение противоопухолевого эффекта комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, без усиления его токсичности. Другой целью настоящего изобретения является предоставление противоопухолевого средства и набора, демонстрирующего более высокий противоопухолевый эффект, чем противоопухолевое средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия, в комбинации с оксалиплатином.

Средства решения проблем

Принимая во внимание описанное выше состояние данной области науки в настоящее время, авторы данного изобретения проводили обширные исследования для разработки способа лечения рака, который значительно влияет на увеличение продолжительности жизни пациентов. В результате была разработана l-ОНР-содержащая липосома, которая представляет собой липосомальное средство, в которое стабильно инкапсулирован комплекс платины, т.е., цис-оксалат(1R,2R-диаминоциклогексан)платины(II) (международное название: оксалиплатин, торговое название: Элоксатин или Элплат, здесь далее называемый l-ОНР), и имеет удобный размер частиц. Противоопухолевые эффекты комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, могут быть значительно повышены посредством сочетания с 1-ОНР-содержащими липосомами, без усиления побочных эффектов. Настоящее изобретение было завершено на основании этих новых открытий.

В частности, настоящее изобретение предоставляет средство, усиливающее противоопухолевый эффект, противоопухолевое средство, набор противоопухолевых средств, и т.д., как описано ниже.

Пункт 1. Противоопухолевое средство, сочетающее в своем составе липосомальное средство с инкапсулированным оксалиплатином и комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Пункт 2. Противоопухолевое средство по пункту 1, в котором, по меньшей мере, один липидный компонент, который составляет липосому, представляет собой фосфолипид.

Пункт 3. Противоопухолевое средство по пункту 2, в котором поверхность мембраны липосомы модифицирована с применением полиэтиленгликоля, полиглицерина или катионогенного липида.

Пункт 4. Противоопухолевое средство по любому из пунктов с 1 по 3, в котором оксалиплатин применяется в соотношении от 0,1 моль до 5 моль на 1 моль тегафура.

Пункт 5. Противоопухолевое средство по пункту 1, в котором гимерацил применяется в соотношении от 0,1 до 5 моль на 1 моль тегафура и отерацил калия применяется в соотношении от 0,1 до 5 моль на 1 моль тегафура в комбинированном средстве, содержащем тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Пункт 6. Противоопухолевое средство по пункту 1, в котором противоопухолевое средство сформировано как набор, который включает в себя липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Пункт 7. Противоопухолевое средство по пункту 1, в котором липосомальное средство вводится внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно, и комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия, вводится перорально.

Пункт 8. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект, которое представляет собой липосомальное средство, содержащее в липосоме эффективное количество оксалиплатина для повышения противоопухолевой активности терапевтически эффективного количества комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Пункт 9. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект по п.8, в котором, по меньшей мере, один липидный компонент, который составляет липосому, представляет собой фосфолипид.

Пункт 10. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект по п.9, в котором поверхность мембраны липосомы модифицирована с применением полиэтиленгликоля, полиглицерина или катионогенного липида.

Пункт 11. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект по любому из пп. с 8 по 10, в котором оксалиплатин применяется в соотношении от 0,1 моль до 5 моль на 1 моль тегафура.

Пункт 12. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект по п.8, в котором гимерацил применяется в соотношении от 0,1 до 5 моль на 1 моль тегафура и отерацил калия применяется в соотношении от 0,1 до 5 моль на 1 моль тегафура в комбинированном средстве, содержащем тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Пункт 13. Применение липосомального средства, получаемого посредством инкапсулирования оксалиплатина в липосому, и комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, для получения противоопухолевого средства.

Пункт 14. Применение липосомального средства, получаемого посредством инкапсулирования оксалиплатина в липосому, для получения средства, усиливающего противоопухолевый эффект.

Пункт 15. Терапевтический способ лечения рака, характеризующийся введением эффективного количества липосомального средства с инкапсулированным оксалиплатином и комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, страдающему раком пациенту.

Эффект изобретения

Средство, усиливающее противоопухолевую активность, по настоящему изобретению, может повышать противоопухолевый эффект комбинированного средства, содержащего три фармацевтических средства: тегафур, гимерацил и отерацил калия, которое представляет собой известное противоопухолевое средство, без усиления токсичности по сравнению с ситуацией, когда в комбинации применяется 1-ОНР. Соответственно, противоопухолевое средство и набор противоопухолевых средств по настоящему изобретению достигают значительного эффекта в усилении противоопухолевой активности, который превышает противоопухолевый эффект от комбинированной терапии, в которой комбинированное средство содержит три фармацевтических средства: тегафур, гимерацил и отерацил калия, и применяется в сочетании с 1-ОНР, при этом не повышая степень токсичности. Ожидается, что настоящее изобретение может быть применено в терапевтическом способе для дополнительного увеличения продолжительности жизни пациентов, страдающих раком.

Краткое описание фигур чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий повышение относительных объемов опухоли в тестовом примере 1.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий изменение веса тела подопытных мышей в тестовом примере 1.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий повышение относительных объемов опухоли в тестовом примере 2.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий изменение веса тела подопытных мышей в тестовом примере 2.

Фиг.5 представляет собой график, показывающий выживаемость мышей в днях после введения опухолевых клеток в тестовом примере 3.

Фиг.6 представляет собой график, показывающий выживаемость мышей в днях после введения опухолевых клеток в тестовом примере 4.

Фиг.7 представляет собой график, показывающий повышение относительных объемов опухоли в тестовом примере 5.

Фиг.8 представляет собой график, показывающий повышение относительных объемов опухоли в тестовом примере 6.

Фиг.9 представляет собой график, показывающий изменение веса тела подопытных мышей в тестовом примере 6.

Фиг.10 представляет собой график, показывающий выживаемость мышей в днях после введения опухолевых клеток в тестовом примере 7.

Наилучший способ осуществления изобретения

(1) Средство, усиливающее противоопухолевый эффект

Настоящее изобретение предоставляет средство, усиливающее противоопухолевый эффект, для усиления противоопухолевой активности терапевтически эффективного количества комбинированного средства, содержащего терапевтически эффективное количество тегафура, гимерацила и отерацила калия. Средство, усиливающее противоопухолевый эффект, получают в виде липосомального средства, получаемого посредством инкапсулирования терапевтически эффективного количества оксалиплатина (1-ОНР) для повышения противоопухолевого эффекта в липосому, которая состоит из, по меньшей мере, одного липидного компонента.

(1-1) Липосомальное средство

l-OHP

l-OHP представляет собой известное соединение, содержащее комплекс платины. l-OHP связывается с ДНК в раковых клетках и затем индуцирует нарушение функции ДНК и разрыв цепи ДНК, приводя к тому, что это средство проявляет цитотоксичность по отношению к раковым клеткам. 1-ОНР может быть получен в соответствии с известными способами, например, способом, раскрытым в опубликованной японской патентной публикации №1985-41077.

Липосома

Липосома, применяемая в липосомальном средстве настоящего изобретения, представляет собой пузырек, который образован посредством диспергирования фосфолипидов, которые являются основным компонентом клеточной мембраны, в воде, и имеет внутреннюю водную фазу, окруженную липидными мембранами. Липосомы могут быть классифицированы на три категории в зависимости от размера частиц и количества липидных слоев, т.е., многослойный пузырек: MLV, большой однослойный пузырек: LUV и маленький однослойный пузырек: SUV. В настоящем изобретении могут быть применены липосомы любого типа. Липосома, применяемая в настоящем изобретении, должна иметь стабильную форму до и после введения в организм. Примеры фосфолипидов, которые формируют липосомы, включают гидрогенизированный очищенный фосфатидилхолин яичного желтка (температура фазового перехода 50°С, здесь далее называется HEPC), гидрогенизированный рафинированный фосфатидилхолин бобов сои (температура фазового перехода приблизительно 55°С, здесь далее называется HSPC) дипальмитоилфосфатидилхолин (температура фазового перехода приблизительно 41°С, здесь далее называется DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (температура фазового перехода приблизительно 58°С, здесь далее называется DSPC) и 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (температура фазового перехода -3°С). Среди фосфолипидов HEPC, HSPC, DPPS и DSPC являются предпочтительными.

В данном описании гидрогенизированный очищенный фосфатидилхолин яичного желтка подразумевает, что он получен посредством гидрогенизации фосфатидилхолина, извлеченного из яичного желтка. Один из примеров гидрогенизированного очищенного фосфатидилхолина яичного желтка, применяемого в предпочтительном варианте осуществления, включает в себя в качестве основного компонента фосфатидилхолин, в котором ацильная группа представляет собой ацильную группу С_16-18, полученную из насыщенной жирной кислоты с неразветвленной цепью. В настоящем изобретении гидрогенизированный очищенный фосфатидилхолин яичного желтка получают посредством очистки гидрогенизированного фосфатидилхолина яичного желтка; и, например, применяются те из них, которые имеют чистоту не менее 80% и предпочтительно не менее 90%.

В этом описании гидрогенизированный фосфатидилхолин бобов сои обозначает, что он получен посредством гидрогенизации фосфатидилхолина, полученного из соевых бобов. Один из примеров гидрогенизированного очищенного фосфатидилхолина бобов сои, применяемого в предпочтительном варианте осуществления, включает в себя, в качестве основного компонента, фосфатидилхолин, в котором ацильная группа представляет собой ацильную группу С_16-18, полученную из насыщенной жирной кислоты с неразветвленной цепью. В настоящем изобретении гидрогенизированный очищенный фосфатидилхолин бобов сои получают посредством очистки гидрогенизированного фосфатидилхолина бобов сои; и, например, применяются те из них, которые имеют чистоту не менее 80% и предпочтительно не менее 90%.

Эти фосфолипиды могут быть применены по-отдельности или в комбинации из двух или более видов. С применением фосфолипидов, имеющих различные температуры фазового перехода, можно изменить текучесть бимолекулярной липидной мембраны липосомы. Это делает возможным отбор фосфолипидов, наиболее пригодных с точки зрения скорости инкапсулирования, стабильности в составе фармацевтического средства, динамики in vivo после введения и тому подобного.

В дополнение к этим фосфолипидам, липосомы, применяемые в настоящем изобретении, предпочтительно смешиваются со стабилизатором, таким как холестерин, который, как сообщается, повышает стабильность липосом, или его производными. Кроме того, стабильность в крови, распределение в тканях, переход в ткань опухоли и тому подобные свойства липосомы могут быть дополнительно улучшены за счет модификации поверхности мембраны липосомы, при необходимости, с применением лиганда, выбранного из полиэтиленгликоля, полиглицерина или подобных гидрофильных высокомолекулярных полимерных веществ; липида, который имеет в своем составе аминогруппу, амидиновую группу, гуанидиновую группу или подобную основную функциональную группу (далее здесь называется катионизированный липид); или пептида, лектина, антитела, сахарида, гликопротеина, гликолипида или тому подобного.

В настоящем изобретении термин "полиэтиленгликоль" включает в себя не только незамещенные полиэтиленгликоли, но также производные, олеофильная (гидрофобная) боковая цепь которых связана ковалентной связью. Конкретные примеры олеофильных боковых цепей включают алкильные цепи, фосфолипиды и холестерин. Различные производные полиэтиленгликоля, которые, как правило, применяются для улучшения стабильности липосом, могут быть применены в настоящем изобретении. Кроме того, термин "полиглицерин" в настоящем изобретении включает в себя не только незамещенный полиглицерин, но также и производные, олеофильная (гидрофобная) боковая цепь которых связана ковалентной связью. Конкретные примеры олеофильных боковых цепей включают алкильные цепи, фосфолипиды и холестерин. Различные производные полиглицерина, которые, как правило, применяются для улучшения стабильности липосом, могут быть применены в настоящем изобретении. Кроме того, глицерин, глюкоза, хлорид натрия или тому подобные соединения могут быть добавлены в качестве обеспечивающих изотоничность средств. Кроме того, также могут добавляться парабены, хлоробутанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль и подобные консерванты.

Липосомальное средство

Липосомальное средство по настоящему изобретению может быть получено известным способом. Примеры таких способов получения липосомальных средств включают способ обращенно-фазового выпаривания (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.75, 4194, 1978, WO 97/48398), способ замораживания-оттаивания (Arch. Biochem. Biophys, Vol.212, 186, 1981), способ с применением градиента pH (Biochem. Biophys. Acta, Vol.816, 294, 1985, Неопубликованная японская патентная публикация No. 1995-165560) и тому подобное.

Среди этих способов, когда применяется способ обращенно-фазового выпаривания, липосомальное средство по настоящему изобретению получают с применением следующего процесса. Например, липидный компонент растворяют в хлороформе, простом эфире, этаноле или подобном растворителе, и полученный раствор помещают в грушевидную колбу. Растворитель удаляют посредством выпаривания при пониженном давлении, с получением тонкой липидной пленки. Затем смешанный липид, содержащий хлороформ и диэтиловый эфир в соотношении хлороформа к диэтиловому эфиру=1/2, добавляют для растворения тонкой пленки. Туда же добавляют водный раствор, содержащий активное вещество, и смесь обрабатывают ультразвуком при 25°С в течение 15 минут для получения эмульсии. Органическую фазу полученной эмульсии удаляют для переведения эмульсии «вода в масле» в эмульсию «масло в воде» посредством выпаривания в роторном испарителе в течение одного часа, с одновременным встряхиванием. Таким образом формируется липосома, и в нее инкапсулируют фармацевтическое средство. Процесс, описанный выше, делает возможным инкапсулирование фармацевтического средства в липосому.

Сообщалось, что размер частиц липосомы сильно влияет на биораспределение и накопление в опухолевой ткани их содержимого (Biol. Pharm. Bull., Vol.17, 935, 1994). В настоящем изобретении предпочтительно проводится распределение частиц по размеру для получения липосом требуемого и одинакового размера, содержащих в себе фармацевтическое средство. Например, при проведении ультразвуковой обработки с применением биодезинтегратора (выпускаемого Nippon Seiki Co., Ltd., и т.д.) или эмульгировании высоким давлением с применением Nanomizer (выпускаемого Yoshida Kikai Co., Ltd.), и т.д., размер частиц липосом может быть доведен до среднего диаметра частицы приблизительно от 100 до 200 нм. В качестве альтернативы, при воздействии на содержащий липосомы раствор давления азота для распределения по размеру с применением различных поликарбонатных мембранных фильтров (0,4 мкм, 0,2 мкм, 0,1 мкм и 0,08 мкм), размер частиц липосом может быть доведен до среднего диаметра частиц приблизительно от 100 до 300 нм.

В настоящем изобретении термин «средний диаметр частицы» обозначает средний диаметр частицы, измеренный при помощи способа светорассеяния с применением анализатора субмикронных частиц NICOMP 370 HPL (выпускаемого Particle Sizing System, Inc.).

Стабильность в крови, распределение в тканях и нахождение опухоли липосомой могут быть дополнительно улучшены посредством модификации поверхности мембраны липосомы при необходимости с применением полиэтиленгликоля, полиглицерина, катионизированного липида или лиганда, такого как пептид, лектин, антитело, сахарид, гликопротеин или гликопротеид.

Липосомальное средство по настоящему изобретению может также быть получено с применением способа по Патентному документу 7 (Патент Японии No. 3415131) или Патентному документу 8 (Неопубликованная японская патентная публикация No. 2006-248978), которые раскрывают липосомальные средства оксалиплатина (l-OHP).

В предпочтительном варианте осуществления липосомальное средство по настоящему изобретению получают с применением раствора, который получают растворением l-OHP в растворе глюкозы с концентрацией от 1 до 10%, таким образом, что концентрация l-ОНР в растворе составляет от 1 до 20 мг/мл.

Полученное таким образом содержащее l-ОНР липосомальное средство подвергают при необходимости ультрацентрифугированию, гель-фильтрации, ультрафильтрации и диализу. Эти обработки могут соответственно проводиться с использованием методов по-отдельности или в комбинации, и с помощью этого удаляются фармацевтические средства, которые не были инкапсулированы в липосому.

Полученное с помощью описанных выше способов содержащее l-OHP липосомальное средство может применяться непосредственно после приготовления. Однако с учетом времени хранения, условий хранения и т.д., содержащее l-ОНР липосомальное средство может быть высушено из замороженного состояния после добавления таких вспомогательных веществ, как маннит, трегалоза, лактоза, глицин. В качестве альтернативы, содержащее l-ОНР липосомальное средство может сохраняться в замороженном виде после добавления криоконсервантов, таких как глицерин.

В предпочтительном варианте осуществления липосомальное средство l-OHP содержит оксалиплатин в количестве от 1 до 50 мкг/мг липида, предпочтительно от 5 до 40 мкг/мг липида.

Содержащее l-OHP липосомальное средство по настоящему изобретению имеет средний диаметр частиц предпочтительно от 50 до 300 нм, более предпочтительно от 80 до 200 нм.

Содержащее l-OHP липосомальное средство, как правило, суспендировано или разведено в физиологически приемлемом водном растворе, и затем применено в виде средства для инъекций (вводимого внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно средства); однако содержащее l-OHP липосомальное средство может также применяться в виде средства для перорального приема, раствора для орошения носовой полости, ингалятора, суппозитория, средства для чрескожного всасывания, средства, всасывающегося через слизистые оболочки, и т.д. В этом случае содержащее l-OHP липосомальное средство формируется в виде композиции средств с применением соответствующих носителей, следуя обычному способу. Носители, пригодные для данного изобретения, представляют собой носители, наиболее часто применяемые в традиционных фармацевтических средствах. Конкретные примеры носителей включают вспомогательные средства, связующие вещества, дезинтеграторы, скользящие вещества, красители, усилители вкуса, усилители запаха, поверхностно-активные вещества и т.д.

Примеры комбинированного средства, содержащего тегафур, гимерацил и отерацил калия, противоопухолевый эффект которого может быть усилен средством, усиливающим противоопухолевый эффект, по настоящему изобретению описаны ниже.

(1-2) Комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия

Тегафур

Тегафур (международное название, химическое название: 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-2,4-(1H,3Н)-пиримидиндион) представляет собой известное соединение, которое активируется in vivo с высвобождением 5-FU, т.е., активной формы, имеющей противоопухолевую активность. Тегафур может быть получен в соответствии с известными способами, например, способом, раскрытым в опубликованной японской патентной публикации №1974-10510.

Гимерацил

Гимерацил (международное название, химическое название: 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин) также представляет собой известное соединение и сам по себе не проявляет никакой противоопухолевой активности. Однако он может ингибировать метаболическую инактивацию 5-FU in vivo, приводя к усилению противоопухолевого эффекта 5-FU.

Отерацил калия

Отерацил калия (международное название, химическое название: монокалия 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-1,3,5-триазин-6-карбоксилат) также представляет собой известное соединение. Несмотря на то что он не имеет какой-либо противоопухолевой активности сам по себе, он остается в основном в желудочно-кишечном тракте и ингибирует там активацию 5-FU, предотвращая тем самым нарушения желудочно-кишечного тракта, вызываемые 5-FU.

Что касается комбинированного средства, содержащего три ингредиента, а именно тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов, доля каждого активного ингредиента может лежать в пределах, описанных применительно к известным фармацевтическим средствам, таким как, например, раскрытые в Патентной публикации No. 2614164. Соотношение обычно составляет приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 1,5 моль гимерацила на 1 моль тегафура, и приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 2 моль отерацила калия на 1 моль тегафура. Особенно предпочтительное соотношение трех ингредиентов составляет тегафур:гимерацил:отерацил калия=1:0,4:1 в молярном отношении.

Комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия в качестве активных ингредиентов, может быть получено в фармацевтической форме, содержащей два или более фармацевтических средств, каждое из которых содержит один из активных ингредиентов, или каждое из которых содержит активные ингредиенты в любом сочетании, или в виде фармацевтической формы, содержащей одно фармацевтическое средство, которое состоит из всех активных ингредиентов. В любом случае, такие комбинированные средства получают в виде фармацевтических композиций в соответствии с традиционными способами с применением пригодных фармацевтических носителей. Носители, пригодные в данном изобретении, представляют собой носители, наиболее часто используемые в традиционных фармацевтических средствах, например, вспомогательные средства, связующие вещества, дезинтеграторы, скользящие вещества, красители, усилители вкуса, усилители запаха, поверхностно-активные вещества и т.д.

При использовании комбинированного средства в фармацевтической форме, состоящей из двух или более фармацевтических средств, каждое фармацевтическое средство может вводиться одновременно с другими, или одно фармацевтическое средство может вводиться в любое время до или после введения другого фармацевтического средства (или средств). Предпочтительно, все фармацевтические средства вводят одновременно, или одно фармацевтическое средство вводиться в пределах 4 часов, более предпочтительно в пределах 2 часов до или после введения другого фармацевтического средства (или средств).

(1-3) Способ введения

Упомянутое выше средство, усиливающее противоопухолевый эффект, (т.е., содержащее l-OHP липосомальное средство), может быть введено отдельно или одновременно с комбинированным средством, которое содержит три ингредиента, т.е., тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов, которое было получено в стандартной лекарственной форме. Более точно, средство, усиливающее противоопухолевый эффект, по настоящему изобретению может быть введено одновременно или в любое время до или после введения противоопухолевого средства, содержащего три ингредиента, т.е., тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов. Предпочтительно, средство, усиливающее противоопухолевый эффект, вводится одновременно или в пределах 4 часов до или после введения противоопухолевого средства, и предпочтительно в пределах 2 часов до или после введения противоопухолевого средства. При постоянном введении следует выбирать удобную частоту и интервалы введения противоопухолевого средства и средства, усиливающего противоопухолевый эффект.

Когда содержащее l-OHP липосомальное средство вводится одновременно или отдельно от противоопухолевого средства, содержащего три активных ингредиента: тегафур, гимерацил и отерацил калия, средство, усиливающее противоопухолевый эффект, предпочтительно вводится в таком количестве, что количество l-ОНР на 1 моль тегафура составляет приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 3 моль и более предпочтительно приблизительно от 0,2 до 2 моль.

(2) Противоопухолевое средство

Настоящее изобретение предоставляет противоопухолевое средство, содержащее комбинированное средство, состоящее из трех активных ингредиентов: тегафура, гимерацила и отерацила калия, в сочетании со средством, усиливающим противоопухолевый эффект (содержащее l-ОНР липосомальное средство). Противоопухолевое средство может входить в состав фармацевтического средства, содержащего множество фармацевтических средств, каждое из которых содержит один из перечисленных выше четырех ингредиентов, т.е., три описанных выше ингредиента и содержащую l-ОНР липосому, или каждое из которых содержит такие ингредиенты в любой комбинации или в фармацевтической форме, содержащей одно фармацевтическое средство, содержащее все ингредиенты. Более точно, противоопухолевое средство по настоящему изобретению может быть сформировано в единую лекарственную форму, содержащую все вышеперечисленные четыре ингредиента, или сложную лекарственную форму, содержащую фармацевтическое средство, состоящее из от 1 до 3 ингредиентов, и одно или более фармацевтических средств, содержащих остальные ингредиенты. Особенно предпочтительный пример представляет собой средство из 2-х частей, в котором фармацевтическое средство, содержащее три ингредиента: тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов, и фармацевтическое средство, содержащее l-ОНР, инкапсулированное в липосомальное средство, представлены в виде отдельных рецептур.

Что касается противоопухолевого средства, соотношение ингредиентов не ограничивается, независимо от того, составлены ли они в единое фармацевтическое средство или сложное фармацевтическое средство. Обычно на 1 моль тегафура гимерацил берется в соотношении приблизительно от 0,1 до 5, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 1,5 моль; отерацил калия берется в соотношении приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 2 моль; и l-OHP берется в соотношении приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 3 моль и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль. В частности, предпочтительное молярное соотношение каждого ингредиента, тегафур:гимерацил:отерацил калия:l-OHP=приблизительно 1:0,4:1:от 0,1 до 5, более предпочтительно приблизительно 1:0,4:1:от 0,1 до 3, и наиболее предпочтительно приблизительно 1:0,4:1:от 0,2 до 2. Когда противоопухолевое средство находится в виде 2 лекарственных форм, в которых фармацевтическое средство, содержащее три ингредиента: тегафур, гимерацил и отерацил калия, в качестве активных ингредиентов, и содержащая l-ОНР липосома представлены в виде отдельных рецептур, как описано выше, противоопухолевое средство предпочтительно содержит комбинированное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия в молярном отношении 1:0,4:1, и фармацевтическое средство, содержащее на 1 моль тегафура l-ОНР в соотношении приблизительно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 3 моль и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 моль.

Эти активные ингредиенты могут быть получены в виде фармацевтических композиций в соответствии со стандартными способами, использующими пригодные фармацевтические носители. Носители, пригодные для настоящего изобретения, представляют собой носители, которые часто используются в традиционных фармацевтических средствах, например, вспомогательные средства, связующие вещества, дезинтеграторы, скользящие вещества, красители, усилители вкуса, усилители запаха, поверхностно-активные вещества и т.д.

При использовании противоопухолевого средства, которое имеет множественную лекарственную форму и содержит два или более фармацевтических средств, как описано выше, каждое фармацевтическое средство может вводиться одновременно с другими, или каждое фармацевтическое средство может вводиться в любое время до или после введения другого фармацевтического средства (или средств). Предпочтительно, все фармацевтические средства вводятся одновременно или одно фармацевтическое средство вводится в пределах 4 часов и, более предпочтительно, в пределах 2 часов до или после введения других фармацевтических средств.

(3) Набор

Настоящее изобретение предоставляет набор, включающий в себя содержащее l-OHP липосомальное средство с комбинированным средством, состоящим из тегафура, гимерацила и отерацила калия. Более точно, насто