Новые соединения, применение и получение их
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к соединению, представляющему собой N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин, или к его фармацевтически приемлемой соли, которые могут действовать как ингибиторы протеинкиназ, особенно киназы типа FLT3-тирозинкиназы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей указанное соединение в комбинации с другим молекулярно направленным (таргетным) агентом, который представляет собой традиционный цитотоксический агент, или соединение, используемое после химиотерапии, направленной на стволовые клетки поддерживающей терапии и при MLL-реаранжированной острой лимфобластной лейкемии у детей. Технический результат: получено новое соединений, которое может найти применение в медицине для профилактики и лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как AML, MLL, T-ALL, B-ALL и CMML, миелопролиферативных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и заболеваний кожи, подобных псориазу и атопическому дерматиту. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 26 пр.
Реферат
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина, которые действуют как ингибиторы протеинкиназ, особенно типа FLT3-тирозинкиназы. Изобретение также относится к фармацевтическим средствам, включающим эти соединения, и к применению соединений для изготовления лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как AML, MLL, T-ALL, B-ALL и CMML, миелопролиферативных заболеваний, других пролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, аутоиммунных заболеваний и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит.
Уровень техники
Протеинкиназы задействованы в регуляции клеточного метаболизма, пролиферации, дифференциации и жизнеспособности. Протеинкиназы фосфорилируют белки по сериновым/треониновым или тирозиновым остаткам. Активация одного класса киназ обычно приводит к активации более чем одного сигнального пути через посредство сигнального перекрестного действия. Рецепторы тирозинкиназ (RTK) представляют собой основной тип рецепторов клеточной поверхности, у которых внутриклеточная часть рецептора имеет киназный домен. Активирующие лиганды представляют собой пептидные/белковые гормоны, такие как FL-лиганд, сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), эпидермальный ростовой фактор (EGF), фибробластный ростовой фактор (FGF), нервный ростовой фактор (NGF), тромбоцитами произведенный ростовой фактор (PDGF), инсулин и т.п. Связывание лиганда с внеклеточным доменом RTK в результате приводит к димеризации рецептора и к конформационному изменению, которое активирует киназный сайт внутриклеточного домена. Киназная активность приводит к каскаду сигнальной трансдукции посредством фосфорилирования других белков, что и регулирует клеточную физиологию и системы генной экспрессии (в качестве обзора см. Schlessinger, J. (2000) Cell 103: 211-225; и Blume-Jensen P. & Hunter T. (2001) Nature 411: 355-365). Внутриклеточные сигнальные белки, активируемые в сигнальном каскаде, могут быть другими киназами и/или белками, задействованными в транскрипции и трансляции. Существует несколько семейств внутриклеточных киназ. Янус-киназное (JAK) семейство тирозиновых киназ (JAK l, 2, 3 и Thy 1) активируется посредством взаимодействия с другими белками (см. O'Shea, J.J. et al. (2002) Cell 109 (Suppl.) 121-131 и приведенные там ссылки). Сериновые/треониновые киназы, такие как протеинкиназное C (PKC) семейство изоферментов и митоген-активируемые киназы (MAP-киназное семейство), также задействованы в регуляции клеточной жизнеспособности, пролиферации и дифференциации. PKC-изоферменты активируются кальцием, и диацилглицерин представляет собой аллостерический активатор некоторых членов семейства PKC (альфа, бета, гамма). Внутриклеточные киназы взаимодействуют с другими белками и часто перемещаются к другим компартментам при активации (см. Manning, G. et al. (2002) Science 298: 1912- 1934; Martin. P.M. & Hussaini L.M. (2005) Expert Opin. Ther. Targets 9(2) 299-313 и приведенные там ссылки). Мембранная ассоциация может регулироваться путем меристоилирования, как в случае PKC изоферментов. Ядерная ассоциация описана для нескольких различных классов киназ. MAP-киназы активируются другими белками и способны к перемещению в ядро, где белки, задействованые в транскрипции, и регуляторы клеточного цикла и дифференциации оказываются фосфорилированными.
В процессе нормального развития и дифференциации как активация, так и дезактивация киназы строго регулируются. Онкогенные мутации, приводящие к конститутивно активным киназам, могут трансформировать нормальные клетки в злокачественные опухолевые клетки. Активированная мутация может в результате предсталять собой хромосомную транслокацию, проводящую к возрастанию выработки белка слияния, например, как в случае хронической миеломной лейкемии, при которой ABL-тирозинкиназный домен объединяется с BCR белком (в качестве обзора см. Ostman, A. (2007) Helix Review Series Oncology 2: 2-9; и Deininger, M. et al. (2005) Blood 105: 2640-2653).
При нормальном гематопоэзе, FLT3 активна на стадии миелобласта, но FLT3 активность затем угнетается при нормальной гематопоэтической дифференциации в зрелые кровяные клетки (Gilliand, D.G, & Griffin, J.D. (2002) Blood 100: 1532-1542; Weisel, K.C. et al. (2007) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1106: 190-196). При острой миеломной лейкемии, (AML) экспрессия FLT3 высока у большинства пациентов (70-90%) (Carow, C.E. et al. (1996) Blood 87 (3): 1089-1096; и Rosnet, O. et al. (1993) Crit. Rev. Oncogenesis 4: 595-613). Кроме того, FLT3 киназная активность повышена у одной трети пациентов из-за внутренней тандемной дупликации в околомембранной позиции (FLT3-ITD), в результате приводящей к димеризации лиганд-независимого рецептора и к конститутивной активной киназе. FLT3-ITD представляет собой предвещающий симптомный маркер со статистически достоверным снижением выживаемости обследуемой группы пациентов, имеющих мутацию, особенно в том случае, когда затронуты обе аллели. Существуют также активирующие точечные мутации (FLT3-PM) для FLT3, описанные у AML пациентов. Эти активирующие мутации могут быть обнаружены в активационной петле киназного домена (AL-мутации) или в околомембранном домене (JM-мутации). В качестве обзора см. Carow, C.E. et al. (1996) Blood 87 (3): 1089-1096; Tickenbrock, L. et al. (2006) Expert Opin. Emerging Drugs 11(1): 153-165; Anjali S. & Advani, A.S. (2005) Current Pharmaceutical Design 11: 3449-3457; Lee B.H. et al. (2007) Cancer Cell 12: 367-380); Stam, R.W. et al. (2005) Blood 106(7): 2484-2490; и приведенные там ссылки. Кроме того, FLT3-ITD или FLT3-PM обнаружены у подгруппы пациентов с другими лимфоидными или миелоидными злокачественными опухолями, такими как MLL, T-ALL и CMML, и высокая FLT3-активность была описана в случае B-ALL (в качестве обзора см. Lee, B.H. et al. (2007) Cancer Cell 12: 367-380.
Однако, FLT3 активность является составной частью нормального гематопоэза. В том случае, когда пролиферация незрелых бластных клеток костного мозга нерегулируема, путем сверхстимуляции киназ, таких как FLT3, в результате можно получить уменьшение количества других гематопоэтических клеток. Бластные клетки затем поступают в кровоток вместо зрелых дифференцированных клеток. Состояние острой лейкемии в результате приводит к анемии и нейтропении. Таким образом, блокирование вредной киназной активности может уменьшить пролиферацию бластных клеток и снизить вероятность лейкемического состояния. Различные ингибиторы FLT3 киназы тестировали на моделях AML и при клинических симптомах, в которых задействована FLT3 (Cheng, Y. & Paz, K. (2008) I Drugs 11(1): 46-56; Kiyoi, H. et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13(15): 4575-4582; Roboz, G.J. et al. (2006) Leukemia 20: 952-957; Tse, K-F. et al. (2002) Leukemia 16: 2027-2036; Smith, B.D. et al. (2004) Blood 103: 3669-3676; Knapper, S. et al. (2006) Blood 108 (10): 3494-3503; и Furukawa, Y. et al. (2007) Leukemia 21: 1005-1014). AML клеточная линия MV4-11 несет FLT3-ITD. Эта клеточная линия очень чувствительная в испытаниях жизнеспособности/пролиферации для ингибиторов FLT3 активности. Однако, в случае ex-vivo клеток пациента имеет место также столкновение между сигнальными путями, молекулы, активируемые после FLT3 рецептора, могут также быть активированы другими киназами. Knapper et al. 2006 показал, что даже если аутофосфорилирование FLT3 было подавлено в клетках пациента после воздействия ингибиторов FLT3, уровень фосфорилирования после эффекторов подавления STAT и ERK не сокращался, возможно из-за дисрегуляции других сигнальных путей, независимо от FLT3-фосфорилирования.
Активность FLT3 и других RTK регулируется аутофосфорилированием и компенсационным процессом, фосфорилирование рецептора затем устраняется специфическими фосфатазами, которые также подвержены регуляции. Дисрегуляция компенсационного процесса и дефосфорилирования с участием фосфатаз может также иметь воздействие на RTK-активность и, таким образом, вносить изменения в жизнеспособность и пролиферацию клеток. Поскольку существует несколько направлений регуляции, ингибитору киназы необходимо иметь определенную форму, касающуюся его избирательности взаимодействия с мишенью и механизма действия для эффективного ингибирования пролиферации и жизнеспособности злокачественного новообразования или пролиферативного заболевания.
Раскрытие изобретения
Это изобретение относится в целом к определенным соединениям пиразина, которые могут действовать как ингибиторы рецептора тирозинкиназы FLT3, и относится к фармацевтическим композициям и способам.
Несмотря на то, что не возлагаются надежды, связанные с теорией, верится, что соединения, описанные в этом документе, могут применяться, например, для лечения или предотвращения гематологических злокачественных новообразований, таких как острая миеломная лейкемия (AML); недифференцированная лейкемия (MLL); T-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (T-ALL); B-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (B-ALL); хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML); миелопролиферативные заболевания; другие пролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование; аутоиммунные заболевания; и заболевания кожи, такие как псориаз и атопический дерматит.
Соединения, кроме того, могут применяться в сочетании с молекулярно направленными агентами, такими как традиционный цитотоксический агент или соединение, применяемое в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии.
В первом аспекте это изобретение предоставляет соединение формулы (I) и геометрические изомеры, рацематы, таутомеры и оптические изомеры его, а также и фармацевтически приемлемые соли, гидраты, N-оксиды и физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры и любые формы их пролекарств:
где
R1 выбирают из группы, состоящей из
(a) индолилэтила,
(b) циклогексила,
(c) гидроксициклогексила,
(d) 1,3-бензотиазолила,
(e) C1-3-алкил-1,3-бензотиазолила,
(f) бензотиенила,
(g) индолила,
(h) индазолила,
(i) C1-3-алкилиндолила,
(j) карбоксииндолила,
(k) C1-3-алкоксикарбонилиндолила,
(l) карбамоилиндолила,
(m) 4-метилпиперазин-1-илкарбонилиндолила,
(n) карбоксиметилиндолила,
(o) ацетиламинофенила и
(p) C1-3-алкилбензимидазолила;
R2 выбирают из группы, состоящей из
(a) пиридинила,
(b) фторпиридинила,
(c) хлорпиридинила,
(d) C1-3-алкоксипиридинила,
(e) тиенила,
(f) фурила,
(g) фенила,
(h) фторфенила,
(i) гидроксифенила,
(j) цианофенила,
(k) гидроксиметилфенила,
(l) аминофенила,
(m) карбамоилфенила,
(n) C1-3-алкиламинокарбонилфенила,
(o) диметиламинокарбонилфенила,
(p) (C1-2-алкокси-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(q) (циано-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(r) (диметиламино-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(s) N-метокси-N-метиламинокарбонилфенила,
(t) морфолин-4-илкарбонилфенила,
(u) пиперидин-1-илкарбонилфенила и
(v) хинолинила;
R3 представляет собой водород или NH2;
при условии, что соединение не представляет собой
4-(6-{[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}пиразин-2-ил)бензамид;
N'-(1H-индол-5-ил)-5-(хинолин-5-ил)пиразин-2,3-диамин;
5-(3-аминофенил)-N'-(1H-индол-5-ил)пиразин-2,3-диамин;
3-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразинил]фенол;
4-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразинил]фенол; или
1-метил-N-[6-(2-пиридинил)пиразинил]-1H-бензимидазол-2-амин.
Предпочтительной группой соединений изобретения являются соединения формулы (I), где R предствляет собой H, образующие соединения формулы (Ia):
где
R1 выбирают из группы, состоящей из
(a) гидроксициклогексила,
(b) C1-3-алкил-1,3-бензотиазол-5-ила,
(c) 1,3-бензотиазолила,
(d) бензотиенила,
(e) индолила,
(f) C1-3-алкилиндол-5-ила,
(g) карбоксииндолила,
(h) C1-3-алкоксикарбонилиндолила и
R2 выбирают из группы, состоящей из
(a) пиридинила,
(b) фторпиридинила и
(c) карбамоилфенила.
Более предпочтительной группой соединений формулы (Ia) являются такие, в которых R1 выбирают из группы, состоящей из
(a) 4-гидроксициклогексила,
(b) 2-метил-1,3-бензотиазол-5-ила,
(c) 1,3-бензотиазол-5-ила,
(d) индол-5-ила,
(e) индол-6-ила, и
R2 выбирают из группы, состоящей из
(a) 4-пиридинила,
(b) 2-фтор-4-пиридинила и
(c) 4-карбамоилфенила.
Предпочтительные соединения формулы (Ia) представляют собой
N-(6-пиридин-4-илпиразин-2-ил)-1H-индол-5-амин,
N-[6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил]-1H-индол-5-амин,
N-(6-пиридин-4-илпиразин-2-ил)-1H-индол-6-амин,
N-(6-пиридин-4-илпиразин-2-ил)-1,3-бензотиазол-5-амин,
2-метил-N-(6-пиридин-4-илпиразин-2-ил)-1,3-бензотиазол-5-амин,
4-[6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]бензамид и
4-{6-[(4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-ил}бензамид.
Предпочтительной группой соединений изобретения являются соединения формулы (I), где R3 представляет собой NH2, образующие соединения формулы (Ib)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из
(a) индолэтила,
(b) циклогексила,
(c) гидроксициклогексила,
(d) C1-3-алкил-1,3-бензотиазолила,
(e) бензотиенила,
(f) индолила,
(g) индазолила,
(h) C1-3-алкилиндол-5-ила и
(i) карбамоилиндолила;
R2 выбирают из группы, состоящей из
(a) пиридинила,
(b) хлорпиридинила,
(c) фторпиридинила,
(d) C1-3-алкоксипиридинила,
(e) тиенила,
(f) фурила,
(g) фенила,
(h) фторфенила,
(i) гидроксифенила,
(j) цианофенила,
(k) гидроксиметилфенила,
(l) аминофенила,
(m) карбамоилфенила,
(n) C1-3-алкиламинокарбонилфенила,
(o) диметиламинокарбонилфенила,
(p) (C1-2-алкокси-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(q) циано-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(r) (диметиламино-C2-3-алкиламинокарбонил)фенила,
(s) (N-метокси-N-метиламинокарбонилфенила,
(t) (пиперидин-1-илкарбонил)фенила,
(u) (морфолин-4-илкарбонил)фенила,
(v) хинолинила.
Более предпочтительной группой соединений Формулы (Ib) является такая, в которой R1 выбирают из группы, состоящей из
(a) 2-(индол-3-ил)этила,
(b) 4-гидроксициклогексила,
(c) индол-5-ила,
(d) индол-4-ила,
(e) индазол-5-ила,
(f) 2-метилиндол-5-ила, и
R2 выбирают из группы, состоящей из
(a) 3-пиридинила,
(b) 4-пиридинила,
(c) 2-хлорпиридин-4-ила,
(d) 3-тиенила,
(e) 3-фурила,
(f) 3 -фторфенила,
(g) 3-гидроксифенила,
(h) 4-цианофенила,
(i) 4-аминофенила,
(j) 4-карбамоилфенила,
(k) 3-карбамоилфенила,
(l) 4-диметиламинокарбонилфенила,
(m) 4-[(2-метоксиэтил)аминокарбонил]фенила,
Предпочтительные соединения формулы (Ib) представляют собой
N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин,
N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-3-илпиразин-2,3-диамин,
5-(2-хлорпиридин-4-ил)-N3-1H-индол-5-илпиразин-2,3-диамин,
N3-(2-метил-1H-индол-5-ил)-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин,
N3-(2-метил-1H-индол-5-ил)-5-пиридин-3-илпиразин-2,3-диамин,
N3-1H-индол-4-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин,
N3-1H-индол-5-ил-5-(3-тиенил)пиразин-2,3-диамин,
5-(3-фурил)-N3-1H-индол-5-илпиразин-2,3-диамин,
N3-1H-индол-5-ил-5-фенилпиразин-2,3-диамин,
5-(3-фторфенил)-N3-1H-индол-5-илпиразин-2,3-диамин,
3-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]бензамид,
4-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]бензамид,
4-{5-амино-6-[(2-метил-1H-индол-5-ил)амино]пиразин-2-ил}бензамид,
4-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид,
4-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]-N-(2-цианоэтил)бензамид,
4-[5-амино-6-(1H-индол-4-иламино)пиразин-2-ил]бензамид,
N3-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин,
N3-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-5-пиридин-3-илпиразин-2,3-диамин,
4-(5-амино-6-{[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}пиразин-2-ил)бензамид,
4-(5-амино-6-{[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид,
5-(4-аминофенил)-N3-[2-(1H-индол-3-ил)этил]пиразин-2,3-диамин,
транс-4-[(3-амино-6-пиридин-4-илпиразин-2-ил)амино]циклогексанол,
3-[5-амино-6-(1H-индол-5-иламино)пиразин-2-ил]фенол,
N3-1H-индазол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин,
4-[5-амино-6-(1H-индазол-5-иламино)пиразин-2-ил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид и
4-[5-амино-6-(1H-индазол-5-иламино)пиразин-2-ил]бензамид.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в терапии, особенно для применения при лечении или профилактике связанных с FLT3 заболеваний. Примеры связанных с FLT3 заболеваний включают острую миеломную лейкемию (AML); недифференцированную лейкемию (MLL); T-клеточного типа острую лимфоцитарную лейкемию (T-ALL); B-клеточного типа острую лимфоцитарную лейкемию (B-ALL); хроническую миеломоноцитарную лейкемию (CMML). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения при лечении или профилактике гематологических заболеваний, связанных с нерегулируемой киназной активностью, таких как миелопролиферативные заболевания; другие пролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование; аутоиммунные заболевания; и заболевания кожи, такие как псориаз и атопический дерматит.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, особенно для применения при лечении или профилактике связанного с FLT3 заболевания.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, человека или животного, страдающего от связанного с FLT3 заболевания. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, человека или животного, страдающего от гематологических злокачественных новообразований, таких как острая миеломная лейкемия (AML); недифференцированная лейкемия (MLL); T-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (T-ALL); B-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (B-ALL); хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML), и других гематологических заболеваний, таких как миелопролиферативные заболевания; других пролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование; аутоиммунных заболеваний; и заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит. Способ может включать введение пациенту (например, человеку или животному, собаке, кошке, лошади, корове), нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I), их солей или композиций, содержащих соединения или соли.
Способы, описанные в этом документе, включают такие, в которых пациент рассматривается как нуждающийся в индивидуально назначенном лечении. Определение пациента как нуждающегося в таком лечении может быть на основании оценки пациента или специалиста в области здравоохранения и может быть субъективным (например, точка зрения) или объективным (например, определяемое тестом или диагностическим методом).
В других аспектах изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от связанного с FLT3 заболевания или нарушения или подверженного связанному с FLT3 заболеванию или нарушению, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции, так что указанного пациента лечат от упомянутого заболевания или нарушения.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) (например, в качестве лекарственного средства) для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с нежелательной активностью FLT3 киназы, как описано в этом документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства, содержащего соединение формулы I для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с нежелательной активностью FLT3 киназы, как описано в этом документе.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество комбинации ингибитора рецептора тирозинкиназы FLT3, в соответствии с формулой (I), и другой молекулярно направленный агент, предпочтительно, традиционный цитотоксический агент или соединение, применяемое в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии; и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект изобретение предоставляет способ предотвращения или лечения гематологических злокачественных новообразований, миелопролиферативного нарушения, других пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений и заболеваний кожи, включающий введение пациенту, человеку или животному, нуждающемуся в этом, ингибитора рецептора тирозинкиназы FLT3, в соответствии с формулой (I), одновременно или последовательно с другим молекулярно направленным агентом, предпочтительно, с традиционным цитотоксическим агентом, или соединением, применяемым в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии; в количествах, достаточных для обеспечения терапевтического эффекта.
И еще другой аспект изобретение относится к ингибитору рецептора тирозинкиназы FLT3, в соответствии с формулой (I), совместно с другим молекулярно направленным агентом, таким как традиционный цитотоксический агент, или соединение, применяемое в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии; для производства лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных новообразований, миелопролиферативного нарушения, других пролиферативных заболеваний, аутоиммунных нарушений и заболеваний кожи.
Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, в которой ингибитор рецептора тирозинкиназы FLT3, в соответствии с формулой (I), и другой молекулярно направленный агент, такой как традиционный цитотоксический агент, или соединение, применяемое в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии; в суммарном терапевтическом количестве смешивают до однородной массы с фармацевтически приемлемым носителем.
И еще в другом аспекте изобретение относится к продукту, содержащему ингибитор рецептора тирозинкиназы FLT3, в соответствии с формулой (I), дополнительно включающему другой молекулярно направленный агент, такой как традиционный цитотоксический агент, или соединение, применяемое в постхимиотерапии, терапии, ориентированной на сохранение стволовых клеток, и в MLL-реаранжированной детской острой лимфобластной лейкемии; в качестве комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии гематологических злокачественных новообразований, миелопролиферативного нарушения, других пролиферативных заболеваний, аутоиммунных нарушений и заболеваний кожи.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу для получения соединения, в соответствии с формулой (I) изобретения, включающий взаимодействие 2-амино-3,5-дибромпиразина с соответствующим амином, с последующей реакцией сочетания Сузуки. А именно, способ получения соединения, в соответствии с формулой (I) изобретения, включающий одну или несколько нижеуказанных стадий: 2-амино-3,5-дибромпиразин (3 экв.) и соответствующий амин растворяют в 4 мл воды и полученную в результате смесь нагревают до 195°C в течение 1 часа. Добавляют воду и этилацетат и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают (водой или солевым раствором) и концентрируют, получая неочищенную смесь продукта и непрореагировавшего амина или спирта. Неочищенную смесь используют без дополнительной очистки или определения характеристик в последующей реакции Сузуки, которую осуществляют в соответствии с типовыми протоколами Сузуки, опубликованными в литературе.
Химические реактивы, применяемые в синтетических методах, описанных в этом документе, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, реагенты введения защитных групп и удаления защитных групп. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии либо перед, либо после стадий, описанных конкретно в этом документе, для добавления или удаления подходящих защитных групп с целью, прежде всего, обеспечить синтез соединений. Кроме того, различные синтетические стадии могут осуществляться в альтернативной последовательности или в другом порядке с получением целевых соединений. Синтетические химические процессы превращения, применимые для синтеза соответствующих соединений, являются известными в данной области техники и включают, например, такие, которые описаны в изданиях R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser, M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и более поздние их издания.
Способы осуществления реакций, описанных выше, хорошо известны специалисту в данной области техники. Необходимые исходные вещества для получения соединений формулы (I) представляют собой либо известные, либо могут быть получены по аналогии с получением известных соединений. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода, и вследствие этого они могут быть получены в форме оптических изомеров, например, в виде чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров (рацематов), или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров с получением чистых энантиомеров хорошо известно в данной области техники и, например, может быть достигнуто фракционной кристаллизацией солей с оптически активными (хиральными) кислотами или с помощью хроматографического разделения на хиральных колонках. Все изомерные формы, возможные (чистые энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические смеси и неравномерные смеси двух энантиомеров) для описанных соединений, подпадают под действие изобретения. В том случае когда соединения, описанные в этом документе, содержат олефиновые двойные связи с геометрической асимметрией, предполагают, что они включают как транс так и цис (E и Z) геометрические изомеры.
Соединения формулы (I) могут применяться сами по себе или могут быть выделены в виде их фармакологически приемлемых солей (соли, полученные присоединением кислоты или основания). Под фармакологически приемлемыми аддитивными солями, упомянутыми выше, подразумевают такие, которые включают терапевтически активные, нетоксичные, образованные присоединением кислоты или основания формы солей, которые соединения способны образовать. Соединения, которые имеют основные свойства, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Типичные кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, йодоводородная, серная кислота, фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, пара-аминосалициловая кислота, памовая кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и им подобные. Типичные основно-аддитивные солевые формы представляют собой натриевые, калиевые, кальциевые соли и соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, и аминокислоты, такие как, например, аргинин и лизин. Термин «аддитивная соль», как он применяется в этом документе, также включает сольваты, которые соединения и их соли способны образовать, такие как, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.
Для клинического применения соединения изобретения включаются в рецептуру фармацевтических составов для перорального, ректального, парентерального или других способов введения. Фармацевтические составы обычно получают путем смешивания активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли со стандартными фармацевтическими эксципиентами. Примеры эксципиентов представляют собой воду, желатин, аравийскую камедь, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и им подобные. Такие препаративные формы могут также содержать другие фармакологически активные агенты и стандартные вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, вкусоароматизирующие вещества, буферные компоненты и им подобные. Как правило, количество активного соединения составляет в диапазоне 0,1-95% от массы лекарственного средства, предпочтительно, в диапазоне 0,2-20% масс. в лекарственных средствах для парентерального применения, и более предпочтительно, в диапазоне 1-50% масс. в лекарственных средствах для перорадьного введения.
Лекарственные формы далее могут быть получены известными способами, такими как грануляция, прессование, микрокапсулирование, нанесение покрывающей оболочки методом распыления и т.п. Лекарственные формы могут быть получены путем стандартных методов в виде дозированных лекарствнных форм таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, суспензий, суппозиториев или инъекционных форм. Жидкие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или суспендирования активного вещества в воде или в других подходящих средах. Таблетки и гранулы могут быть покрыты оболочкой стандартного вида изготовления.
Уровень содержания дозы и периодичность приема дозировки определенного соединения меняют в зависимости от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинирование с лекарственными средствами, тяжесть подлежащего лечению патологического состояния, переносимость терапии пациентом. Дневная доза может, например, изменяться в диапазоне от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела, вводиться одноразово или множественными дозировками, например, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг каждая. Обычно такая дозировка дается перорально, но и парентеральное введение может быть выбрано.
Определения
Нижеприведенные определения следует использовать на всем протяжении описания изобретения и приведенной в завершение формулы изобретения.
Термины "связанное с FLT3 заболевание" и "заболевание или патологическое состояние, связанное с нежелательной активностью FLT3" применяют взаимозаменяемо в этом документе для обозначения какого-либо нарушения или симптома, в которые вовлечена FLT3 в процессе представления заболевания или симптома. Связанные с FLT3 заболевания таким образом включают, например, но не ограничиваются только ими, гематологические злокачественные новообразования, такие как острая миеломная лейкемия (AML); недифференцированная лейкемия (MLL); T-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (T-ALL); B-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (B-ALL) и хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML).
Если не указано иначе термин "C1-6-алкил" обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного C1-6-алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил и гексил с неразветвленной и разветвленной цепью. В качестве составных частей в диапазоне "C1-6-алкил" все его подгруппы рассматриваются, так как C1-5-алкил, C1-4-алкил, C1-3-алкил, C1-2-алкил, C2-6-алкил, C2-5-алкил, C2-4-алкил, C2-3-алкил, C3-6-алкил, C4-5-алкил и т.п. Аналогично, "арил-C1-6-алкил" обозначает C1-6-алкильную группу, замещенную арильной группой. Примеры включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил и 1-нафтилметил.
Если не указано иначе, термин "C1-3-алкокси" обозначает алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры указанных C1-3-алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси. В качестве составных частей в диапазоне "C1-3-алкокси" все его подгруппы рассматриваются, так как C1-2-алкокси и C2-3-алкокси.
Если не указано иначе, термин "C1-3-алкоксикарбонил" обозначает алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Примеры указанных C1-3-алкоксикарбонилов включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил. В качестве составных частей в диапазоне "C1-3-алкоксикарбонил" все его подгруппы рассматриваются, так как C1-2-алкоксикарбонил и C2-3-алкоксикарбонил.
"Фармацевтически приемлемый" обозначает пригодный в получении фармацевтической композиции, который полностью безвреден, нетоксичен и как биологически, так и как-либо иначе не может быть неприемлемым, и включает применимый для ветеринарного использования, а также и для людей, для фармацевтического использования.
"Лечение", как применяют в этом документе, включает профилактику названного заболевания или патологического состояния, или улучшение, или устранение заболевания, некогда установленного.
"Эффективное количество" обозначает количество соединения, которое дает терапевтический эффект для субъекта, подвергаемого лечению. Терапевтический эффект может быть объективным (например, измеряемым с помощью какого-либо теста или маркера) или субъективным (например, пациент появляет признаки терапевтического эффекта или он чувствует эффект).
Термин "пролекарственные формы" обозначает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, такое производное, которое является биотрансформируемым в организме с образованием активного лекарственного средства. Ссылка делается на Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15; и "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" by Richard B. Silverman. Chapter 8, p. 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0).
Комбинации заместителей и переменных характеристик, предусмотренных этим изобретением, представляют собой только такие, которые в результате приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильные", как он применяется в этом документе, относится к соединениям, которые проявляют стабильность, достаточную для обеспечения промышленного производства, и которые обеспечивают целостность соединения в течение соответствующего периода времени для применения их в целях, подробно описанных в этом документе (например, терапевтическое введение пациенту для лечения связанного с FLT3 нарушения или заболевания (включая те, которые описаны в этом документе), например, гематологические злокачественные новообразования, такие как острая миеломная лейкемия (AML); недифференцированная лейкемия (MLL); T-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (T-ALL); B-клеточного типа острая лимфоцитарная лейкемия (B-ALL) и хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML)).
Изложение перечня химических групп в каких-либо определениях переменных характеристик этого документа включает определения таких переменных характеристик, как какая-либо одиночная группа или комбинация перечисленных групп. Изложение примера осуществления изобретения для переменной характеристики этого документа включает такой пример осуществления изобретения, который представляет собой какой-либо один пример осуществления изобретения, или в комбинации с какими-либо другими примерами осуществления изобретения или их частями.
Изобретение будет теперь дополнительно проиллюстрировано нижеприведенными, не ограничивающими его примерами. Конкретные нижеприведенные примеры представляют собой всего лишь иллюстративные и не ограничивают остальное раскрытие изобретения каким бы то ни было другим путем. Без дополнительных исследований очевидно, что средний специалист в данной области техники способен, основываясь на описании этого документа, применять настоящее изобретение в полном объеме. Все процитированные в этом документе публикации таким образом включены в качес