2493160 - Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с

Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы I

где A является -(C=O); L₂₀₁ отсутствует; M отсутствует или его выбирают из O или NR₁; где R₁ выбирают при каждом его появлении из водорода; L₁₀₁ выбирают из -C₁-C₈ алкилена, -C₂-C₈ алкенилена или C₁-C₈ алкилен-O; или -C₁-C₈ алкилена, -C₂-C₈ алкенилена или C₁-C₈ алкилен-O, каждый из которых замещен независимо 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C₁-C₈ алкила или галогена, или два атома водорода на атоме углерода -C₁-C₈ алкилена, -C₂-C₈ алкенилена или C₁-C₈ алкилен-O могут быть заменены заместителями, где два заместителя, взятые вместе, образуют C₃-C₁₂ циклоалкильное кольцо; Z₁₀₁ является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 галогенами; или тиенилом; W₁₀₁ отсутствует; X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R является -C₁-C₈ алкилом; R' является -C₁-C₈ алкилом, -C₂-C₈ алкенилом или CHQ₁Q₂; Q₁ и Q₂ каждый независимо является F, Cl или Br; G выбирают из -OH или -NHS(O)₂-R₂; R₂ является -C₃-C₁₂ циклоалкилом; m является 1; m' является 1; и s является 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность серинпротеазы, в частности активность протеазы NS3-NS4A вируса гепатита C (HCV), на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения гепатита C. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл., 1588 пр.

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 60/987958, поданной 14 ноября 2007 года, и предварительной заявки на патент США № 61/025458, поданной 1 февраля 2008 года. Содержание упомянутых выше заявок приводится здесь путем ссылки на них.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям-ингибиторам протеазы вируса гепатита С (HCV), обладающим противовирусной активностью в отношении HCV и применяющимся при лечении HCV инфекций. Более конкретно, изобретение относится к хиноксалин-содержащим соединениям, композициям, включающим такие соединения, и способам их применения, а также способам получения таких соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

HCV является основной причиной не-A и не-B гепатита и становится все более и более серьезной проблемой для здравоохранения как развитых, так и развивающихся стран. По оценкам, во всем мире вирусом инфицировано свыше 200 миллионов человек, что больше примерно в пять раз, чем количество людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV). Вследствие того, что высокая доля людей поражена хроническими инфекциями, для пациентов, инфицированных HCV, существуют повышенный риск развития цирроза печени, последующей злокачественной гепатомы и смертельного заболевания печени. В западном мире HCV является самой распространенной причиной гепатоцеллюлярного рака и поводом для пересадки печени пациентам.

Существуют значительные препятствия для разработки лекарственных препаратов против HCV, которые включают, но этим не ограничиваются, персистенцию вируса, генетическое разнообразие вируса в процессе репликации в организме-хозяине, высокое число случаев развития мутантов вируса, резистентных к лекарственным средствам, и недостаток в воспроизводимых инфекционных культуральных системах и моделях мелких животных для репликации HCV и патогенеза. В большинстве случаев, при мягком течении инфекционной болезни и учитывая сложную биологию печени, следует тщательно выбирать антивирусные лекарственные средства, которые, вероятно, могут обладать значительными побочными эффектами.

В настоящее время в распоряжении имеются только два апробированных метода лечения инфекции HCV. Основная схема лечения обычно включает 3-12 месячный курс внутривенного введения интерферона-α (IFN-α), в то время как недавно опробованная терапия второго поколения включает совместный прием препаратов IFN-α и общих противовирусных нуклеозидных имитаторов, таких как рибавирин. Недостатком этих двух способов терапии является наличие связанных с интерфероном побочных эффектов, а также низкая эффективность по отношению к HCV инфекции. Поэтому, вследствие плохой переносимости и неудовлетворительной эффективности применяемых в настоящее время способов лечения, существует необходимость в разработке эффективных противовирусных средств для лечения HCV инфекции.

Для группы больных, в которой большинство людей являются хронически инфицированными и не обнаруживают симптомов заболевания, и прогнозы не известны, эффективное лекарственное средство должно, соответственно, обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем доступные в настоящее время способы лечения. Неструктурный белок-3 вируса гепатита C (NS3) является протеолитическим ферментом, требующимся для процессирования вирусного полипротеина и, следовательно, вирусной репликации. Несмотря на громадное число вирусных вариантов, связанных с HCV инфекцией, активный центр NS3 протеазы остается практически неизменным, в силу чего его ингибирование может представлять собой перспективный метод воздействия. Недавнее достижение в терапии HIV путем применения ингибиторов протеазы подтверждает идею о том, что основной целью в борьбе против HCV является ингибирование NS3.

HCV является РНК-содержащим вирусом семейства Flaviridae. HCV геном заключен в оболочку и содержит молекулу одноцепочечной РНК, состоящую из примерно 9600 пар оснований. Он кодирует полипептид, состоящий из приблизительно 3010 аминокислот.

HCV полипротеин процессируется вирусной пептидазой и пептидазой организма-хозяина в 10 дискретных пептидов, которые выполняют целый ряд функций. Имеется три структурных белка, C, E1 и E2. Белок P7 выполняет неизвестную функцию и состоит из сильно изменяющейся последовательности. Имеется шесть неструктурных белков. NS2 является цинк-зависимой металлопротеиназой, которая функционирует совместно с частью NS3 белка. NS3 включает две каталитических функции (отдельно от его ассоциации с NS2): серинпротеазу на N-конце, которая требует NS4A в качестве кофактора, и функцию АТФаза-зависимой геликазы на карбоксильном конце. NS4A является прочно связанным, но не ковалентно, кофактором серинпротеазы.

NS3-NS4A протеаза является ответственной за расщепление четырех центров вирусного полипротеина. NS3-NS4A расщепление является автокаталитическим, происходящим в цис-положении. Оставшиеся три реакции гидролиза, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A и NS5A-NS5B, все происходят в транс-положении. NS3 является серинпротеазой, которая структурно классифицируется как химотрипсин-подобная протеаза. В то время как NS серинпротеаза сама по себе обладает протеолитической активностью, фермент протеазы HCV не является эффективным ферментом с точки зрения катализа расщепления полипротеина. Было показано, что для этого усиления требуется центральная гидрофобная область NS4A белка. Для актов процессирования, по-видимому, необходимо образование комплекса NS3 белка с NS4A, усиливающее протеолитическую эффективность на всех центрах.

Общей стратегией при разработке противовирусных средств является инактивация ферментов, кодируемых вирусом, включая NS3, которые являются необходимыми для репликации вируса. Проводимые в настоящий момент исследования, направленные на поиск ингибиторов NS3 протеазы, были рассмотрены в обзоре S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881 (2002).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к хиноксалин-содержащим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, и способам их применения для лечения инфекции гепатита C у субъекта, которому необходима такая терапия. Соединения по настоящему изобретению нарушают жизненный цикл вируса гепатита С, и их также применяют в качестве противовирусных средств. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим упомянутые выше соединения, соли, сложные эфиры или пролекарства, для введения субъекту, страдающему от инфекции HCV. Настоящее изобретение дополнительно характеризует фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или лекарство) и другое анти-HCV средство, такое как интерферон (например, альфа-интерферон, бета-интерферон, консенсусный интерферон, пегилированный интерферон или альбумин или другой сопряженный интерферон), рибавирин, амантадин, другой ингибитор HCV протеазы или HCV полимеразы, геликазы или ингибитор участка внутренней посадки рибосомы. Изобретение также относится к способам лечения HCV инфекции у субъекта путем введения субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрываются соединения, представленные формулами I или II, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства:

где

А отсутствует или его выбирают из -(C=O)-, -S(O)₂, -C=N-OR₁ или -C(=N-CN);

L₂₀₁ отсутствует или его выбирают из -C₁-C₈ алкилена, -C₂-C₈ алкенилена или -C₂-C₈ алкинилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -C₁-C₈ алкилена, замещенного -C₂-C₈ алкенилена или замещенного -C₂-C₈ алкинилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкилена или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкенилена или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

M отсутствует или его выбирают из O, S, SO, SO₂ или NR₁; где R₁ выбирают при каждом его появлении из группы, состоящей из:

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) -C₁-C₈ алкила, -C₂-C₈ алкенила или -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -C₁-C₈ алкила, замещенного -C₂-C₈ алкенила или замещенного -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила; -C₃-C₁₂ циклоалкенила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенила;

L₁₀₁ отсутствует или его выбирают из -C₁-C₈ алкилена, -C₂-C₈ алкенилена или -C₂-C₈ алкинилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -C₁-C₈ алкилена, замещенного -C₂-C₈ алкенилена или замещенного -C₂-C₈ алкинилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкилена или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкенилена или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N;

Z₁₀₁ отсутствует или его выбирают из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

W₁₀₁ отсутствует или его выбирают из -O-, -S-, -NR₁-, -C(O)- или -C(O)NR₁-;

X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклический фрагмент или гетероциклический фрагмент. Карбоциклический фрагмент или гетероциклический фрагмент может быть выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

или X и Y вместе могут образовывать C₂-C₈-алкиленовую группу или C₂-C₈-гетероалкиленовую группу.

R₁₀₁ и R₁₀₂ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) водорода, галогена, CN, CF₃, N₃, NO₂, OR₁, SR₁, SO₂R₂, -NHS(O)₂-R₂, -NH(SO₂)NR₃R₄, NR₃R₄, CO₂R₁, COR₁, CONR₁R₂, N(R₁)COR₂;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) -C₁-C₈ алкила, -C₂-C₈ алкенила или -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -C₁-C₈ алкила, замещенного -C₂-C₈ алкенила или замещенного -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 и 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила; -C₃-C₁₂ циклоалкенила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенила;

R и R' каждый независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) -C₁-C₈ алкила, -C₂-C₈ алкенила или -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; замещенного -C₁-C₈ алкила, замещенного -C₂-C₈ алкенила или замещенного -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила; -C₄-C₁₂ алкилциклоалкила или замещенного -C₄-C₁₂ алкилциклоалкила; -C₃-C₁₂ циклоалкенила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенила; -C₄-C₁₂ алкилциклоалкенила или замещенного -C₄-C₁₂ алкилциклоалкенила;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) водорода; дейтерия;

или R' является C₁-C₈-алкилом, замещенным одним или более атомами галогена, предпочтительно одним или более атомами фтора, хлора или брома. Предпочтительно, чтобы R' являлся -CHQ₁Q₂, где Q₁ и Q₂ независимо выбирают из галогена; предпочтительно F, Cl и Br;

G выбирают из -OH, -NHS(O)₂-R₂, -NH(SO₂)NR₃R₄ и NR₃R₄;

R₂ выбирают из:

(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(ii) гетероциклоалкила; замещенного гетероциклоалкила;

(iii) -C₁-C₈ алкила, -C₂-C₈ алкенила или -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, замещенного -C₁-C₈ алкила, замещенного -C₂-C₈ алкенила или замещенного -C₂-C₈ алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N; -C₃-C₁₂ циклоалкила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила; -C₃-C₁₂ циклоалкенила или замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенила; гетероцикла; замещенного гетероцикла;

R₃ и R₄ независимо выбирают из:

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

или альтернативно R₃ и R₄, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;

Z выбирают из группы, состоящей из:

(i) водорода;

(ii) CN;

(iii) N₃;

(iv) галогена;

(v) -NH-N=CHR₁;

(vi) арила, замещенного арила;

(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;

(viii) -C₃-C₁₂ циклоалкила, замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;

(ix) -C₁-C₆ алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(x) -C₂-C₆ алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(xi) -C₂-C₆ алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S или N, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

W отсутствует или его выбирают из алкилена, алкенилена, алкинилена, -O-, -S-, -NR₁-, -C(O)NR₁- или -C(O)-;

m является 0, 1, 2 или 3; предпочтительно 1;

m' является 0, 1, 2 или 3; предпочтительно 1; и

s является 1, 2, 3 или 4; предпочтительно 1.

В одной подгруппе соединений формул I и II:

M отсутствует или его выбирают из O или NR₁;

Z₁₀₁ является арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W₁₀₁ отсутствует или его выбирают из -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -C(O)N(Me)-;

X и Y, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклический фрагмент, который выбирают из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

R₁₀₁ и R₁₀₂ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(i) водорода, галогена, CN, CF₃, NO₂, OR₁, SR₁, -NHS(O)₂-R₂, -NH(SO₂)NR₃R₄, NR₃R₄, CO₂R₁, COR₁, CONR₁R₂, N(R₁)COR₂;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

R₃ и R₄ независимо выбирают из:

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

W отсутствует или его выбирают из алкилена, алкенилена, алкинилена, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -C(O)N(Me)-;

m = 0, 1 или 2;

m' = 1 или 2; и

s является 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение характеризует фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрываются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. В еще одном варианте осуществления изобретения раскрываются способы лечения инфекции гепатита C у пациента, который нуждается в таком лечении, при помощи указанных фармацевтических композиций.

Подробное описание изобретения

Первым вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное описанными выше формулой I или формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Другими вариантами осуществления изобретения являются соединения, представленные формулой III или IV:

или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где R, R', A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁, X, Y, R₁₀₁, R₁₀₂, W, Z и G определены выше.

Другими вариантами осуществления изобретения являются соединения, представленные формулой V или VI:

или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где Q₁ и Q₂ являются независимо фтором, хлором или бромом, и где R, A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁, X, Y, R₁₀₁, R₁₀₂, W, Z и G определены выше. В особенно предпочтительных вариантах осуществления, Q₁ и Q₂ являются оба фтором.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой VII:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где X₁-X₄ независимо выбирают из -CR₅ и N, где R₅ независимо выбирают из:

(i) водорода; галогена; -NO₂; -CN; N₃; CF₃;

(ii) -M-R₄, M является O, S, NH;

(iii) NR₃R₄;

(v) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

где R₃, R₄, R, R', A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой VIII:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где X₁-X₄ определены для формулы VII, и R, A, Q₁, Q₂, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой IX:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где Y₁-Y₃ независимо выбирают из CR₅, N, NR₅, S и O; где R₅, R, R', A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой X:

его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где Y₁-Y₃ определены для формулы IX, и R, Q₁, Q₂, A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, Z₁₀₁, W₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой XI:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где R, R', A, L₂₀₁, M, L₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой XII:

его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где R, Q₁, Q₂, A, L₂₀₁, M, L₁₀₁ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой XIII:

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где W₁ отсутствует или его выбирают из C₁-C₄ алкилена, C₂-C₄ алкенилена, C₂-C₄ алкинилена; где R, R', A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, R₁₀₁, R₁₀₂ и G определены выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединение, представленное формулой XIV:

его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство, само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где W₁ определено для формулы XIII, и R, Q₁, Q₂, A, L₂₀₁, M, L₁₀₁, R₁₀₁, R₁₀₂ и G определены выше.

Характерные соединения изобретения включают, но этим не ограничиваясь, следующие соединения (таблица 1) в соответствии с формулой XV, где R, M-L, Ar, R' и G определены для каждого примера в таблице 1.

Характерные соединения изобретения также включают, но этим не ограничиваясь, следующие соединения (таблица 2) в соответствии с формулой XVI, где R, L-Ar, n, R' и G определены для каждого примера в таблице 2.

Характерные соединения изобретения также включают, но этим не ограничиваясь, следующие соединения (таблица 3) в соответствии с формулой XVII, где R, L-Ar, n и G определены для каждого примера в таблице 3.

Настоящее изобретение характеризует также фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в качестве единственного активного фармацевтического средства или использоваться в комбинации с одним или более средствами для лечения или предотвращения инфекций гепатита C или симптомов, связанных с HCV инфекцией. Другие средства, которые могут быть введены в комбинации с соединением или в комбинации с соединениями по изобретению, включают лекарственные средства для лечения заболевания, вызванного HCV инфекцией, которые подавляют репликацию HCV вируса на основе прямого или косвенного механизмов. Они включают такие средства, как иммуномодуляторы для организма-хозяина (например, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, CpG олигонуклеотиды и другие подобные иммуномодуляторы) или противовирусные соединения, которые ингибируют клеточные функции в организме-хозяине, такие как инозинмонофосфат дегидрогеназа (например, рибавирин и другие подобные соединения). Кроме того, они включают цитокины, которые модулируют иммунную функцию. Они также включают вакцины, содержащие HCV антигены или вспомогательные комбинации антигенов, направленные против HCV. Кроме того, они включают средства, которые взаимодействуют с клеточными компонентами организма-хозяина с блокированием синтеза белка вируса путем ингибирования стадии трансляции репликации вируса HCV, инициированной участком внутренней посадки рибосомы (IRES) или с блокированием созревания и высвобождения вирусной частицы при помощи средств, направленных на семейство виропорина мембранных белков, таких как, например, HCV P7, и другие подобные средства. Другие средства, которые могут быть введены в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают любое средство или комбинацию средств, которое ингибирует репликацию HCV путем направленного воздействия на белки вирусного генома, вовлеченного в вирусную репликацию. Эти средства включают, но этим не ограничиваясь, другие ингибиторы HCV РНК-зависимой РНК-полимеразы, такие как, например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного типа, описанные в патентных документах WO0190121(A2) или патенте США № 6348587B1 или WO0160315 или WO0132153, или ненуклеозидные ингибиторы, такие как, например, бензимидазольные ингибиторы полимеразы, описанные в патентных документах EP 1162196Al или WO0204425, или ингибиторы HCV протеазы, такие как, например, ингибиторы типа пептидомиметика, такие как BILN2061 и другие подобные пептидомиметики, или ингибиторы HCV геликазы.

Другие средства, которые могут быть введены в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают любое средство или комбинацию средств, которое ингибирует репликацию других вирусов у людей, зараженных различными вирусами. Эти средства включают, но этим не ограничиваясь, медицинские препараты для заболевания, вызванного инфекцией гепатитом B (HBV), такие как, например, адефовир, ламивудин и тенофовир, или медицинские препараты для заболевания, вызванного инфекцией вирусом иммунодефицита человека (HIV), такие как, например, ингибиторы протеазы: ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, TMC-114, фосампренавир; ингибиторы обратной транскриптазы: зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин, абакавир, эфавиренз, невирапин, делавирдин, TMC-125; ингибиторы интенгразы: L- 870812, S-1360, или ингибиторы входа: энфувиртид (T-20), T-1249.

Соответственно, один аспект изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, при необходимости такого лечения, одного или более средств, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора организма-хозяина и второго противовирусного средства или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Примерами иммуномодулятора организма-хозяина являются, но этим не ограничиваясь, интерферон-альфа, пегилированный-интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцина, и вакцина, включающая антиген и адъювант, и указанное второе противовирусное средство ингибирует репликацию HCV или путем ингибирования клеточных функций организма-хозяина, связанных с вирусной репликацией, или путем направленного воздействия на белки вирусного генома.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, при необходимости такого лечения, средства или комбинации средств, которые применяют для лечения или облегчения симптомов HCV инфекции, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Еще один аспект изобретения предлагает способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, при необходимости такого лечения, одного или более средств, которые применяют для лечения пациентов от заболевания, вызванного инфекцией гепатита B (HBV), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Средством, которое применяют для лечения пациентов от заболевания, вызванного инфекцией гепатита B (HBV), может являться, например, но этим не ограничиваясь, L-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или тенофовир или любая их комбинация. Пример РНК-содержащего вируса включает, но этим не ограничиваясь, вирус гепатита С (HCV).

Другой аспект изобретения предлагает способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, при необходимости такого лечения, одного или более средств, которые применяют для лечения пациентов от заболевания, вызванного инфекцией вирусом иммунодефицита человека (HIV), с терапевтически эффективным количеством соединения или комбинации соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Средство, которое применяют для лечения пациентов от заболевания, вызванного инфекцией вирусом иммунодефицита человека (HIV), может включать, но этим не ограничиваясь, ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, TMC-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин, абакавир, эфавиренз, невирапин, делавирдин, TMC-125, L-870812, S-1360, энфувиртид (T-20) или T-1249 или любую их комбинацию. Пример РНК-содержащего вируса включает, но этим не ограничиваясь, вирус гепатита С (HCV). Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения или комбинации соединений по изобретению или его терапевтически приемлемой солевой формы, стереоизомера или таутомера, пролекарства, соли пролекарства или их комбинации, и одного или более средств, выбранных из группы, состоящей из иммуномодулятора организма-хозяина и второго противовирусного средства или их комбинации, для получения лекарственного препарата для лечения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, у пациента, в частности, вирусом гепатита С. Примерами иммуномодулятора организма-хозяина являются, но этим не ограничиваясь, интерферон-альфа, пегилированный-интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцина, и вакцина, включающая антиген и адъювант, и указанное второе противовирусное средство ингибирует репликацию HCV или путем ингибирования клеточных функций организма-хозяина, связанных с вирусной репликацией, либо путем направленного воздействия на белки вирусного генома.

При применении для приведенных выше или других терапиий, комбинация соединения или соединений по изобретению вместе с определенными здесь выше одним или более средствами может быть использована в чистой форме или, когда такие формы существуют, в фармацевтически приемлемой солевой форме, форме пролекарства, соли пролекарства или их комбинации. Альтернативно такая комбинация терапевтических средств может быть введена в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество представляющего интерес соединения или комбинации соединений или их фармацевтически приемлемой солевой формы, пролекарств или солей пролекарств, в комбинации с определенным выше одним или более средствами и фармацевтически приемлемым носителем. Такие фармацевтические композиции могут быть использованы для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, в частности, вируса гепатита С (HCV), путем контактирования указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Кроме того, такие композиции могут применяться для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С (HCV).

Поэтому дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности, вирусом гепатита С (HCV), включающему введение пациенту, при необходимости такого лечения, фармацевтической композиции, включающей соединение или комбинацию соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, пролекарство, соль пролекарства или их комбинацию, одно или более определенных выше средств, и фармацевтически приемлемый носитель.

При введении в виде комбинации, терапевтические средства могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводят одновременно или в течение заранее установленного периода времени или терапевтические средства могут вводиться в виде одной единичной дозированной формы.

Противовирусные средства, предлагаемые для использования в такой комбинированной терапии, включают средства (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными при ингибировании образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но этим не ограничиваясь, средства, которые препятствуют либо протеканию механизмов в организме-хозяине, либо протеканию вирусных механизмов, необходимых для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие средства могут быть выбраны из еще одного анти-HCV средства, ингибитора HIV, ингибитора HAV и ингибитора HBV.

Другие анти-HCV средства включают те средства, которые являются эффективными для уменьшения или предотвращения

Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с

Патент 2493160