Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим оксигидроксид железа в высокой дозировке в форме, пригодной для перорального введения, и, более конкретно, в качестве пероральной системы введения либо в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке), либо в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению, а также способы их изготовления.

Предшествующий уровень техники

У пациентов с хронической почечной недостаточностью в связи со снижением скорости клубочковой фильтрации отмечается патологическое повышение уровня фосфата в сыворотке. Развивающийся при этом вторичный гиперпаратиреоз следует рассматривать как одну из причин почечной остеопатии. Обычно пытаются поддерживать уровень фосфатов в равновесии путем диализа или путем перорального введения адсорбентов фосфатов, которые подавляют всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфатов, поступивших с продуктами питания, или путем сочетания обоих способов, но при современном уровне знаний это либо недостаточно эффективно, либо экономически нецелесообразно, либо обладает побочными эффектами.

Недавно были описаны новые и эффективные адсорбенты фосфатов на базе оксигидроксида железа, в частности, содержащие бета-оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором, таким как углевод и/или гуминовая кислота (ЕР 0868125). Эти адсорбенты обладают более высокой способностью адсорбировать фосфаты из водных растворов, например, способностью к поглощению неорганических фосфатов или фосфатов, связанных с продуктами питания (ЕР 0868125), и, как было показано, являются пероральными препаратами, связывающими фосфаты, эффективными при лечении гиперфосфатемии (Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999).

Для достижения максимальной эффективности при удобстве соблюдения пациентом режима и схемы лечения желательно обеспечить возможность приема таких адсорбентов в больших дозах. Однако, адсорбенты фосфатов, содержащие железо в высокой дозировке, пока не выпускаются. Применение имеющихся в настоящее время препаратов, связывающих фосфаты, ограничивается такими факторами, как простота приема в общем, неприемлемый вкус, а также проблемы при хранении и проблемы стабильности препаратов.

В документе WO 2006/000547 заявителя по настоящей заявке раскрывается процесс приготовления адсорбента фосфатов на базе сульфата железа, который можно применять для профилактики и лечения состояний гиперфосфатемии. Были описаны композиции, содержащие оксигидроксид железа, приготовленные из сульфата и/или нитрата железа, включающие стабилизатор, выбранный из числа гуминовой кислоты и углеводов, в которых содержание железа составляет по большей мере от 20,3 до 22,3% по весу. Эти композиции были получены путем ротационного выпаривания. Не были раскрыты специальные пероральные лекарственные формы, такие как таблетки. Было дано объяснение, что композиции с железом можно приготовить в виде таблеток или других форм для перорального приема с использованием обычных формообразующих веществ и адъювантов. Это означает, что содержание железа в таблетках, полученных из композиций оксигидроксида железа, может быть по большей мере 20% (по весу), что соответствует 32% оксигидроксида железа (по весу).

В документе ЕР 1 757 299 заявителя по настоящей заявке описаны комплексные соединения железа (III) и углеводов и их применение для перорального или парентерального лечения железодефицитной анемии у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. В этом документе упоминаются таблетки мальтофер (Maltofer®), покрытые оболочкой, содержащие 100 мг железа (III). Содержание железа в таблетке составляет 16% по весу, что соответствует 25,6% оксигидроксида железа по весу. Препарат предназначен для лечения железодефицитной анемии, то есть для высвобождения железа (III), в отличие от описываемых в настоящем изобретении адсорбентов фосфатов. Не была описана процедура сушки.

В документе WO 92/01458 раскрываются соединения кислорода и железа, более конкретно, оксиды железа, гидроксиды железа и оксигидроксиды железа, из которых изготавливаются терапевтические лекарственные формы, предназначенные для использования в качестве адсорбентов фосфатов. Не были раскрыты специальные составы для перорального применения, и не была упомянута специальная дозировка железа. Кроме того, не были конкретно раскрыты формообразующие вещества и способы изготовления, но были упомянуты "приемлемые способы и формообразующие вещества". Было сказано, что каждая доза для перорального приема может содержать от 50 мг до приблизительно 500 мг или большее количество соединения кислорода и железа. В соответствии с современным уровнем знаний размер таблеток, содержащих 500 мг соединений кислорода и железа, количества, которое необходимо для обеспечения желательной степени адсорбции фосфатов, будет настолько огромным, что пациенты не смогут их проглотить. В документе не раскрывается возможность получения высокой дозировки железа.

В документе US 5,514,281 раскрываются полициклические оксигидроксиды железа, связанные с носителем, такими как омыленный сополимер винилацетата и дивинилэти-ленмочевины, леватит R (Lewatit R®), кремний, стеклянные и органические пористые носители, модифицированные декстраном. Упоминается, что максимальная дозировка железа в носителе железа (III) составляет 29,3% в пересчете на сухой вес. Продукт изготавливают из сухого носителя, который набухает и который нельзя после этого высушивать, поскольку в противном случае удаление фосфата из диализата не будет происходить совсем. Ни в одном из примеров документа US 5,514,281 не была описана сухая препаративная форма/форма таблеток для перорального применения. Во всех приведенных примерах, описывающих адсорбенты, они предназначались для экстракорпорального применения, и ни один из носителей, использованных для их изготовления, не был предназначен для применения в лечебных целях. Изготовление перорального препарата описывается только как "вдавливается в порошок для...". Эти продукты были разработаны для высвобождения железа.

Для целого ряда лекарств формы для перорального применения, такие как таблетки, очевидно, являются предпочтительными формами приема. Это объясняется тем, что они в значительной степени приемлемы и удобны для соблюдения пациентом режима и схемы лечения (они обеспечивают точную дозировку и удобны для приема), а также тем, что они обладают преимущественными свойствами во время и после изготовления, например они обычно обладают удовлетворительной физической и химической стабильностью, удобны для расфасовки, транспортировки и введения и имеют преимущества по скорости и стоимости изготовления.

Однако для пероральных лекарственных форм требуется тщательная разработка параметров распадаемости для обеспечения желаемой биодоступности вводимого лекарства, то есть растворение должно предшествовать абсорбции, для лекарственных форм с немедленным высвобождением таблетки должны распадаться вскоре после поглощения для улучшения растворения лекарственного вещества. Кроме того, насыщение лекарственным веществом традиционных форм в виде таблеток зачастую ограничено в связи с возможным раздражением желудочно-кишечного тракта (вызванным высокой локальной концентрацией) и/или соблюдением пациентом режима и схемы лечения (который ограничивает размер и форму для удобства проглатывания).

Эти ограничения препятствовали разработке эффективной системы перорального введения в высокой дозировке оксигидроксида железа в качестве вещества, связывающего фосфаты.

В настоящее время заявители обнаружили, что оксигидроксид железа (также именуемый ниже активным веществом), и, в частности, бета-оксигидроксид железа, содержащий оксигидроксид железа, и, в частности, содержащий, кроме того, углевод и/или гуминовую кислоту, которая может действовать в качестве стабилизатора, как было описано в ЕР 0868125 В1, может быть успешно включен в состав пероральной системы введения с высокой дозировкой (также именуемой ниже фармацевтической композицией или композицией по изобретению) предпочтительно в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом). Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению способны обеспечить высокую дозировку и достаточные параметры распадаемости при сохранении минимального размера и, следовательно, могут преодолеть недостатки известных в настоящее время составов.

Композиции по изобретению характеризуются невысокой степенью высвобождения железа ниже 2,5% по весу, что очень важно для адсорбентов фосфатов. В отличие от них, композиции, используемые для лечения железодефицитной анемии, характеризуются высокой интенсивностью высвобождения железа и, следовательно, коренным образом отличаются от композиций по изобретению.

Кроме того, было обнаружено, что фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно можно получить традиционными способами формования или таблетирования, более предпочтительно способами таблетирования путем прямого прессования в присутствии одного или нескольких формообразующих веществ, выполняющих, например, функции связывающего вещества и/или наполнителя и/или разрыхлителя одновременно.

Было также обнаружено, что любой неприятный привкус, связанный с активным веществом, при приеме в виде лекарственных форм, способных распадаться в ротовой полости, может быть устранен с помощью подходящих веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, подсластителей и/или усилителей вкуса.

Также была обнаружена возможность получения удачных составов таблеток с очень высоким содержанием оксигидроксида железа, если они включают значительное количество текучего порошка, который был приготовлен путем сушки водной суспензии ингредиентов распылением.

Краткое описание изобретения

Цель изобретения состоит в составлении фармацевтических композиций, включающих оксигидроксид железа в форме, пригодной для перорального применения, более конкретно в виде пероральной системы введения с высокой дозировкой, предпочтительно в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом).

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая оксигидроксид железа, включает один или большее число углеводов и/или гуминовую кислоту, предпочтительно углевод, такой как моно-, ди- или полисахарид, предпочтительно сахарозу, крахмал, агарозу, декстран, декстрин, целлюлозу или производные каждого их перечисленных веществ. Эти углеводы и/или гуминовая кислота могут действовать в качестве стабилизатора согласно описанию в ЕР 0868125 В1. Кроме этого или в дополнение к этому углевод(ы) и/или гуминовая кислота могут действовать в качестве связывающего вещества и/или наполнителя и/или разрыхлителя.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению включают одно или большее количество веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, и/или красящих добавок, таких как вкусовые добавки, подсластители, усилители вкуса, красители и тому подобное.

В зависимости от предполагаемого использования таблеток, то есть от того, предназначены ли они для глотания в цельном виде или для быстрого распадения (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом), как, например, жевательные таблетки, по желанию можно добавить обычные формообразующие вещества, такие как суперразрыхлители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, антиоксиданты, вспомогательные вещества, способствующие прессованию и тому подобное. По желанию на таблетки может быть нанесено покрытие из обычных образующих пленку веществ.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции по изобретению изготовлены в любой лекарственной форме, пригодной для перорального применения, и, более конкретно включают таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде формы, способной к быстрому распадению (либо в ротовой полости после приема, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включая жевательную форму, сухие порошки, гранулы, капсулы или саше, содержащие такие гранулы, облатки, пленки, таблетки для рассасывания и тому подобное.

Еще одна цель изобретения состоит в разработке способов изготовления пероральной системы введения по изобретению, более конкретно, пероралыюй системы введения в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включающих оксигидроксид железа в высокой дозировке, традиционными способами формования или таблетирования, предпочтительно способами таблетирования путем прямого прессования.

Подробное описание изобретения

Так, по первому аспекту настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие оксигидроксид железа в качестве активного вещества в высокой дозировке и в форме, пригодной для перорального приема, обладающей желаемыми свойствами распадаемости.

В частности, настоящее изобретение направлено на такие фармацевтические композиции перорального применения с высокой дозировкой активного вещества, в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Как было указано выше, термин «активное вещество», используемый в настоящем документе, включает оксигидроксид железа (III). Оксигидроксид железа (III) или оксид-гидроксид железа (III) обычно описывают формулой FeO(OH) или Fe₂O₃×Н₂О. Такие оксигидроксиды железа, которые будут использоваться по изобретению, обычно получают при гидролизе и осаждении в водных растворах солей железа (III) (см., например, Rompp Lexikon Chemie, 10. издание, 1997; U. Schwertmann, R.M. Cornell "Iron Oxides in the Laboratory", VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1991, стр.95-100). Так, термин «оксигидроксид железа», используемый в настоящем документе, включает, в частности, альфа, бета, гамма и дельта FeOOH и их смеси. Предпочтительно, оксигидроксид железа включает бета FeOOH по желанию в смеси с другим(и) оксигидроксидом(ами) железа.

Оксигидроксиды железа, которые будут использоваться по изобретению, предпочтительно готовят путем добавления основания к водному раствору соли железа (III) согласно описанию в ЕР 08681 25 В1 и последующего высушивания.

Предпочтительно используют оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором.

Словосочетание «оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором», предпочтительно включает оксигидроксид железа вместе со стабилизатором, который, в частности, включает углеводы и гуминовую кислоту. Согласно описанию в ЕР 0868125 В1 такой стабилизатор обычно не связан с оксигидроксидом железа как комплексное соединение, это означает, например, что водорастворимый стабилизатор может быть удален путем промывания стабилизированного оксигидроксида железа водой. Как было также описано в ЕР 0868125 В1, предполагается, что стабилизатор будет обеспечивать устойчивость оксигидроксида железа к старению, тем самым сохранять его способность к адсорбции фосфатов. Это означает, что стабилизированный оксигидроксид железа обычно обладает большей способностью к адсорбции фосфатов (согласно измерениям в ЕР 0868125 В1) по сравнению с нестабилизированным оксигидроксидом железа. По настоящему изобретению предпочтительный «оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором», включает бета оксигидроксид железа, стабилизированный согласно описанию в ЕР 08681 25 В1 с помощью, по меньшей мере, одного углевода и/или гуминовой кислоты.

Как правило, благодаря своей химической природе оксигидроксиды железа, используемые и вводимые пациенту в соответствии с настоящим изобретением, обычно не поглощаются в организме человека, то есть они в основном не являются биоабсорбирующимися.

Соответственно, термин «стабилизатор», используемый в настоящем документе, предпочтительно включает, по меньшей мере, один углевод и/или гуминовую кислоту, более конкретно, согласно описанию в ЕР 0868125 В1. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один углевод растворим и включает по меньшей мере один моно-, ди- или полисахарид, такой как агароза, декстран, декстрин, производные декстрана, целлюлоза и производные целлюлозы, сахароза, мальтоза или лактоза, предпочтительно сахарозу, декстрин или крахмал.

Термин «крахмал», используемый в настоящем документе, включает любые традиционно используемые крахмалопродукты (такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, крахмал из тапиоки) в природной, прежелатинизированной, разложенной, модифицированной форме и в форме, образованной производными, предпочтительно пригодной для прямого прессования, и их смеси.

Предпочтительные продукты включают природный и прежелатинизированный крахмал, например, в смеси с соотношением (природный: прежелатинизированный) в диапазоне от 10:1 до 0,5:1, предпочтительно в диапазоне от 3:1 до 0,5:1, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 2:1 до 1:1. Оказалось, что применение смеси природного и прежелатинизированного крахмала обладает особыми преимуществами при изготовлении таблеток с высокой дозировкой железа, поскольку это позволяет приготовить стабилизированную предварительную смесь, которую можно прессовать в подходящие таблетки непосредственно или при добавлении очень небольшого количества других формообразующих веществ.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения выбранный стабилизатор может присутствовать в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу).

Все показатели % по весу (вес/вес), приведенные в этом описании, даны относительно общего веса фармацевтической композиции, если не указано иное.

Термин «высокая дозировка», используемый в настоящем документе, означает, что оксигидроксид железа присутствует в количестве от 10 до 80% (по весу), предпочтительно от 30 до 65% (по весу).

Содержание оксигидроксида железа рассчитывается приблизительно как 1,6 × содержание железа.

Таким образом, упомянутые выше показатели соответствуют содержанию железа от 6 до 50% по весу, предпочтительно от 19 до 41% (по весу).

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения реализуются также более высокие дозировки железа, более конкретно, от 50% (по весу) до 90% (по весу) оксигидроксида железа, предпочтительно 56%-65% (по весу), что соответствует содержанию железа 31-56% (по весу), предпочтительно 35%-41% (по весу).

Иначе, оксигидроксид железа предпочтительно присутствует в количестве >300 мг на лекарственную форму, более предпочтительно от 300 до 2000 мг на лекарственную форму. Очевидно, что количество активного вещества зависит от предполагаемого способа введения препарата, то есть количество, присутствующее в покрытых пленкой таблетках для глотания в цельном виде, составляет предпочтительно от 350 до 850 мг, тогда как количество, присутствующее в пероральных лекарственных формах, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), предпочтительно составляет от 700 до 1700 мг.

Помимо активного вещества, традиционные фармацевтические композиции обычно содержат ряд дополнительных неактивных ингредиентов, известных как формообразующие вещества и/или добавки. В частности, если количество активного вещества, необходимое для достижения желательного терапевтического, питательного и химического действия очень мало, обычно важно присутствие инертных разбавителей, наполнителей, связывающих веществ, формообразующих веществ и разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ и подсластителей, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, красителей и тому подобного для обеспечения практичности и удобства изготовления пероральных лекарственных средств для точного и эффективного введения активного вещества.

В противовес, применительно к фармацевтическим композициям перорального приема с высокой дозировкой активного вещества, как предлагается по настоящему изобретению, количество таких дополнительных неактивных ингредиентов сведено к минимуму, поскольку размер фармацевтической композиции перорального приема является решающим параметром для удобства соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Как объяснялось выше, углевод, такой как моно-, ди- или полисахарид, предпочтительно сахароза, крахмал, агароза, декстран, декстрин, целлюлоза и производные каждого из этих веществ, предпочтительно сахароза, декстрин или крахмал могут, помимо или в дополнение к своему стабилизирующему действию на оксигидроксид железа, действовать как связывающее вещество и/или наполнитель и/или разрыхлитель в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Так, предпочтительная композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), и выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), каждый показатель выражен в процентах относительно общего веса композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению включают одно или большее число веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, и цветовые добавки, такие как вкусовые добавки, подсластители, усилители вкуса, красители и тому подобное, которые обычно используются для пероральных лекарственных форм.

Вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, такие как усилитель вкуса, вкусовая добавка и/или натуральный или ненатуральный подсластитель, включая интенсивный подсластитель, включают в пероральные лекарственные формы, такие как лекарственные формы для жевания, чтобы придать им более приятный вкус или скрыть неприятный вкус.

Обычные подсластители без ограничения перечисленными включают сахар, являющийся декстрозой, сахарозой, фруктозой, лактозой, кондитерским сахаром, сахарной пудрой, или полиол, являющийся сорбитолом (например, неосорб (Neosorb)), ксилитолом, мальтитолом, мальтозой и полидекстрозой, или их смесью. Обычные интенсивные подсластители без ограничения перечисленными могут включать аспартам, сукралозу, ацесульфамин К, и/или производные сахарина, или их смесь. Другие подходящие подсластители или усилители вкуса включают гликозиды, такие как неогесперидин дигидрохалкон (неогесперидин DC или NHDC), глицирризин, глутамат и тому подобное. Последние можно использовать в очень небольших количествах и, следовательно, их можно далее также называть усилителями вкуса. Все перечисленные выше вещества можно использовать по отдельности или в виде смесей с другими подсластителями и/или вкусовыми добавками. Эти вещества обеспечивают длительное сохранение сладкого вкуса и маскируют любое нежелательное послевкусие. Предпочтительные подсластители и/или усилители вкуса включают гликозиды, такие как неогесперидин дигидрохалкон.

В одном из вариантов осуществления изобретения выбранный подсластитель может присутствовать в количестве от 0,01 до 2,5% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 1,5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,2 до 1,0% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Выбранный усилитель вкуса может присутствовать в количестве от 0,1 до 50 промилле, предпочтительно от 1 до 10 промилле, наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле по отношению к общему весу композиции.

Обычные вкусовые добавки включают любые натуральные и ненатуральные вкусовые добавки, пригодные для фармацевтических нужд, такие как вкусовые добавки, полученные из пряности, фруктов или фруктового сока, овощей или овощного сока, и тому подобного, например, вкусовые добавки на базе какао, карамели, ванили, яблока, абрикоса, ягод (например, ежевики, красной смородины, черной смородины, клубники, малины, лесных ягод и тому подобного), мяты, панеттона, меда, орехов, солода, колы, вербены или любого их сочетания, например, карамель/ваниль, фрукты/сливки (например, клубника/сливки) и тому подобного.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранная вкусовая добавка может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Так, еще одна композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), и выбранный усилитель вкуса, который может присутствовать в количестве от 0,1 до 50 промилле, предпочтительно от 1 до 10 промилле, наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле, и/или выбранную вкусовую добавку, которая может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу), каждый по отношению к общему весу композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения формообразующие вещества, такие как суперразрыхлители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, антиоксиданты и тому подобное могут быть добавлены к композиции по изобретению по желанию, в зависимости от предполагаемого использования таблеток, то есть от того, предназначены ли они для глотания в цельном виде или для быстрого распадения (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Так, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению могут также включать суперразрыхлитель.

Термин «суперразрыхлитель», используемый в настоящем документе, относится к группе разрыхлителей, хорошо известной специалистам, которые могут использоваться в долях того количества, в котором применяются обычные разрыхлители, для достижения того же эффекта по содействию разрушению или «дроблению» лекарственной формы после введения. Подходящими примерами без ограничения перечисленными являются поливинилпирролидоны с поперечными межмолекулярными связями (выпускаемые в продажу под названиями коллидон CL (Kollidon® CL) и полипласдон XL (Polyplasdone® XL)), более конкретно, кросповидон (crospovidone®), модифицированные крахмалы, в частности, натриевая соль гликолата крахмала (выпускаемая в продажу под торговыми названиями примоджель (Primojel®) и эксплотаб (Explotab®)), крахмал 1500, модифицированные целлюлозы, более конкретно, натриевая соль кроскармеллозы (натриевая соль карбоксиме-тилцеллюлозы с поперечными межмолекулярными связями, выпускаемая в продажу под торговым названием ас-ди-соль (Ac-Di-Sol)), LHPC (низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза) и веегум (Veegum®). Предпочтительные примеры для использования в таблетках по изобретению включают поливинилпирролидоны с поперечными межмолекулярными связями и модифицированные крахмалы, в частности, натриевую соль гликолата крахмала.

По изобретению суперразрыхлитель будет присутствовать в таблетке в количестве от 0,1 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,5 до 8% (по весу), наиболее предпочтительно от 2,5 до 6% (по весу) по отношению к общему весу композиции. Суперразрыхлителем может быть один суперразрыхлитель или сочетание суперразрыхлителей, или он может быть использован в сочетании с одним или большим числом обычных разрыхлителей, таких как, например, крахмалы, метилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид силикона, натриевая соль кроскармеллозы, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, альгиновая кислота, гуаровая камедь, алюмосиликат магния, полакрилин калия, и тому подобное.

Так, еще одна композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), упомянутое формообразующее вещество включает суперразрыхлитель в количестве от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 8% (по весу), наиболее предпочтительно от 2,5 до 6% (по весу), и выбранный усилитель вкуса в количестве от 0,1 до 50 промилле (по весу), предпочтительно от 1 до 10 промилле (по весу), наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле (по весу), и/или выбранную вкусовую добавку в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу), все диапазоны веса указаны по отношению к общему весу композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению могут также включать вещество, способствующее скольжению и/или смазывающее вещество.

Термин «вещество, способствующее скольжению», и/или «смазывающее вещество», используемый в настоящем документе, относится к группе добавок, которые используются для облегчения изготовления таблеток за счет достижения необходимой текучести, способности к прессованию и тому подобного. Примеры подходящих веществ, способствующих скольжению, без ограничения перечисленными включают окись магния, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерил бегенат, глицерил моностеарат, глицерил пальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло типа I, бензоат натрия, лаурил сульфат натрия, стеарил фумарат натрия, полиэтилен гликоль, тальк, стеарат цинка, производные кремния, такие как коллоидный кремний (например, аэрозил (Aerosil®)), пирогенетический кремнезем, гидратированный алюмосиликат натрия, коллоидный диоксид кремния и минеральное масло и светлое минеральное масло.

Предпочтительные вещества, способствующие скольжению, включают окись магния, стеарат магния, тальк, коллоидный кремний.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранное вещество, способствующее скольжению, может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 1 до 2% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Другие добавки, которые специально используют для пероральных лекарственных форм, способных к быстрому разрушению в ротовой полости, могут включать вещества, вызывающие выделение слюны (соединения, которые могут стимулировать выделение слюны), для облегчения проглатывания. Обычно это кислоты, приемлемые для фармацевтических целей, например, лимонная кислота, яблочная кислота, тартрат, или соединения оптаминт (Optamint®) и оптафлоу (Optaflow®). Следует обратить внимание на то, чтобы высвобождение железа не увеличивалось в связи с использованием таких кислых соединений, как например, лимонная кислота, и поэтому количество этих веществ должно подбираться соответствующим образом. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранная кислота может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 2 до 5% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Как было упомянуто выше, фармацевтические композиции имеют форму, подходящую для перорального введения для селективного удаления неорганического фосфата и, в частности, в качестве пероральной системы введения в виде покрытых пленкой лекарственных форм для глотания в цельном виде или в виде лекарственных форм, способных к распадению (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению включает любую лекарственную форму, пригодную для перорального введения, и, более конкретно, может включать таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде формы, способной к быстрому распадению (либо в ротовой полости после приема, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включая жевательную форму, сухие порошки, гранулы, капсулы или саше, содержащие такие гранулы, облатки, таблетки для рассасывания и тому подобное. Форма для глотания в цельном виде, по желанию, может быть покрыта пленкой.

Предпочтительные лекарственные формы включают таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в жевательной форме, в форме гранул и капсул или саше, содержащих такие гранулы, таблеток для рассасывания. Лекарственные формы для перорального введения, при желании с пленочным покрытием, глотают в цельном виде, и распадение происходит в желудке, при этом высвобождается активное вещество для адсорбции фосфата и снижения его системного поглощения.

Термин «с пленочным покрытием», используемый в настоящем документе, относится к смеси фармацевтически приемлемых формообразующих веществ, которая обычно наносится на спрессованные таблетки, гранулы, зернышки или частицы активного ингредиента, которые спрессовываются в таблетки. В качестве альтернативы ее можно сочетать, смешивать или иным образом добавлять к активному веществу. Очевидно, что выбранное покрытие должно быть совместимым с активным веществом. Также очевидно, что специалист знает, как надо обрабатывать покрытие, чтобы обеспечить распадение в желудке путем подбора формообразующих веществ, из которых изготавливается покрытие, их тип и/или его толщину.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения пленочное покрытие применяется к фармацевтической композиции, включающей оксигидроксид железа и, по меньшей мере, одно формообразующее вещество в прессованной форме.

Подходящими полимерами для пленочного покрытия по настоящему изобретению являются полимеры, растворимые при рН примерно от 1,2 до примерно 5, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) отдельно и/или в сочетании с гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ), карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, этицеллюлозой, акриловыми смолами, и поливинилпирролидон и желатин или другие имеющиеся в продаже препараты для пленочного покрытия, такие как дри-клеар (Dri-Klear®) (компания Crompton & Knowles Corp., Мава, штат Нью-Джерси) или опадрай (Opadry®) (Colorcon, Уэст Пойнт, штат Пенсильвания).

Предпочтительно пленочное покрытие по настоящему изобретению состоит из промышленного продукта, предназначенного для образования водорастворимого пленочного покрытия, который содержит водорастворимый пленкообразующий полимер, гидро-ксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль (или другие подходящие пластифицирующие вещества, такие как пропиленгликоль или глицерин) и по выбору содержит диоксид титана (или другую красящую или придающую непрозрачность добавку). Такой продукт имеется в продаже под торговым название опадарай уайт (Opadry® White) (Colorcon, Уэст Пойнт, штат Пенсильвания).

Подходящая смесь для покрытия может включать от 0 примерно до 20% по весу диоксида титана или красящего вещества, примерно от 5 до примерно 95% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы и от 0 примерно до 25% по весу полиэтиленгликоля. В самом предпочтительном варианте осуществления смесь включает 10,5% нерастворимых в воде добавок, из которых опадрай (Opadry®) составляет 7,5% по отношению к общему весу покрытия.

Эта смесь для покрытия может дополнительно включать вкусовые добавки, вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, и вещества, вызывающие выделение слюны, согласно определению выше, в небольших количествах, таки